用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的裝置和方法
【專利摘要】提供了帶有改進(jìn)的分配器組件的低溫造粒系統(tǒng)，其用于制造流體介質(zhì)中的藥物的冷凍丸粒。還提供了對流體介質(zhì)中的藥物進(jìn)行低溫造粒的方法。在一些具體的實(shí)施方案中，將分配器組件與包含生物可降解物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、肽和核酸)的藥物組合物的懸液或漿體一起使用。在某些實(shí)施方案中，藥物可以吸附到適用于制備藥物粉末的任意可藥用載體顆粒上。在一個實(shí)施方案中，藥物載體可以是例如基于二酮哌嗪的微粒。分配器組件改進(jìn)所形成冷凍丸粒的物理特征，并使加工過程中產(chǎn)物損失減到最小。
【專利說明】用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的裝置和方法
[0001]本申請是申請日為2010年11月2日、申請?zhí)枮椤?01080049294.7”、發(fā)明名稱為“用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的裝置和方法”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/US2010/055085的中國國家階段申請。
[0002]相關(guān)申請的交叉引用
[0003]本申請要求于2009年11月2日提交的臨時申請序列號61/257，385的優(yōu)先權(quán)，該申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及用于在生產(chǎn)藥物產(chǎn)品的過程中對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的改進(jìn)裝置和方法。在一個具體實(shí)施方案中，所述裝置和方法用于肺部遞送之藥物產(chǎn)品的制造方法中。
【背景技術(shù)】 [0005]可購得在食品工業(yè)中用于制造冷凍產(chǎn)品丸粒的低溫造粒設(shè)備。特別地，食品工業(yè)中使用的低溫造粒系統(tǒng)適于制備冷凍食品，例如冰激凌。例如美國專利N0.6，216，470 ；N0.7，062, 924和N0.7，475，554公開了用于低溫造粒的系統(tǒng)，以上專利的公開內(nèi)容通過引用并入本文。
[0006]低溫造粒系統(tǒng)可包含攜帶制冷液(例如液氮)的托盤或通道。從置于托盤上方的分配器將待低溫造粒的材料引入到液氮流中。該材料經(jīng)液氮冷凍成丸?；蝾w粒。在托盤末端，通常用篩將液氮和冷凍丸粒分開。液氮重返托盤上端以形成液氮的封閉回路。冷凍丸?？梢灾苯邮褂没蜻M(jìn)行其他加工。術(shù)語“低溫造粒”(cryogranulating)和“低溫制丸” (cryopelletizing)幾乎可以互換使用。
[0007]—些方法如制造藥物制劑需要精確的控制和可重復(fù)的結(jié)果。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)的低溫造粒系統(tǒng)還不適用于制造藥物制劑。因此，需要改進(jìn)用于制造藥物制劑的低溫造粒系統(tǒng)和方法的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明涉及帶有改進(jìn)的分配器組件的低溫造粒系統(tǒng)，其用于生產(chǎn)流體介質(zhì)中的藥物的冷凍丸粒。還公開了對流體介質(zhì)中的藥物進(jìn)行低溫造粒的方法。在一些具體的實(shí)施方案中，將分配器組件與包含生物可降解物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、肽和核酸)的藥物組合物的懸液或漿體一起使用。在某些實(shí)施方案中，藥物可以吸附到適于制備藥物粉末的任意可藥用載體顆粒上。在一個實(shí)施方案中，藥物載體可以是如基于二酮哌嗪的微粒。
[0010]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種低溫造粒系統(tǒng)。該低溫造粒系統(tǒng)包含:至少一個配置為攜帶冷卻劑流的托盤；配置為將所述冷卻劑遞送到所述至少一個托盤的機(jī)構(gòu)；配置為向所述冷卻劑中提供藥物組合物的分配器組件，所述分配器組件包含外殼和分配器子組件，所述外殼被配置為將分配器子組件安裝到所述托盤上方，所述分配器子組件包括:限定出內(nèi)室的封裝件，用于向所述內(nèi)室提供所述藥物組合物的至少一個入口，以及用于向所述托盤內(nèi)的所述冷卻劑提供所述藥物組合物的多個分配器端口，所述分配器端口被配置為在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成預(yù)定尺寸范圍的所述藥物組合物丸粒；以及配置為將所述丸粒與所述冷卻劑分離并將所述丸粒傳送到丸粒接收器的輸送器。
[0011]根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種在低溫造粒系統(tǒng)中用于向冷卻劑中提供藥物組合物的分配器組件。所述分配器組件包含外殼和分配器子組件，所述外殼被配置為將所述分配器子組件安裝到所述冷卻劑上方，所述分配器子組件包含:限定出內(nèi)室的封裝件，用于向所述內(nèi)室提供所述藥物組合物的至少一個入口，以及用于向所述冷卻劑中提供所述藥物組合物的多個分配器端口，所述分配器端口被配置為在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成預(yù)定尺寸范圍的所述藥物組合物的丸粒。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了一種用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法。所述方法包括:建立冷卻劑流；向分配器組件提供藥物組合物；將所述藥物組合物從所述分配器組件分配到所述冷卻劑流中，所述藥物組合物被以微滴(droplet)尺寸均勻分配到所述冷卻劑流中，以形成預(yù)定尺寸范圍的丸粒；以及將所述丸粒與所述冷卻劑分離。
[0013]根據(jù)本發(fā)明的第四方面，分配器組件中包含具有內(nèi)部體積或室的外殼，蓋，以及附接至所述外殼的分配器子組件。所述分配器子組件配置有外表面和內(nèi)表面，頂端部分和底端部分，其中所述頂端部分具有配置為與分配器子組件的內(nèi)室連通的入口。所述入口提供用于向所述分配器子組件遞送流體介質(zhì)中的藥物的導(dǎo)管。所述分配器子組件還配置有多個位于所述分配器組件底部的出口。
[0014]根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了一種對懸液或漿體進(jìn)行低溫制丸的方法。該方法包括:利用蠕動泵以每分鐘約0.5至約10升的速度將藥物組合物泵送通過包含有分配器子組件的分配器組件， 所述分配器子組件包含兩部分:第一元件和第二元件；所述第一元件形成該設(shè)備的頂端部分并且具有一個或更多個用于提供液體藥物組合物的入口，第二元件形成所述分配器子組件的底端部分并且包含提供有多個導(dǎo)管和分配端口的通道；第一元件和第二元件兩者形成存放一定體積的流體的封裝件并且能以微滴形式分配所述流體。
[0015]附圖簡述
[0016]為了更好地理解本發(fā)明，參照以引用方式并入本文的附圖，其中:
[0017]圖1是本發(fā)明一些實(shí)施方案的低溫造粒系統(tǒng)的示意框圖；
[0018]圖2是圖1中低溫造粒系統(tǒng)的局部橫斷面視圖，示出了分配器組件和攜帶冷卻劑的上托盤；
[0019]圖3是本發(fā)明一些實(shí)施方案的圖1中分配器組件的等軸局部剖視圖；
[0020]圖4是圖3中分配器組件的等軸分解視圖；
[0021]圖5是分配器組件的底視圖；
[0022]圖6是圖4示出的分配器組件的等軸視圖；以及
[0023]圖7是分配器組件的橫斷面視圖。
[0024]發(fā)明詳述
[0025]在生物藥品加工的凍干步驟中，低溫造粒設(shè)備不能方便地用于生產(chǎn)藥物組合物而不遇到很多問題。不將藥物組合物丸?；瘯r，冷凍過程使得組合物凝聚并使藥品的凍干時間增長。在制藥過程中使用成品低溫造粒設(shè)備時遇到的其他問題包括:丸粒形成不足，含有藥物的溶液和/或懸液在分配前流出和冷凍而導(dǎo)致分配器設(shè)備堵塞，以及由此引起的因在丸?；^程中不能產(chǎn)生期望的粒徑而引起輸送過程中產(chǎn)物的損失。標(biāo)準(zhǔn)低溫造粒設(shè)備通常是與相對高粘度物質(zhì)一起使用。
[0026]本文公開了對藥物組合物進(jìn)行低溫造?；虻蜏刂仆璧难b置和方法。藥物組合物可以是流體介質(zhì)中的藥物的形式。在一個具體實(shí)施方案中，低溫造粒系統(tǒng)生產(chǎn)粒徑更均一的丸粒，這適于經(jīng)傳送系統(tǒng)傳送，提高加工效率和藥品產(chǎn)率。
[0027]在一個實(shí)施方案中，所述低溫造粒系統(tǒng)產(chǎn)生取決于待丸?；幬锖土黧w介質(zhì)的任意直徑的更均一的粒徑。在某些實(shí)施方案中，顆?；蛲枇５闹睆椒秶s為3mm至6mm。在一個具體實(shí)施方案中，所述低溫造粒系統(tǒng)包括改進(jìn)的分配器組件，其可適用于現(xiàn)有的市售低溫造粒系統(tǒng)。
[0028]在一些具體的實(shí)施方案中，藥物可以是吸附到載體顆粒上且包含在介質(zhì)(例如緩沖液、溶液、懸液或漿體)中的蛋白質(zhì)或肽。
[0029]在一個實(shí)施方案中，所述藥物可以包含例如二酮哌嗪和藥物活性成分。在該實(shí)施方案中，所述藥物活性成分或活性劑可以是任意類型，這取決于待治療的疾病或病癥。在另一實(shí)施方案中，二酮哌嗪可以包括，例如有能力形成顆粒、微粒等的二酮哌嗪的對稱分子和不對稱分子，所述顆粒、微粒等可作為載體系統(tǒng)用于將活性劑遞送到體內(nèi)靶標(biāo)部位。本文中的術(shù)語“活性劑”是指待包封、關(guān)聯(lián)、結(jié)合、復(fù)合或捕獲到二酮哌嗪制劑中或吸附到二酮哌嗪制劑上的治療劑或分子，例如蛋白質(zhì)或肽或生物分子。任意形式活性劑都可與二酮哌嗪組合。藥物遞送系統(tǒng)可用于遞送具有治療、預(yù)防或診斷作用的生物活性劑。
[0030]已用于生產(chǎn)克服了制藥領(lǐng)域所存在問題(例如藥物不穩(wěn)定性和/或吸收不良)的微粒的一類藥物遞送劑是2，5- 二酮哌嗪。如下所示的通式I化合物代表2，5- 二酮哌嗪，其中E = N。氮原子中的一個或兩個可以用氧代替，分別形成取代類似物二酮嗎啉和二酮二噁燒。
[0031]
【權(quán)利要求】
1.組合物，其包含藥物組合物的多個基本上均一之冷凍丸粒，所述藥物組合物包含二酮哌嗪微粒。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥物組合物還包含藥物活性成分或藥物活性劑。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述基本上均一之冷凍丸粒的直徑為3至6_。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述二酮哌嗪具有下式:
5.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述藥物活性劑包含肽、蛋白質(zhì)或核酸分子。
6.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述活性劑是胰島素。
7.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述活性劑是GLP-1。
8.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述活性劑是胃泌酸調(diào)節(jié)素。
9.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述活性劑是甲狀旁腺激素或降鈣素。
10.權(quán)利要求1所述的組合物,其中41%或更多的所述丸粒的直徑大于4.75mm。
11.權(quán)利要求1所述的組合物,其中22%或更少的所述丸粒的直徑小于3.35mm。
12.包含多個基本上均一之冷凍丸粒的組合物，所述冷凍丸粒包含二酮哌嗪微粒，所述二酮哌嗪微粒通過將藥物懸液分配到冷卻劑流中形成。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述冷卻劑是液氮。
14.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述藥物懸液包含流體介質(zhì)中的基于二酮哌嗪的微粒。
15.權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述丸粒的直徑為3至6mm。
16.一種低溫造粒系統(tǒng)，其包含: 至少一個配置為攜帶冷卻劑流的托盤； 配置為將所述冷卻劑遞送到所述至少一個托盤的機(jī)構(gòu)； 配置為向所述托盤內(nèi)的所述冷卻劑流中提供藥物組合物的分配器組件以在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成所述藥物組合物的丸粒，所述藥物組合物包含流體介質(zhì)中的基于二酮哌嗪的微粒；以及 配置為將所述丸粒與所述冷卻劑分離并且將所述丸粒傳送到丸粒接收器的傳送組件。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中41%或更多的所述丸粒的直徑大于.4.75mm。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中22%或更少的所述丸粒的直徑小于.3.35mm
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中22%或更少的所述丸粒的直徑小于.3.35mm
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括富馬酰二酮哌嗪微粒。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括裝載有藥物活性劑的富馬酰二酮哌嗪微粒。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其還包含含有所述藥物組合物的源容器和配置為從所述源容器向所述分配器組件提供所述藥物組合物的泵。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的低溫造粒系統(tǒng)，其還包含配置為向所述分配器組件提供氮?dú)獾牡獨(dú)庠础?br> 24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述分配器組件包含用于向所述托盤中的所述冷卻劑提供所述藥物組合物的多個分配器端口，其中所述分配器組件的所述分配器端口各包含具有第一內(nèi)徑的上導(dǎo)管和具有第二內(nèi)徑的下導(dǎo)管。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述丸粒的直徑為3至6mm。
26.一種用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其包括: 將藥物組合物分配到冷卻劑流中以在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成所述藥物組合物的丸粒，所述藥物組合物包含流體介質(zhì)中的基于二酮哌嗪的微粒；以及 將所述丸粒與所述冷卻劑分離。
27.根據(jù)權(quán)利要求2 6所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中41%或更多的所述丸粒的直徑大于4.75mm。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中22%或更少的所述丸粒的直徑小于3.35mm。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中22%或更少的所述丸粒的直徑小于3.35mm。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括富馬酰二酮哌嗪微粒。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中所述基于二酮哌嗪的微粒包括裝載有藥物活性劑的富馬酰二酮哌嗪微粒。
32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中分配所述藥物組合物包括通過配置為形成所述藥物組合物之微滴的多個分配器端口來分配所述藥物組合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中分配所述藥物組合物包括向分配器組件的內(nèi)室提供所述藥物組合物以及通過分配器組件中的多個分配器端口來分配來自所述內(nèi)室的所述藥物組合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其還包括向所述分配器組件的所述內(nèi)室提供氮?dú)狻?br> 35.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其中所述丸粒的直徑為3至6mm。
36.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于對藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其還包括加熱所述藥物組合物以避免所述藥物組合物在分配過程中凍結(jié)。
37.根據(jù)權(quán)利要求16所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述分配器組件包含配置為避免所述藥物組合物在分配過程中凍結(jié)的加熱器。
38.一種低溫造粒系統(tǒng)，其包含: 分配器組件，用于存放冷卻劑源的貯存器，用于遞送藥物懸液的泵組件；用于遞送所述冷卻劑的泵系統(tǒng)，用于將形成的丸粒傳送到接收器的傳送系統(tǒng)，以及排放系統(tǒng)；其中所述分配器組件包含外殼和分配器子組件，所述分配器子組件包含具有一個或更多個入口的第一元件，具有多個分配器端口的第二元件；以及用于將所述第一和第二元件固定在一起的緊固機(jī)構(gòu)；所述分配器子組件適用于所述外殼并且具有用于接收和分配待制丸的所述藥物懸液的內(nèi)體積，其中所述分配器子組件的所述分配器端口各包含具有第一內(nèi)徑的上導(dǎo)管和具有第二內(nèi)徑的下導(dǎo)管，其中所述分配器子組件的所述分配器端口包含第一和第二列分配器端口，所述列相對于所述冷卻劑流垂直放置，其中所述第一和第二列分配器端口相對于垂直方向呈角度，其中所述第一列分配器端口處于與所述第二列分配器端口相反的角度，并且所述分配器組件包含配 置為避免所述藥物懸液在分配過程中凍結(jié)的加熱器。
【文檔編號】A61J3/00GK104027312SQ201410219078
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2010年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2009年11月2日
【發(fā)明者】埃德溫·阿莫羅, 卡雷爾·瓦納克, 邁克爾·A·懷特 申請人:曼康公司