治療免疫性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，涉及一種用于治療中醫(yī)辯證屬于“脾不統(tǒng)血”證候類型尤其是免疫性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其制備方法。所述藥物組合物的原料藥組成為：黃芪10-40重量份、黨參10-30重量份、茯苓10-30重量份、白術(shù)5-20重量份、阿膠10-30重量份、茜草5-20重量份、炙甘草3-12重量份。本發(fā)明所述藥物組合物能夠有效改善中醫(yī)辯證屬于“脾不統(tǒng)血”證候類型，尤其是免疫性血小板減少性紫癜患者臨床證候，具有較好的止血及提升血小板療效。
【專利說明】治療免疫性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療免疫性血小板減少性紫癜 (Immune thrombocytopenic purpura，ITP)中醫(yī)辯證屬于"脾不統(tǒng)血"證候類型的藥物組合 物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 免疫性血小板減少性紫癜（Immune Thrombocytopenic Purpura, ITP)是一種由免 疫介導(dǎo)的血小板減少綜合征。臨床以出血及外周血小板減少，骨髓巨核細胞數(shù)正常或伴有 成熟障礙為主要表現(xiàn)的常見出血性疾病。發(fā)病機制主要是體液和細胞免疫介導(dǎo)的血小板過 度破壞以及巨核細胞數(shù)量和質(zhì)量異常而導(dǎo)致的血小板生成不足。目前，ITP的西醫(yī)治療措 施主要是應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及其無效病例的脾臟切除。但有相當(dāng)部分病例 經(jīng)上述治療后，外周血小板數(shù)值不能維持安全水平，需要中醫(yī)約輔助或支撐治療。
[0003] 2007年國際專家組將ITP統(tǒng)一命名為免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia)，并在第49屆美國血液學(xué)年會上將血小板減少的閾值標準定為血小板 計數(shù)小于100X107L。同時，也將ITP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性ITP是指沒有明 確原因的單純血小板減少（血小板計數(shù)小于100X l〇9/L);繼發(fā)性ITP是指除了原發(fā)性ITP 以外所有形式的免疫介導(dǎo)性血小板減少癥。如由系統(tǒng)性紅斑狼瘡、艾滋病、幽門螺桿菌感染 等疾病引起，或因奎寧、肝素等藥物引發(fā)。該專家組還修改了既往將病程6個月做為區(qū)別急 性與慢性ITP標準，定為3月內(nèi)為急性，3-12月為持續(xù)性，超過1年為慢性的病程界線點。
[0004] 急性ITP除外周血血小板明顯下降外，臨床主要表現(xiàn)有：發(fā)熱，廣泛性出血，出血 量大，血色鮮紅，舌質(zhì)紅，苔黃，脈數(shù)等。中醫(yī)辯證為"血熱妄行"證候。治宜"清熱涼血止 血"。慢性ITP則見體倦乏力，慢性反復(fù)性出血，出血部位以下體為主，如婦女月經(jīng)增多和/ 或經(jīng)期延長，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細等。中醫(yī)辯證為"脾不統(tǒng)血"證候。治宜"健脾益氣攝 血"。目前，以中醫(yī)藥治療ITP的文獻很多，各家報道的療效不一。存在的主要問題有：①處 方繁多，用量復(fù)雜；②臨床療效不明顯，外周血小板計數(shù)提升緩慢；③不能有效地調(diào)節(jié)ITP 患者失衡免疫狀態(tài)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種可提升ITP患者外周血小板數(shù)量、抑制 骨髓巨核細胞增殖，用于治療中醫(yī)"脾不統(tǒng)血"證候類型尤其是治療免疫性血小板減少性紫 癜的藥物組合物，并進一步公開了所述藥物組合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種治療免疫性血小板減少性紫癜的 藥物組合物，該藥物組合物原料藥組成為：
[0007] 黃苗10-40重量份黨參10-30重量份獲考:10-30重量份
[0008] 白術(shù)5-20重量份阿膠10-30重量份茜草5-20重量份 [0009] 炙甘草3-12重量份。
[0010] 優(yōu)選地，該藥物組合物的原料藥組成為：
[0011] 黃苗20重量份黨參15重量份獲茶15重量份
[0012] 白術(shù)10重量份阿膠15重量份茜草10重量份
[0013] 炙甘草6重量份；或
[0014] 黃苗30重量份黨參25重量份獲茶20重量份
[0015] 白術(shù)15重量份阿膠20重量份茜草15重量份
[0016] 炙甘草3重量份。
[0017] 所述藥物組合物加入常規(guī)輔料、按照常規(guī)工藝制成臨床上可接受的顆粒劑、片劑、 丸劑、散劑、膠囊劑或口服液體制劑。
[0018] 所述藥物組合物加入常規(guī)輔料、按照常規(guī)工藝制備得到的臨床可接受制劑。
[0019] 本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法，包括按照選定的重量份取所述黃 芪、黨參、茯苓、白術(shù)、阿膠、茜草和炙甘草，按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床可接受的 劑型的步驟。
[0020] 所述制備方法包括如下步驟：
[0021] ①按照選定的重量份數(shù)取黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、茜草、炙甘草加水煎煮，過濾合 并煎煮液并濃縮適量；
[0022] ②向上述過濾后的藥渣中加入乙醇，加熱回流提取，合并醇提液并濃縮；
[0023] ③將上述步驟①中的煎煮濃縮液及步驟②中的醇提濃縮液合并混勻，并加入選定 重量份數(shù)的阿膠細粉，濃縮至清膏；
[0024] ④取上述清膏，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成臨床可接受的顆粒劑、片劑、丸 齊U、散劑、膠囊劑或口服液體制劑。
[0025] 優(yōu)選地，所述步驟④中，所述常規(guī)輔料包括糊精和甜菊素。
[0026] 優(yōu)選地，所述步驟④中，所述清膏與所述糊精、甜菊素的質(zhì)量比為1 : 1.2 : 0.05。
[0027] 本發(fā)明所述藥物組合物或根據(jù)所述方法制備得到的藥物組合物在制備治療免疫 性血小板減少性紫癜等"脾不統(tǒng)血"證候類型的藥物中的用途。
[0028] 本發(fā)明所述藥物組合物以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為指導(dǎo)，以黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、阿膠、 茜草和炙甘草入藥，本發(fā)明所述藥物組合物中：
[0029] 黃芪性微溫、味甘，歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，既能補諸（諸臟）氣虛，又能健脾攝血，具有 補氣固表、利水退腫、脫毒排膿、生肌等功效，為方中君藥；阿膠性平、味甘，歸肺、肝、腎經(jīng)， 具有補血、止血、滋陰、潤燥、養(yǎng)血之功效；黨參性平，味甘，歸脾、肺經(jīng)，具有補中益氣、生津 養(yǎng)血之功效，與阿膠共為臣藥，輔助君藥加強健脾益氣、攝血止血之效；茯苓性平，味甘、淡， 歸心、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕、益脾和胃、寧心安神的功效；白術(shù)性溫，味苦、甘，歸脾、胃經(jīng)， 具有健脾益氣，燥濕利水之功效；茜草性寒、味苦，歸心、肝經(jīng)，具有涼血止血、活血祛瘀之 效，三藥在方中均為佐藥，以加大君臣藥的健脾益氣攝血功效；炙甘草性平、味甘，歸心、肺、 脾、胃經(jīng)，具有補脾和胃、益氣復(fù)脈、和解之功，在方中為使藥，一可健脾益氣，又可和解諸 藥。方中諸藥合用具有健脾益氣，攝血止血功效。全方健脾益氣而不滯脾胃，攝血止血而不 留瘀，可用于治療免疫性血小板減少性紫癜臨床見慢性反復(fù)發(fā)作性出血，并伴有體倦乏力， 氣短懶言，食欲減退，舌淡苔白，脈象細弱等中醫(yī)辯證屬于"脾不統(tǒng)血"證候治療。
[0030] 本發(fā)明所述藥物組合物能夠有效改善ITP患者的臨床癥狀（證候），具有與強的松 相當(dāng)?shù)闹寡疤嵘“瀵熜В€可抑制免疫性血小板減少性紫癜模型小鼠骨髓不成熟巨 核細胞增殖，增加產(chǎn)板巨核細胞數(shù)值，并與劑量呈正相關(guān)性。其升高血小板數(shù)值與增加產(chǎn)板 巨核細胞數(shù)與模型組比較，具有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0031] 實驗例
[0032] 本發(fā)明所述藥物組合物對治療中醫(yī)辯證屬于"脾不統(tǒng)血"證候類型的免疫性血小 板減少性紫癜具有較好的療效。下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。
[0033] 實驗例1 :本發(fā)明藥物組合物治療中醫(yī)辯證屬于"脾不統(tǒng)血"證候類型的ITP臨床 研究
[0034] 1.試驗?zāi)康?br> [0035] 通過規(guī)范化的臨床試驗，驗證本發(fā)明藥物組合物對改善脾氣虛型ITP患者臨床證 候及止血療效，并觀察本發(fā)明藥物組合物在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)。
[0036] 2.診斷標準
[0037] (1)西醫(yī)診斷標準：參照2007年張之南主編《血液病診斷及療效標準》中制定的特 發(fā)性血小板減少性紫癜診斷標準：①多次實驗室檢查血小板計數(shù)減少；②脾臟不腫大或輕 度增大；③骨髓檢查巨核細胞數(shù)增多或正常，有成熟障礙；④以下5項中應(yīng)具有其中一項 ： a.潑尼松治療有效；b.切脾有效；c.PAIgG增多；d.PAC3增多；e.血小板壽命縮短；f.排除 繼發(fā)性血小板減少癥。
[0038] (2)中醫(yī)證候標準：脾不統(tǒng)血證候（脾氣虛）診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究 指導(dǎo)原則》中"中藥新藥治療脾虛證臨床研究指導(dǎo)原則"與"中藥新藥治療氣虛證臨床研究 指導(dǎo)原則"，結(jié)合疾病臨床特征擬定：①主癥：慢性出血（反復(fù)皮下瘀點或瘀斑，色澤淡；月 經(jīng)過多或經(jīng)期延長等），伴隨體倦乏力、神疲懶言；②次癥：食欲不振、食后腹脹；③舌脈：舌 體胖大，邊有齒印，舌淡；脈象細弱。具備主癥2項（第1項必備），次癥1項，結(jié)合舌脈可 診斷"脾小統(tǒng)血證（脾氣虛）"。
[0039] 3.病例標準
[0040] (1)入組標準：①符合上述ITP診斷標準，病程> 12個月；②相隔一周左右連續(xù)2 次的平均血小板計數(shù)< 50X 109/L，且不服用激素或強的松服用量彡10mg;③符合中醫(yī)脾虛 辨證分型；年齡在10-75歲之間；④未參加其他臨床研究，自愿受試。
[0041] (2)排除標準：①不符合上述入組標準者；②已知對該藥物過敏者；③合并嚴重 心、腦、肝、腎疾病及精神病、青光眼患者；④妊娠、哺乳期婦女或過敏體質(zhì)者；⑤參加其他 臨床研究。
[0042] (3)剔除病例標準：①由于主觀或客觀原因，未按規(guī)定用藥，或資料不全影響療效 判定；②納入后發(fā)現(xiàn)不符合入選標準者。
[0043] (4)中止和撤除病例標準：①不能堅持治療；②臨床研究過程中出現(xiàn)嚴重不良反 應(yīng)；或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；③病情加重，需要采取積極措施治療。
[0044] (5)病例脫落：脫落病例是指所有填寫過知情同意書，并篩選合格進入臨床研究 的受試者無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定治療周期，均為脫落病例。未滿1個 療程，而臨床癥狀自行消失，不作為脫落病例。脫落病例處理：①當(dāng)受試病例脫落后，研究者 應(yīng)采取電話、預(yù)約、登門隨訪等方式盡可能與受試者保持聯(lián)系，并詢問理由、記錄最后一次 服藥時間、完成所能完成的評估項目；②填寫病例報告表（CRF) "總結(jié)表"，包括中止研究的 主要原因；③凡是入選并已經(jīng)使用編號藥物病例，無論是否脫落，均應(yīng)記錄和保留CRF表， 既可作為檔案保存，脫落病例無需另補，所有脫落病例均應(yīng)將CRF表交臨床負責(zé)單位匯總， 并進行統(tǒng)計分析。
[0045] 4.研究方法
[0046] (1)試驗分組：采用隨機對照臨床試驗原則，采用中央隨機方法，將符合入選病例 標準患者分為治療與對照兩組。
[0047] (2)分組治療：治療組給予本發(fā)明藥物組合物顆粒（按實施例1配制），每次1袋， 每日2次；對照組給予強的松，其首次劑量按1-1. 5mgAkg. d)，早8點頓服，治療期間有效 減量。各組療程均為21天，并跟蹤觀察6個月，評價長期療效及監(jiān)測病情。
[0048] (3)統(tǒng)計方法：數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析由中國中醫(yī)科學(xué)院臨床評價中心負責(zé)完成。 分析結(jié)果由SAS6. 12軟件產(chǎn)生。所有的統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗，當(dāng)p值小于或等于0. 05時， 被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0049] 5.觀察指標
[0050] (1)觀察指標：主要觀察臨床自覺癥狀、出血癥狀與血小板計數(shù)治療前后變化。① 臨床癥狀：臨床癥狀記分標準見表1。②血小板計數(shù)：參照2010年衛(wèi)生部醫(yī)政司發(fā)布的《免 疫性血小板減少性紫癜臨床路徑》，將血小板減少與出血程度分4級并記分（表2)。
[0051] 表1.脾氣虛癥狀與體征分級記分標準
[0052]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療免疫性血小板減少性紫癜的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物原料 藥組成為： 黃芪10-40重量份 黨參10-30重量份 茯苓10-30重量份 白術(shù)5-20重量份 阿膠10-30重量份 茜草5-20重量份 炙甘草3-12重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的原料藥組成為： 黃苗20重量份 黨參15重量份 獲茶15重量份 白術(shù)10重量份 阿膠15重量份 茜草10重量份 炙甘草6重量份；或 黃芪30重量份 黨參25重量份 茯苓20重量份 白術(shù)15重量份 阿膠20重量份 茜草15重量份 炙甘草3重量份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物加入常規(guī)輔 料、按照常規(guī)工藝制成臨床上可接受的顆粒劑、片劑、丸劑、散劑、膠囊劑或口服液體制劑。
4. 一種由權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物加入常規(guī)輔料、按照常規(guī)工藝制備得到 的臨床可接受制劑。
5. -種權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括按照選定 的重量份取所述黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、阿膠、茜草和炙甘草，按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料 制成臨床可接受的劑型的步驟。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： ① 按照選定的重量份數(shù)取黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、茜草、炙甘草加水煎煮，過濾合并煎 煮液并濃縮適量； ② 向上述過濾后的藥渣中加入乙醇，加熱回流提取，合并醇提液并濃縮； ③ 將上述步驟①中的煎煮濃縮液及步驟②中的醇提濃縮液合并混勻，并加入選定重量 份數(shù)的阿膠細粉，濃縮至清膏； ④ 取上述清膏，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成臨床可接受的顆粒劑、片劑、丸劑、散 齊U、膠囊劑或口服液體制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟④中，所述常規(guī)輔料包括糊 精和甜菊素。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟④中，所述清膏與所述糊 精、甜菊素的質(zhì)量比為1 : 1.2 : 0.05。
9. 權(quán)利要求5-8任一所述方法制備得到的藥物組合物。
10. 權(quán)利要求1-3任一或9所述的藥物組合物在制備治療免疫性血小板減少性紫癜等 "脾不統(tǒng)血"證候類型的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K35/36GK104147180SQ201410222238
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月23日
【發(fā)明者】陳信義, 侯麗, 李冬云, 許亞梅, 馬薇, 張雅月, 田劭丹 申請人:北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院