東莨菪內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種東莨菪內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述東莨菪內(nèi)酯衍生物的通式為(I)，其中，R選自C1-C4烷基，X選自鹵素取代基。上述東莨菪內(nèi)酯衍生物具有顯著抗凝作用，可明顯延長體外凝血時間，且口服后能快速入血，并起到抗凝作用；對治療靜脈血栓性疾病的起效時間、治療效果與華法林相當(dāng)，且使用劑量更小，易于控制；具有防治靜脈血栓性疾病的新醫(yī)藥用途，同時也為靜脈血栓性疾病患者提供了新的治療候選藥物。本發(fā)明還公開了東莨菪內(nèi)酯衍生物的制備方法以及其在制備抗凝血藥物上的應(yīng)用。
【專利說明】東莨菪內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，特別是涉及東莨菪內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]血栓栓塞不僅是許多心臟疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，同時也可能是許多心臟疾病的重要并發(fā)癥。早在20世紀(jì)70年代就有研究者提出，大多數(shù)急性透壁性心肌梗死主要是由心外膜冠狀動脈血栓性閉塞所引起的。如今，由血栓導(dǎo)致的血栓性疾病，已成為常見且多發(fā)的嚴(yán)重影響人類健康與生命的疾病，被世界醫(yī)學(xué)界稱為“頭號殺手”。
[0003]根據(jù)血栓形成部位、條件與性質(zhì)，血栓性疾病主要分為動脈血栓與靜脈血栓。動脈血栓形成是從動脈血管壁動脈粥樣硬化病變與血小板激活開始，嚴(yán)重臨床表現(xiàn)主要為急性心肌梗死、腦卒中，其形成主要與血小板活化和凝血系統(tǒng)激活這2個環(huán)節(jié)有關(guān)；靜脈血栓由靜脈血管中多種原因誘發(fā)形成，可導(dǎo)致靜脈血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE),其主要臨床表現(xiàn)為深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)(Kroegel C, Reissig A.Principle mechanisms underlyingvenous thromboembolism:epidemiology, risk factors, pathophysiology andpathogenesis [J].Respiration, 2003, 70 (I): 7-30.)，其形成主要與凝血系統(tǒng)激活有關(guān)。VTE是繼急性冠脈綜合征與腦卒中之后，第三大心血管疾病(Spencer F A, EmeryC，Lessard D, et al.Thefforcester venous thromboembolism study:a population-basedstudy of the clinical epidemiology of venous thromboembolism[J].J Gen InternMed, 2006，21 (7):722-727.)。 [0004]在西方國家，DVT和PE的年發(fā)病率分別為0.1%和0.05%，與腦卒中的發(fā)病率相當(dāng)。據(jù)ACCP報道，骨科大手術(shù)后DVT總發(fā)生率較高，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)為42 %~57 %、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)為41%~85%、髖部骨折手術(shù)為46%~60% ；PE總發(fā)生率分別達(dá)0.9%~28.0%、1.5%~10.0%、3.0%~11.0%。VTE在中國同樣也是常見病、多發(fā)病，且發(fā)病率呈迅速上升趨勢。中國骨科大手術(shù)病人的DVT發(fā)生率為20.6%~58.2%，與西方國家相近。許多疾病亦可伴發(fā)VTE，如在日本，據(jù)2000-2008年統(tǒng)計，心功能IV級心衰病人DVT發(fā)病率可? 25.5% (Ota S，Yamada N, Tsuji A, et al.1ncidence and clinical predictors ofdeep vein thrombosis in patients hospitalized with heart failure in Japan[J].Circ J，2009，73 (8):1513-1517.)。另外，靜脈血栓形成隨年齡增長發(fā)病率增加，在年長者中年齡每增加 I 歲，發(fā)病率可提高 I % (Engbers M J, van Hylckama Vlieg A, Rosendaal FR.Venous thrombosis in the elderly:1ncidence, risk factors, and risk groups[J].JThromb Haemost, 2010, 8(10):2105-2112.)。
[0005]靜脈血栓形成的誘因較多，如外科手術(shù)、創(chuàng)傷(大范圍或下肢的創(chuàng)傷)，制動、癱瘓(脊髓損傷)，癌癥治療(激素、化療、放療)，急性內(nèi)科疾病(心肌梗死、腦卒中)，心衰或呼吸衰竭，炎性腸病，腎病綜合征，骨髓增殖性疾病，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，遺傳或繼發(fā)性血栓形成傾向，口服避孕藥或激素替代療法，雌激素拮抗劑，靜脈曲張，懷孕，產(chǎn)褥期，肥胖，吸煙，年齡增長，有靜脈血栓栓塞既往病史等。外科手術(shù)，尤其是髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、惡性腫瘤根治術(shù)后或卒中、骨折、神經(jīng)外科等制動長期臥床的病人，可導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血流瘀滯、內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷、血細(xì)胞與內(nèi)皮接觸時間延長、內(nèi)皮產(chǎn)生的天然抗凝物質(zhì)減少，同時天然抗凝物質(zhì)也難與血液混合；手術(shù)機(jī)械損傷、靜脈置管、靜脈刺激藥物注射亦可損傷血管內(nèi)皮，破壞細(xì)胞間的連接，導(dǎo)致促凝物質(zhì)釋放；大型手術(shù)、組織損傷、高黏滯血癥可造成高凝狀態(tài)(Kakkar A K.Hemostasis and Thrombosis:Basic Principles and ClinicalPractice[M].5th ed.Philadelphia:Lippincott, ffilliams&ffilkins, 2006:1361-1367.；Merli G J.Pathophysiology of venous thrombosis, thrombophilia, and the diagnosisof deep vein thrombosis-pulmonary embolism in the elderly[J].Clin GeriatrMed, 2006，22(1):75-92.)。
[0006]動脈血栓的治療手段是溶栓，預(yù)防動脈血栓形成則是應(yīng)用抗血小板聚集藥物、抗凝藥物；靜脈血栓形成的預(yù)防與治療主要使用抗凝藥物?？鼓委熓切呐K疾病治療的重要組成部分，在各種動脈和靜脈血栓性疾病的預(yù)防和治療中同樣占據(jù)重要的地位，缺血性心臟病、肺栓塞、心房顫動、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、冠脈介入手術(shù)以及心胸外科手術(shù)過程等眾多臨床情況均需要應(yīng)用抗凝藥物。
[0007]抗凝血藥臨床常規(guī)使用的有普通肝素、低分子量肝素和香豆素類。肝素、低分子量肝素為急性短期用藥，只能用于靜脈注射，不能口服。香豆素類為口服抗凝藥，屬于維生素K拮抗劑(VKAs)，這類藥物均具有4-羥基香豆素的基本結(jié)構(gòu)，主要包括雙香豆素(包括雙香豆素乙酯)、醋硝香豆素(4-硝基芐基丙酮香豆素，又稱為新抗凝)、新雙香豆素和華法林(芐基丙酮香豆素)等，它們的作用和用途相似，僅所用劑量、作用快慢和維持時間長短不同，其中雙香豆素口服吸收緩慢，多與肝素合用(沈迪.雙香豆素類藥物在抗凝治療中的應(yīng)用[J].實用外科雜志，1990，9(10) =455-457.);華法林因在胃腸道吸收快而完全，故在國內(nèi)外使用最為廣泛(李端.藥理學(xué)[M].第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:244-246)，一般在2_4小時內(nèi)，血液中濃度即達(dá)到高峰，持續(xù)時間長，生物利用度高，特別適用于長期維持抗凝患者。醋硝香豆素具有類似療效(N.W.Badran.Microcrystalline3-(alpha-acetonyIbenzyI)-4-hydr-oxycoumarin(warfarin)and methods ofmaking[PJ.US4113744, 1978-12-16.;胡大一，許俊堂.推廣國際標(biāo)準(zhǔn)化，提高抗血栓水平[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2001,4(3):249.)。另外，華法林主要不良反應(yīng)是出血，最常見為鼻衄、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]基于此，有必要提供一種東莨菪內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
[0009]通式為(I)的東莨菪內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.通式為(I)的東莨菪內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的東莨菪內(nèi)酯衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，X選自Cl 或 fc。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的東莨菪內(nèi)酯衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自以下化合物: 6-甲氧基-7-氟甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-氯甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-溴甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-碘甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘乙氧基)香?素、甲氧基-7-(2-氟丙氧基)香?素、6-甲氧基-7-(2-氯丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丙氧基)香?素、6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)香?素、6-甲氧基-7-(3-溴丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氟丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氯丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-溴丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-碘丁基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7- (3-碘-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟-2-甲基丙基-2_0_)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯-2-甲基丙基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴-2-甲基丙基-2-0-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘-2-甲基丙基-2-0-)香豆素。
4.一種通式為(I)的東莨菪內(nèi)酯衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 將東莨菪內(nèi)酯、XRX和無水碳酸鉀溶于有機(jī)溶劑中，在20-50°C下攪拌反應(yīng)6-24小時，得到東莨菪內(nèi)酯衍生物；所述東莨菪內(nèi)酯、XRX和無水碳酸鉀的摩爾用量比為1:1:1-5 ; 所述R選自C1-C4烷基，X選自鹵素取代基。
5.一種權(quán)利要求1或2所述的東莨菪內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗凝血藥物中的應(yīng)用。
6.一種藥物組合物，其特征在于，包括藥物載體和活性成分，所述活性成分為權(quán)利要求1或2所述的東莨菪內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重量百分?jǐn)?shù)計，所述東莨菪內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為0.1-99.5%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述東莨菪內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為10-90%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物載體為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑、香味劑或甜味劑中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑為水，所述填充劑為淀粉、蔗糖或乳糖，所述粘合劑為纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，所述潤濕劑為甘油，所述崩解劑為瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉，所述吸收促進(jìn)劑為季銨化合物，所述表面活性劑為十六烷醇，所述吸附載體為高嶺土或皂粘土，所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或聚乙二醇。
【文檔編號】A61P7/02GK103965150SQ201410231526
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】鄭兆廣, 何寶, 朱荃, 石興華, 王汝上, 段婷婷, 趙俊義, 程慧荃, 顧斐 申請人:廣州康臣藥物研究有限公司