用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治療方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了用于治療過表達/擴增HER-2/neu的癌癥的擴展方案，其包括在完成手術和輔助治療之后將奈拉替尼治療過程遞送至過表達/擴增HER-2/neu的癌癥患者。奈拉替尼方案可持續(xù)長達12個月至5年。還提供了經(jīng)設計用以促進對方案的順從性的藥物試劑盒。
【專利說明】用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治療方案
[0001]本申請是申請日為2010年3月24日、申請?zhí)枮?01080014916.2的同名申請的分
案申請。
[0002]發(fā)明背景
[0003]乳腺癌是婦女中診斷頻率最高的惡性腫瘤并且是全世界婦女中癌癥死亡率的首要原因。乳腺癌的全球發(fā)病率據(jù)估計在下一個十年達到5百萬婦女[Parkin，DM和Fernandez LM, Use of statistics to assess the global burden of breast cancer.Breast Journal.2006 ； (12, Suppll):S70-80 ；fforld Health Statistics.2008,世界衛(wèi)生組織]。在2007年，乳腺癌在世界范圍導致大約540，000例死亡[World HealthOrganization Fact Sheet N0.297.2008 ;可從 WHO 網(wǎng)站獲得]。
[0004]TKI(酪氨酸激酶抑制劑)的erbB(成紅細胞白血病病毒癌基因同源物)家族由4 個成員組成:erbB-l (EGFR[表皮生長因子受體])、erbB-2 (HER-2, neu)、erbB-3 (HER-3)和erbB-4(HER-4)。受體的erbB家族參與細胞增殖、腫瘤發(fā)生和轉移，并且在多個腫瘤類型中異常表達。HER2-陽性的乳腺癌，即，對于稱為人EGFR的蛋白質檢測為陽性的乳腺癌，與Erb-2-蛋白過表達相關，或乳腺癌腫瘤中erbB-2基因的擴增與更具侵襲性的臨床疾病和更糟的預后相關[Slamon D，Human breast cancer: correlationof relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.Science.1987(235):177-182]。
[0005]曲妥珠單抗，選擇性結合人erbB-2受體的人源化單克隆抗體，改善了患有erbB-2-陽性乳腺癌的婦女的預后。在患有過表達erbB-2的轉移性乳腺癌的患者中，與化學治療組合的曲妥珠單抗，與單獨的化學治療相比較，促進腫瘤消退，延長腫瘤進展的時間和延長中位存活(median survival),從而導致其被批準為轉移背景中的一線療法。[Ligibel JA 和 Winer EP,trastuzumab/chemotherapy combinations in metastaticbreast cancer.Seminars in Oncology.2002 ;29 (3Suppl 11): 38-43]。赫賽汀(曲妥珠單抗)[Package insert, Genentech (2008)]。曲妥珠單抗也被批準與用于治療過表達erbB-2的淋巴結陽性或淋巴結陰性(雌激素受體/孕酮受體[ER/PgR]陰性)轉移性乳腺癌的其他藥物組合用于輔助背景。因此，曲妥珠單抗已被用作治療方案的部分，所述治療方案由下列組成:(a)多柔比星，環(huán)磷酰胺，以及紫杉酚或多西他賽，(b)利用多西他賽和卡鉬的方案，和(c)在基于多模式蒽環(huán)類抗生素的治療后作為單一試劑。
[0006]在確診HER+乳腺癌后目前的護理標準是手術,然后進行一年的輔助治療。標準輔助治療是ER/PR陽性疾病的激素治療、化學治療、輻射與曲妥珠單抗的一些組合。盡管完成了輔助治療，但早期乳腺癌患者仍然處于復發(fā)的風險中。曲妥珠單抗治療的公開報導顯示，無疾病存活率為 3 年的 80.6% [Smith I 等人 2-year follow-up of trastuzumab afteradjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer:a randomized controlledtrial.Lancet.2007 ；369:29-36]至 4 年的 85.9 % 至 82 % [Perez EA 等人，Updatedresults of the combined analysis of NCCTG N9831and NSABP B-31adjuvantchemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breastcancer.Journal of Clinical Oncology.ASCO Annual Meeting Proceedings.2007 ；25 (18S): 512,和 Slamon D 等人，Phase III trial comparing AC-T with AC-TH andwith TCH in the adjuvant treatment of HER2positive early breast cancerpatients: second interim efficacy analysis.Presentation by Slamon D.SABCC2006]。
[0007]已描述了 HKI_272(奈拉替尼)用于腫瘤的治療[美國專利6，288，082]。奈拉替尼(neratinib)是有效的、不可逆的泛erbB抑制劑。奈拉替尼為口服可用的小分子，其在胞內酪氨酸激酶結構域上抑制erbB-Ι、erbB-2和erbB_4,作用機制與曲妥珠單抗不同。奈拉替尼降低erbB-1和erbB-2自磷酸化、下游信號轉導以及erbB-1和erbB-2依賴性細胞系的生長。臨床前數(shù)據(jù)表明，奈拉替尼在表達erbB-Ι和/或erbB2的癌細胞系中具有抗腫瘤活性，細胞 IC50〈100nM[Rabindran SK 等人.Antitumor activity ofHK1-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2tyrosine kinase.Cancer Research.2004 ；64 (11):3958-65]。
[0008]所需要的是提高患者存活率的藥物和方案和/或在基本治療(primarytreatment)和輔助治療完成后減少乳腺癌復發(fā)的藥物和方案。
[0009]發(fā)明概述
[0010]在一個方面中，本發(fā)明提供了用于治療過表達/擴增HER-2/neu的腫瘤的方案，其包括將奈拉替尼治療過程作為曲妥珠單抗輔助治療的延伸，遞送至過表達/擴增HER-2/neu的癌癥患者，例如，在完成手術和標準輔助治療之后遞送奈拉替尼。
[0011]在另一個方面中，本發(fā)明提供了用于降低患者的過表達/擴增HER-2/neu的乳腺癌的復發(fā)率(與只接受基本治療和曲妥珠單抗輔助治療的患者相比較)的方法或方案。該方法包括在基本治療和利用曲妥珠單抗的標準輔助治療之后將奈拉替尼遞送至所述患者。在一個實施方案中，所述方法還在一個或多個常規(guī)新輔助療法或標準輔助治療完成之后進行。
[0012]在另一個方面中,本發(fā)明提供了用于改善無侵襲性疾病存活(invasive diseasefree survival)的方案，其包括在完成基本治療和利用曲妥珠單抗的標準輔助治療后，用奈拉替尼治療癌癥患者。在一個實施方案中，利用奈拉替尼的治療在手術后和利用曲妥珠單抗的標準輔助治療后2周至48個月內開始。
[0013]根據(jù)下列發(fā)明詳述，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點將變得顯而易見。
[0014]發(fā)明詳述
[0015]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療過表達/擴增HER-2/neu的癌癥的擴展的輔助方案，其包括將奈拉替尼治療過程遞送至過表達/擴增HER-2/neu的癌癥患者。這樣的擴展輔助治療包括，在利用曲妥珠單抗的輔助治療完成后開始奈拉替尼治療。該擴展輔助治療用于提供改善的無侵襲性疾病存活(IDFS)或無疾病存活(DFS)-原位導管癌(DCIS)和/或改善總存活(overall survival)、遠處復發(fā)的時間(time to distantrecurrence)和 / 或無遠處疾病存活(distant disease-free survival)。
[0016]如本文中所使用的，無侵襲性疾病存活(IDFS)被定義為從隨機化的日期至IDFS事件的日期的時間，所述IDFS事件包括:侵襲性同側乳腺腫瘤復發(fā)、局部/區(qū)域性侵襲性復發(fā)、遠處復發(fā)(distant recurrence)、任何原因引起的死亡、侵襲性對側乳腺癌和第二原發(fā)性侵襲性癌(非乳腺)。 DFS-DCIS被定義為從隨機化至任何IDFS事件或原位導管癌的第一次發(fā)生的時間。無遠處疾病存活(DDFS)為從隨機化至第一次遠處復發(fā)或任何原因引起的死亡的時間。遠處復發(fā)的時間(TTDR)被定義為隨機化與第一次遠處腫瘤復發(fā)的日期之間的時間，不考慮局部復發(fā)和第二乳腺癌或非乳腺癌，并且把遠處乳腺癌復發(fā)之前的死亡考慮為設限事件(censoring event)。
[0017]因此，利用奈拉替尼的本發(fā)明的擴展輔助治療通過減少復發(fā)或死亡的風險而增加無疾病存活。在一個實施方案中，擴展奈拉替尼輔助治療，與曲妥珠單抗治療后的常規(guī)觀察相比較，減少癌癥復發(fā)或死亡的危險，即風險率，30%或20 %。
[0018]在另一個實施方案中，通過使用本文中描述的擴展奈拉替尼方案，少于15%，少于10%和/或少于5%的已接受基本治療和輔助治療的患者在治療開始后3年患癌癥。在另一個實施方案中，通過使用本文中描述的擴展奈拉替尼方案，少于20%，少于15%和/或少于5%的已接受基本治療和輔助治療的患者在治療開始后5年患癌癥。
[0019]如本文中所使用的，奈拉替尼是指HK1-272，其具有下列核心結構:
[0020]
【權利要求】
1.用于治療過表達/擴增HER-2/neu的癌癥的方案，其包括在曲妥珠單抗治療完成后將奈拉替尼治療遞送至過表達/擴增HER-2/neu的癌癥患者。
2.權利要求1的方案，其中奈拉替尼治療過程包括用奈拉替尼治療癌癥患者至少I個月。
3.權利要求1的方案，其中奈拉替尼治療過程在8個月至5年的范圍內。
4.權利要求2的方案，其中所述癌癥患者用奈拉替尼治療至少約12個月。
5.權利要求1的方案，其中所述奈拉替尼治療在手術和標準輔助治療完成后約2周至約I年開始。
6.權利要求1的方案，其中口服遞送奈拉替尼。
7.權利要求6的方案，其中以片劑形式遞送奈拉替尼。
8.權利要求1的方案，其中每天施用奈拉替尼。
9.權利要求1的方案，其中以每天120mg至300mg的劑量遞送奈拉替尼。
10.權利要求9的方案，其中以240mg的劑量遞送奈拉替尼。
11.用于改善患者的無侵襲性疾病存活(IDFS)或無疾病存活(DFS)-原位導管癌(DCIS)和/或改善總存活、遠處復發(fā)的時間和/或無遠處疾病存活的方法，所述方法包括在曲妥珠單抗治療后將奈拉替尼遞送至所述患者。
12.權利要求11的方法，其中所述患者已接受至少3個周期的曲妥珠單抗。
13.權利要求12的方法，其中所述患者已接受12個周期的曲妥珠單抗。
14.權利要求11的方法，其中所述患者已接受了由曲妥珠單抗和一種或多種化學治療組成的標準輔助治療。
15.權利要求14的方法，其中所述化學治療包括下列中的一種或多種:多柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉酚、多西他賽、卡鉬、拉帕替尼、帕妥珠單抗、貝伐單抗、曲妥珠單抗-DM-1或基于蒽環(huán)類抗生素的治療。
16.用于改善無侵襲性疾病存活、無疾病存活-原位導管癌、總存活、遠處復發(fā)的時間和/或無遠處疾病存活的方案，其包括用奈拉替尼治療癌癥患者至少I個月至6個月，其中所述利用奈拉替尼的治療在利用曲妥珠單抗的輔助治療之后。
17.權利要求16的方案，其中所述患者用奈拉替尼治療至少12個月。
18.權利要求16的方案，其中所述奈拉替尼治療在曲妥珠單抗治療完成后約2周至約4年開始。
19.權利要求16的方案，其中所述奈拉替尼治療在曲妥珠單抗治療完成后約6個月至約12個月開始。
20.權利要求16的方案，其中所述患者進一步經(jīng)歷選自下列的一種或多種的伴隨治療:用于骨質減少或骨質疏松癥的雙磷酸鹽類和內分泌治療。
【文檔編號】A61K39/395GK103989681SQ201410228902
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2010年3月24日 優(yōu)先權日:2009年4月6日
【發(fā)明者】A·伯肯布里特, F·賓里希, P·戈斯 申請人:惠氏有限責任公司