一種含有非洛地平和美托洛爾鹽的緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含有美托洛爾鹽和非洛地平的緩釋片及其制備方法，該緩釋片由美托洛爾鹽緩釋微丸、非洛地平緩釋微丸、片劑填充顆粒、薄膜包衣層組成，其工藝最大的特點是美托洛爾鹽緩釋微丸和非洛地平緩釋微丸在壓片前后釋放曲線沒有明顯變化，本發(fā)明產(chǎn)品具有可掰開服用依然保持活性成分釋放速度不變的優(yōu)點，并可在24小時內(nèi)持續(xù)緩慢釋放。
【專利說明】一種含有非洛地平和美托洛爾鹽的緩釋片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種含有非洛地平和美托洛爾鹽的緩釋片及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]非洛地平(Felodipine)為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，臨床用于高血壓、穩(wěn)定性心絞痛的治療。其作用是可逆性競爭二氫吡啶結(jié)合位點，阻斷血管平滑肌和人工培養(yǎng)的兔心房細(xì)胞的電壓依賴性Ca2+電流，并阻斷K+誘導(dǎo)的鼠門靜脈攣縮。體外研究表明，本品對血管平滑肌選擇抑制作用強(qiáng)于對心肌作用；在體外可檢測到負(fù)性肌力作用，但是在整體動物中未觀測到此作用。本品可使外周血管阻力下降，該藥理作用與劑量相關(guān)，并有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內(nèi)觀察到本品對外周血管阻力的降壓作用而致輕度利尿作用。
[0003]藥代動力學(xué)研究表明，10名健康成年人口服非洛地平片1mg后，達(dá)峰時間(tmax)為2.01 + 0.63小時，峰濃度(Cmax)為4.78±0.89ng/ml，消除相半衰期(tl/2 β )為16.09±6.07小時?？诜锹宓仄骄忈屍?，生物利用度約為20%，血藥濃度達(dá)峰時間出現(xiàn)在服藥后2.5?5小時。血壓濃度峰值和藥時曲線下面積(AUC)在20mg范圍內(nèi)隨劑量線性增加。血漿蛋白結(jié)合律為99%。年輕、健康受試者口服1mg后，平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為7nmol/L和2nmol/L。高血壓患者(平均年齡64歲)口服本品20mg后平均峰谷穩(wěn)態(tài)血藥濃度分別為23nmol/L和7nmol/L.由于本品半數(shù)有效濃度為4?6nmol/L,所以根據(jù)不同患者，口服5?1mg本品或20mg本品，均可期望達(dá)到24小時降壓效應(yīng)。
[0004]美托洛爾(Metoprolol)是一種選擇性的β ι受體阻滯劑，其對心臟β ι受體產(chǎn)生作用所需劑量低于其對外周血管和支氣管上的β2受體產(chǎn)生作用所需劑量。美托洛爾的治療可減弱與生理和心理負(fù)荷有關(guān)的兒茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血壓。在應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺分泌的腎上腺素增加，美托洛爾不會妨礙生理性血管擴(kuò)張。在治療劑量，美托洛爾對支氣管平滑肌的收縮作用弱于非選擇性β受體阻滯劑，該特性使之能與β2受體激動劑合用，治療合并有支氣管哮喘或其他明顯的阻塞性肺病的患者，美托洛爾對胰島素釋放及糖代謝的影響小于非選擇性β受體阻滯劑，因而可用于糖尿病患者。與非選擇性β受體阻滯劑相比美托洛爾對低血糖的心血管反應(yīng)如心動過速的影響較小，血糖會升至正常水平的速度較快。對于高血壓患者，可明顯降低直立位、平臥位及運(yùn)動時的血壓。
[0005]本品口服后吸收完全，藥物吸收發(fā)生在整個胃腸道，包括結(jié)腸。本品的生物利用度為30% _40%，美托洛爾在肝臟代謝，約5%的美托洛爾以原形由腎排泄，其余均被代謝。
[0006]非洛地平和美托洛爾兩種藥物已經(jīng)廣泛用于心血管疾病的治療。而且多項研究表明，在高血壓的治療中，二氫吡啶類鈣拮抗劑與β受體阻滯劑被認(rèn)為是最有效的聯(lián)合用藥。鈣拮抗劑能抑制β受體阻滯劑阻滯β受體所致的血管收縮作用；而β受體阻滯劑則可防止二氫吡啶類鈣拮抗劑引起的心動過速和交感神經(jīng)活化。阿斯利康公司已經(jīng)研發(fā)了非洛地平和美托洛爾的復(fù)方緩釋制劑(商品名=Logimax)，用于高血壓等心血管疾病的治療。
[0007]目前對于非洛地平和美托洛爾復(fù)方制劑的制備方法已經(jīng)有多個專利公開，專利號CN101623279A公開了一種含有非洛地平和美托洛爾的藥物組合物，非洛地平和美托洛爾在藥物組合物中是分別分散在各自藥學(xué)上可接受的載體中制備而成的雙層片，專利號CN102784143A公開了一種含美托洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋制劑，具體的由片芯和半透性薄膜包衣構(gòu)成。專利號CN102727460A公開了一種含有非洛地平和美托洛爾鹽的緩釋片及其制備方法，該緩釋片由內(nèi)到外由片芯、含藥層、緩釋包衣層和薄膜包衣層組成，采用片芯直接包衣制備而成。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種新的技術(shù)，將兩種不同類型藥物成分分別制成緩釋微丸，兩種緩釋微丸具有各自釋放特性，將兩種緩釋微丸與片劑填充物混合壓片，將兩種緩釋微丸壓制在同一片劑中，壓片后兩種成分的釋放特性保持不變，即微丸和片劑兩種成分的釋放曲線沒有明顯變化。
[0009]所述緩釋片由非洛地平緩釋微丸、美托洛爾鹽緩釋微丸、片劑填充顆粒、潤滑劑和薄膜包衣層組成；所述的非洛地平和美托洛爾鹽緩釋微丸在壓片前后釋放曲線沒有明顯變化；所述片劑填充顆粒不具有緩釋特性，具有一定易碎性和可壓性。
[0010]所述的非洛地平緩釋微丸由微丸丸芯、藥物層和緩釋層組成。所述的藥物層由非洛地平、粘合劑、抗氧劑、增溶劑組成；由于非洛地平難溶于水，所以為了促進(jìn)非洛地平的釋放，一方面非洛地平緩釋微丸的藥物層中加入適宜的增溶劑，所述的增溶劑最好易溶于水和乙醇，而且在常溫下是固體，所述的增溶劑為非離子型表面活性劑或的一種或幾種，非離子型表面活性劑主要包括多元醇型如泊洛沙姆、吐溫類、司盤類，聚氧乙烯型如聚氧乙烯氫化蓖麻油，優(yōu)選泊洛沙姆，所述的抗氧劑為二丁基羥基甲苯等。另一方面非洛地平緩釋層加入適宜的致孔劑，以及具有致孔作用的增塑劑；所述的致孔劑優(yōu)選羥丙甲纖維素，所述的增塑劑優(yōu)選聚乙二醇類。再者由于非洛地平的成膜性較差，因此在微丸的藥物層處方中需要加入適量的粘合劑，以提高包衣效率。所述的粘合劑包括聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、共聚維酮的一種或幾種。
[0011]所述非洛地平緩釋微丸的緩釋層包括緩釋包衣材料、致孔劑、增塑劑、包衣液溶齊IJ;所述的緩釋包衣材料為乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸樹脂、醋酸纖維素的一種或幾種，致孔劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖類、聚乙二醇類、糖類、鹽類、表面活性劑等的一種或幾種，增塑劑為癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇類的一種或幾種。所述的緩釋層緩釋包衣材料優(yōu)選乙基纖維素；所述的致孔劑優(yōu)選羥丙甲纖維素；所述的增塑劑優(yōu)選聚乙二醇類。
[0012]所述非洛地平緩釋微丸的緩釋層的包衣液溶劑采用乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、水的一種或幾種。所述的緩釋層包衣液溶劑優(yōu)選丙酮、異丙醇、水為組合按照一定比例混合的混合溶劑。
[0013]所述的美托洛爾鹽緩釋微丸由微丸丸芯、藥物層和緩釋層組成；所述的藥物層由美托洛爾鹽、粘合劑組成；由于美托洛爾鹽成膜性較差，因此在微丸的藥物層處方中需要加入適量的粘合劑，以提高包衣效率，所述的粘合劑包括聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、共聚維酮的一種或幾種。再者由于美托洛爾鹽溶于水，所以為了抑制美托洛爾鹽的釋放，一方面增加緩釋層增重，本發(fā)明所述美托洛爾緩釋層增重優(yōu)選15?25%。另一方面選擇具有延緩釋放的增塑劑，所述的美托洛爾鹽緩釋微丸的緩釋層包括緩釋包衣材料、致孔劑、增塑齊U、包衣液溶劑；所述的緩釋包衣材料為乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸樹脂、醋酸纖維素的一種或幾種，致孔劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖類、聚乙二醇類、糖類、鹽類、表面活性劑的一種或幾種，增塑劑為癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇類的一種或幾種。所述的緩釋包衣材料優(yōu)選乙基纖維素；所述的致孔劑優(yōu)選羥丙甲纖維素；所述的增塑劑優(yōu)選癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯的一種或幾種。
[0014]所述的美托洛爾鹽緩釋微丸緩釋層包衣液溶劑采用乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、水的一種或幾種。所述的緩釋層包衣液溶劑優(yōu)選丙酮、異丙醇、水為組合按照一定比例混合的混合溶劑。
[0015]本發(fā)明防止緩釋微丸壓片過程中破裂采取的措施，首先提高緩釋層的強(qiáng)度和韌性，其次壓片填充顆粒保持一定的孔隙率和易碎性，再次緩釋微丸和填充顆粒保持適當(dāng)?shù)谋壤?br> [0016]提高緩釋層的強(qiáng)度和柔韌性，一方面緩釋層材料中加入適量的增塑劑，所述的增塑劑美托洛爾緩釋層優(yōu)選癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯的一種或幾種，非洛地平緩釋層優(yōu)選聚乙二醇類。另一方面緩釋層包衣液溶劑對緩釋層的強(qiáng)度和韌性有非常大的影響，本發(fā)明緩釋層包衣液溶劑優(yōu)選丙酮-異丙醇-水按照一定比例混合的混合溶劑。
[0017]壓片填充顆粒為了保持一定的孔隙率和易碎性，需要選擇適宜的稀釋劑和潤濕齊U。所述的片劑填充顆粒包括稀釋劑和粘合劑，不具有緩釋特性，而且具有一定的易碎性和可壓性；所述的稀釋劑包括微晶纖維素、乳糖、無水乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅、淀粉、蔗糖、糊精、果糖、山梨醇、聚乙二醇等的一種或幾種；所述的粘合劑包括聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、共聚維酮的一種或幾種。所述的稀釋劑優(yōu)選以微晶纖維素為主，其它稀釋劑選擇乳糖、無水乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅、淀粉、蔗糖、糊精、果糖、山梨醇、聚乙二醇等的一種或幾種。本發(fā)明所述的潤濕劑優(yōu)選50%?90%的乙醇。壓片填充顆粒可以加入適量硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、滑石粉等輔料作為潤滑劑，有利于壓片。
[0018]緩釋微丸和填充顆粒需要保持一定的比例，本發(fā)明優(yōu)選填充顆粒和緩釋微丸的比例為1:1至2:1。
[0019]所述的緩釋片中非洛地平的用量是5mg?10mg，所述的美托洛爾鹽包括但不限于美托洛爾的琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽等，用量為40mg?120mg。
[0020]所述緩釋片制備方法如下:
[0021]a.將美托洛爾鹽和粘合劑溶于適宜的溶劑中，制備藥物層包衣液，再將緩釋層緩釋包衣材料、增塑劑、致孔劑溶于包衣液溶劑中，制備緩釋層包衣液。將微丸丸芯加入到流化床中，先通入藥物層包衣液以底噴方式進(jìn)行包衣，得美托洛爾鹽包藥微丸。包藥微丸再通入緩釋層包衣液以底噴方式進(jìn)行包衣，得美托洛爾鹽緩釋微丸。
[0022]b.將非洛地平與粘合劑、抗氧劑、增溶劑溶于適宜的溶劑中，制備藥物層包衣液，再將緩釋層緩釋包衣材料、增塑劑、致孔劑溶于包衣液溶劑中，制備緩釋層包衣液。將微丸丸芯加入到流化床中，先通入藥物層包衣液以底噴方式進(jìn)行包衣，得非洛地平包藥微丸。包藥微丸再通入緩釋層包衣液以底噴方式進(jìn)行包衣，得非洛地平緩釋微丸。
[0023]c.將a、b與適宜的壓片填充物混勻、壓片、包衣。將本發(fā)明制得的緩釋片，參照中國藥典2010年版二部附錄X D釋放度測定第一法，采用高效液相色譜法分別測定2、4、8、12、16、20、24小時的釋放量。
[0024]本發(fā)明最大的優(yōu)勢在于兩種成分的釋放特性由緩釋微丸控制，即使片劑掰開或受擠壓斷裂也不會影響釋放曲線，不會有突釋或活性成分泄露的危險。

【專利附圖】

【附圖說明】
:
圖1是本發(fā)明美托洛爾鹽釋放曲線；
圖2是本發(fā)明非洛地平釋放曲線。

【具體實施方式】
[0025]下面通過實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。而且本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)理解，對本
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0026]實施例1
[0027]處方:
[0028]

【權(quán)利要求】
1.一種含有非洛地平和美托洛爾鹽的緩釋片，其特征在于:該緩釋片由非洛地平緩釋微丸、美托洛爾鹽緩釋微丸、片劑填充顆粒、潤滑劑和薄膜包衣層組成；片劑填充顆粒不具有緩釋特性，具有一定易碎性和可壓性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于:所述的緩釋片中非洛地平的用量為5mg?1mg ;所述的美托洛爾鹽包括琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽，用量為 40mg ?120mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于:所述的非洛地平緩釋微丸由微丸丸芯、藥物層和緩釋層組成；藥物層由非洛地平、粘合劑、抗氧劑、增溶劑組成，粘合劑包括聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、共聚維酮的一種或幾種，增溶劑為非離子型表面活性劑的一種或幾種；緩釋層包括緩釋包衣材料、致孔劑、增塑劑、包衣液溶劑，緩釋包衣材料為乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸樹脂、醋酸纖維素的一種或幾種，致孔劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖類、聚乙二醇類、糖類、鹽類、表面活性劑的一種或幾種，增塑劑為癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇類的一種或幾種，包衣液溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、水的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于:所述的美托洛爾鹽緩釋微丸由微丸丸芯、藥物層和緩釋層組成；藥物層由美托洛爾鹽、粘合劑組成，粘合劑包括聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、共聚維酮的一種或幾種；緩釋層包括緩釋包衣材料、致孔劑、增塑劑、包衣液溶劑，緩釋包衣材料為乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸樹脂、醋酸纖維素的一種或幾種，致孔劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖類、聚乙二醇類、糖類、鹽類、表面活性劑的一種或幾種，增塑劑為癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇類的一種或幾種，包衣液溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、水的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋片，其特征在于:所述的非離子型表面活性劑包括多元醇型的泊洛沙姆、吐溫類、司盤類，聚氧乙烯型的聚氧乙烯氫化蓖麻油。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或5所述的緩釋片，其特征在于:所述的非離子型表面活性劑為泊洛沙姆。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋片，其特征在于:所述非洛地平緩釋微丸緩釋層的緩釋包衣材料為乙基纖維素，致孔劑為羥丙甲纖維素，增塑劑為聚乙二醇類，包衣液溶劑為由丙酮、異丙醇、水為按照一定比例混合的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的緩釋片，其特征在于:所述美托洛爾鹽緩釋微丸緩釋層的緩釋包衣材料為乙基纖維素，致孔劑為羥丙甲纖維素，增塑劑為癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、乙酰枸櫞酸三丁酯的一種或幾種，包衣液溶劑為由丙酮、異丙醇、水為按照一定比例混合的混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于:所述的片劑填充顆粒包括稀釋劑和粘合劑，不具有緩釋特性，具有一定的易碎性和可壓性；稀釋劑包括微晶纖維素、乳糖、無水乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅、淀粉、蔗糖、糊精、果糖、山梨醇、聚乙二醇等的一種或幾種；粘合劑包括聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、共聚維酮的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋片，其特征在于:所述的片劑填充顆粒稀釋劑以微晶纖維素為主，其它稀釋劑為乳糖、無水乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅、淀粉、蔗糖、糊精、果糖、山梨醇、聚乙二醇的一種或幾種。
【文檔編號】A61K31/138GK104173312SQ201410238101
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】張樹祥, 季國明, 阮碧芳, 白秋菊, 李品, 黃園, 羅桂容, 陳曉軍 申請人:廣西博科藥業(yè)有限公司