一種吲哚-α-氨基酸類化合物及其在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開了一種吲哚-α-氨基酸類化合物。采用路易斯酸催化的吲哚和三氟丙酸酯-亞胺的傅-克反應(yīng)制備了這種吲哚-α-氨基酸類衍生物。本發(fā)明主要介紹制備方法及此類化合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】一種吲哚-α -氨基酸類化合物及其在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種吲哚-α -氨基酸類化合物及其在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]自從20世紀(jì)80年代，獲得性免疫缺陷病綜合癥(AIDS)被首次發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，其在我國和世界范圍內(nèi)迅速流行，是引起全球范圍死亡的重大流行疾病。世界衛(wèi)生組織最新的數(shù)據(jù)表明全球大約有三百萬人已經(jīng)死于艾滋病，目前仍有三千萬的患者正在與艾滋病進(jìn)行抗?fàn)帯Ｒ虼诵滦透咝r廉的治療藥物的研制仍是防治艾滋病的當(dāng)務(wù)之急。人免疫缺陷性病毒I型(HIV-1)是引起獲得性免疫缺陷綜合癥的致病因子，該病毒感染宿主后，主要利用逆轉(zhuǎn)錄酶，整合酶和蛋白酶完成其復(fù)制周期。因?yàn)榘滩《驹趶?fù)制過程中，不斷產(chǎn)生變異，因此給藥物的開發(fā)和疫苗的研制帶來了巨大的挑戰(zhàn)。目前臨床上主要采用不同作用機(jī)制的幾種藥物組合使用，即高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的推廣使用有效緩解了患者的病情，延長了艾滋病人的平均壽命，但其治療費(fèi)用較高，長期使用產(chǎn)生了難以忍受的不良反應(yīng)和耐藥性。目前我們?nèi)匀蝗狈τ行У目拱滩∫呙?，高效價廉的治療藥物的研制仍是防治艾滋病的當(dāng)務(wù)之急。
[0003]目前已上市的艾滋病藥物根據(jù)作用靶點(diǎn)不同可以分為:逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑等。其中，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在艾滋病的治療中占有重要的地位，尤其是在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中，其作用靶點(diǎn)為HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)。根據(jù)作用機(jī)制的不同，可以將逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通過與病毒復(fù)制過程中正常的核苷酸底物進(jìn)行競爭，被摻入病毒的逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中，從而終止病毒基因組的延伸。與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不同，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是一類通過與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶聚合位點(diǎn)的附近的疏水結(jié)合口袋結(jié)合而發(fā)生作用的藥物小分子。
[0004]在非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究的20多年里，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少50多種結(jié)構(gòu)各異的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。第一代非核苷類抗艾滋病藥物為奈韋拉平(nevirapine)和地拉韋唳(delavirdine),第二代非核苷類抗艾滋病藥物依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)和利匹韋林(rilpivirine)。另有多個非核苷類候選藥物處于臨床研究階段。上述非核苷類藥物具有活性強(qiáng)，特異性好的優(yōu)點(diǎn)，不影響細(xì)胞或線粒體的DNA合成，但因?yàn)槟退幫蛔冎甑某霈F(xiàn)而限制其臨床使用。因此急切需要開發(fā)出新型的非核苷類抑制劑，拓寬臨床用藥的選擇。近來有文獻(xiàn)報(bào)道部分吲哚類化合物具有一定的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，但大多結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成難度大，而且活性也不是特別好，從而限制其成藥的可能。2013年我們課題組報(bào)道了一種含三氟甲基的吲哚衍生物是一種很好的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠有效地抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，對于研發(fā)抗艾滋病藥物提供了新思路，基于此，我們設(shè)計(jì)了這種基于的吲哚的α氨基酸類化合物作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種吲哚-α-氨基酸類化合物及其在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明所提供的吲哚-α-氨基酸類化合物，具有以下通式所示的結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種吲哚-α-氨基酸類化合物，具有如下通式所示的結(jié)構(gòu):
2.權(quán)利要求1所述吲哚-α-氨基酸類化合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述吲哚-α-氨基酸類化合物為: 2-氨基-2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3，3，3-三氟丙酸乙酯、 2-氨基-2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-3，3，3-三氟丙酸乙酯、 2-氨基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)_3，3, 3- 二氟丙酸乙酯、 2-氨基-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)_3，3, 3- 二氟丙酸乙酯、 2-氨基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)_3，3, 3- 二氟丙酸乙酯、 2-氨基-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)_3，3, 3- 二氟丙酸乙酯、 2-氨基-2-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-3，3，3-三氟丙酸乙酯或 2-氨基-2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)_3，3, 3- 二氟丙酸乙酯。
4.一種抗艾滋病藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號】A61P31/18GK103980180SQ201410218599
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月22日
【發(fā)明者】周海兵, 吳叔文, 田波, 舒紅兵, 韓欣, 吳浩明 申請人:武漢大學(xué)