抗細(xì)胞增殖紊亂的水溶性苯并噻唑金屬鹽及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式I所述化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明制備的鹽類化合物的生物利用度顯著提高，為臨床用藥提供了更好的選擇。本發(fā)明化合物的合成方法操作簡便，收率高，為該類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能。
【專利說明】抗細(xì)胞增殖紊亂的水溶性苯并噻唑金屬鹽及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明主要涉及抗細(xì)胞增殖紊亂的水溶性苯并噻唑金屬鹽及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]不受控制的細(xì)胞分裂和增殖是癌癥的標(biāo)志。目前已研究并獲得大量的對抗腫瘤細(xì)胞增殖的藥物。但是其中有許多存在包括對正常細(xì)胞毒性大、溶解度差等的各種缺點(diǎn)。所以本領(lǐng)域內(nèi)仍然需要發(fā)明化合物抗腫瘤細(xì)胞增殖。本發(fā)明的目的能提供一種抗腫瘤細(xì)胞增殖化合物。該化合物能水溶性好，而水溶性提高是可以提高該化合物血藥濃度，這是提高體內(nèi)抗腫瘤活性增殖的關(guān)鍵因素。
[0003]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是主要侵犯滑膜關(guān)節(jié)的慢性系統(tǒng)性自身免疫疾病，表現(xiàn)為對稱性周圍性多關(guān)節(jié)炎，常累及手、足小關(guān)節(jié)，最終可發(fā)展為關(guān)節(jié)破壞和功能殘疾。受累關(guān)節(jié)成纖維樣滑膜細(xì)胞類似于腫瘤細(xì)胞的異常增殖是RA區(qū)別于其他關(guān)節(jié)炎癥的特征性改變。目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療雷公藤多甙、甲氨蝶呤發(fā)揮抗RA作用部分可通過抑制維樣滑膜細(xì)胞增殖實(shí)現(xiàn)。目前已證實(shí)甲氨蝶呤和雷公藤多甙對于成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖活性抑制明顯。本發(fā)明化合物能針對RA病理改變的關(guān)鍵因素-滑膜細(xì)胞異常增殖發(fā)揮作用。雖然本發(fā)明化合物在專利申請?zhí)?201210049848.4，公開了一種苯并噻唑衍生物及其的制備方法，該申請指出，化合物:2-(1氫-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氫-2氫-吲唑-3-醇,其結(jié)構(gòu)式如式2，然而，式2化合物水溶性極差，為該藥物在體內(nèi)發(fā)揮活性以及后期使用帶來了極大的不便。本發(fā)明化合物水溶解度增加有助于提高其在體內(nèi)血藥濃度，從而增強(qiáng)其抗RA作用。
[0004]既往研究表明，T細(xì)胞的異?；罨鲋吃阢y屑病發(fā)病機(jī)制中扮演了中心角色。銀屑病皮損中發(fā)現(xiàn)異?；罨腡細(xì)胞浸潤，它分泌多種炎性細(xì)胞因子刺激表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞(Keratinocyte, Kc)過度增生,導(dǎo)致銀屑病的一系列特征性病理改變。輝瑞制藥公司(Pfizer)研發(fā)的Tofacitinib (CP-690，550)可選擇性抑制JAK1/JAK3抑制T細(xì)胞活化增殖。在最近完成的兩項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)中，注射Tofacitinib的慢性中到重度斑塊狀銀屑病患者，12周后的PASI50，PASI75，PASI90以及PGA等指標(biāo)顯著高于安慰劑組。安斯泰來制藥公司(Astellas)研發(fā)的ASP015K可選擇性抑制JAK3抑制T細(xì)胞活化增殖。已完成的IIa期臨床試驗(yàn)顯示，ASPO15K能顯著改善銀屑病的病理癥狀。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供抗細(xì)胞增殖紊亂的水溶性苯并噻唑金屬鹽及其制備方法。
[0006]本發(fā)明提供了通式I所示化合物，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0007]

【權(quán)利要求】
1.通式I所示化合物，其結(jié)構(gòu)式如下:
其中，y選自1-3價(jià)的金屬離子； R1 為-OH、-H、烷基、=O、
或-01?7，其中，R7SC1-C5 的烷基；
R2為-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH,其中，R5為烷基或烯基，R6為烷基、環(huán)烷基，R8為C1-C5的烷基; R3為-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基； 或，R1^ R2與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烷酮基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷酮基; 或，R2、R3與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烷酮基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷酮基;
R4 為 N、O 或 S ; R9為-H或烷基，R10為C6-10的芳香基； 或，R9^R10與它們連接的碳原子一起形成C6-10的芳香基或取代的C6-10的芳香基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述化合物為式II化合物、2-(4-苯基-2-噻唑基)-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-醇的金屬鹽、或2-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-醇的金屬鹽；其中，式II化合物的結(jié)構(gòu)式如下
R1 為-OH、-H、烷基、=O、
或-01?7，其中，R7SC1-C5 的烷基； R2為-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH,其中，R5為烷基或烯基，R6為烷基、環(huán)烷基，R8為C1-C5的烷基; R3為-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基； 或，R1^ R2與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烷酮基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷酮基; 或，R2、R3與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、環(huán)烷酮基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烷酮基;
R4 為 N、O 或 S ; 當(dāng)R2、R3與它們連接的碳原子一起形成C6的環(huán)烷基、R1為-OH時(shí)，R4不為S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于:所述化合物為如下化合物的金屬鹽: 2-(1氫-苯并咪唑基-2基)-4，5,6, 7-四氫-2氫-吲唑-3-醇、 1-(1, 3-苯并噻唑基-2基)-1，5，6，7-四氫-4H-吲唑-4-酮、 1-(1,3-苯并噻唑基-2基)-3，4- 二甲基-1氫-吡唑-5-醇、 2-(2-苯并噻唑基)-2，4，5，6-四氫環(huán)戊吡唑-3-醇、 1-(2-苯并噻唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、 1-(2-苯并噻唑基)-4-(2-羥乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇、 2-(2-苯并噻唑基)-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-醋酸酯、 2-(2-苯并噁唑基)-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-醇、或 1-(2-苯并噻唑基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述化合物為
Y為鈉、鉀、鋰、鎂、鈣； 所述化合物優(yōu)選為
5.權(quán)利要求4所述化合物的合成方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: 取式2化合物，在反應(yīng)溶劑中，加入氫氧化堿，反應(yīng)，即得式III化合物；
所述氫氧化堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鎂或氫氧化鈣；優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃；所述氫氧化堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于:所述反應(yīng)條件為加熱回流；優(yōu)選地，加熱回流的時(shí)間大于或等于2h。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于:式2化合物與氫氧化堿的摩爾用量比為1:1~5 ;式2化合物與反應(yīng)溶劑的用量比為1:1~5mmol/ml。
8.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化合物在制備治療細(xì)胞增殖疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于:所述藥物是治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、關(guān)節(jié)炎、免疫紊亂或老年性癡呆癥的藥物； 優(yōu)選地,所述惡性腫瘤是多發(fā)性骨髓瘤、淋巴性細(xì)胞白血病、粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌或乳腺癌；所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎、骨髓增殖性疾病、移植排斥反應(yīng)、哮喘、紅斑狼瘡、銀屑病、過敏或接觸性皮炎。
10.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化合物在制備蛋白激酶抑制劑中的用途；優(yōu)選地，所述蛋白激酶抑 制劑為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104177352SQ201410222455
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月24日
【發(fā)明者】鄒強(qiáng), 劉陽, 李敏惠, 陽泰, 王衍堂, 鄭靜, 李麗梅, 楊淑霞, 李華, 劉進(jìn), 羅興燕, 胡松, 唐媚, 唐信威 申請人:成都醫(yī)學(xué)院