一種甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑包括甘草酸二銨10-50份、甘露醇5-15份、醋酸鈉3-10份、乳糖5-15份。其冷凍干燥分預凍階段、一次干燥階段及二次干燥階段3個階段，整個凍干時間低于20h。本發(fā)明甘草酸二銨凍干粉針制劑輔料種類及用量少，工藝參數(shù)易于控制，工藝路線簡單，凍干時間短，操作方便，重現(xiàn)性好，所得產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)低，質(zhì)量可控，凍干品復溶后澄明度好，成形性良好。質(zhì)量穩(wěn)定可控，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，并能產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟和社會效益。
【專利說明】一種甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學制藥領(lǐng)域，具體涉及一種甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的常見傳染病，傳染性強、發(fā)病率高，且病因病機和癥狀比較復雜，變化多端，治療難愈，嚴重危害人們的身體健康。甘草酸具有廣泛抗炎抗過敏作用，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過抗炎、免疫兩條途徑達到較理想的防治慢性肝炎作用。
[0004]甘草酸二銨是甘草中的活性成分甘草次酸的左旋構(gòu)型，是甘草有效成分的第三代提取物。其藥物活性成分主要是20β羧基-11-氧代正齊墩果烷-12-烯-3β基-2-0-β -D-葡萄吡喃糖苷醛酸基- a -D-葡萄吡喃糖苷醛酸二銨鹽。其藥理實驗證明，本品具有較強的抗炎、保護肝細 胞膜及改善肝功能的作用。小鼠口服能減輕因四氯化碳、硫代乙酰胺和D-氨基半乳酸引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。還能明顯減輕D-氨基半乳酸對肝臟的形態(tài)損傷和改善免疫因子對肝臟形態(tài)的慢性損傷。目前在臨床上主要用于治療各種急、慢性病毒性肝炎；肝纖維化；藥物性肝損傷的修復；以及濕疹、皮炎等各種皮膚病。由于本品在改善臨床癥狀及肝功能指標方面較其它乙肝治療藥物有較大優(yōu)勢，且副作用少，治療價格便宜，因此深受醫(yī)師及患者的青睞。目前市售的藥品劑型主要有甘草酸二銨膠囊和甘草酸二銨注射液。其中甘草酸二銨注射液由于其生物利用度相對較高。因而更受臨床歡迎。但由于甘草酸二銨原料性質(zhì)不穩(wěn)定，注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差，產(chǎn)品合格率低。為了克服甘草酸二銨注射液的不足之處，許多研發(fā)人員都在積極開發(fā)甘草酸二銨其他凍干粉針劑。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)提供甘草酸二銨粉針劑，一般采用增溶劑，主藥含量較高，但凍干周期較長，普遍大于33h，導致制劑過程中生產(chǎn)成本大，不宜推廣使用。
[0006]本發(fā)明提供了一種處方簡單、操作方便、凍干工藝簡單、質(zhì)量可控、產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)低及重現(xiàn)性好的甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法。。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供一種新的甘草酸二銨凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的甘草酸二銨凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)低，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，成型性良好，凍干品復溶性好，凍前溶液外觀澄清，凍干粉針劑的澄明度好。
[0008]一方面，本發(fā)明提供一種甘草酸二銨凍干粉針劑，其包括甘草酸二銨、甘露醇和醋酸鈉，其中:所述的凍干粉針劑中還包括乳糖；其中，甘草酸二銨10-50份、甘露醇5-15份、醋酸鈉3-10份、乳糖5-15份。
[0009]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑包括甘草酸二銨50份、甘露醇8-15份、醋酸鈉5-10份、乳糖8-15份。
[0010]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其中:所述的乳糖與甘露醇的用量比為1:1。[0011]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其中:所述的凍干粉針劑中甘草酸二銨、甘露醇、醋酸鈉與乳糖的用量比為50:15:10:15。
[0012]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其中:所述的凍干粉針劑中甘草酸二銨、甘露醇、醋酸鈉與乳糖的用量比為25:10:5:10。
[0013]另一方面，本發(fā)明涉及一種本發(fā)明所述甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，其中，所述的制備方法包括:
[0014](I)稱取處方量的甘草酸二銨、醋酸鈉、甘露醇和乳糖；
[0015](2)加入配液總量85%的注射用水于配液罐中，投入物料，攪拌使完全溶解；
[0016](3)調(diào)節(jié)pH，補充注射用水至全量，混合均勻，加入藥用活性炭，攪拌吸附，脫炭；
[0017](4)對中間體進行檢測，合格后，藥液經(jīng)0.2 μ m除菌過濾，再將藥液移至灌裝機百級層流罩下經(jīng)二次終端除菌濾過至藥液桶內(nèi)；
[0018](5)灌裝，半壓塞，冷凍干燥；所述步驟5中的冷凍干燥分為預凍、一次干燥和二次干燥三個階段；預凍階段:3個小時內(nèi)將擱板溫度降至-50±2°C，制品溫度達_30±2°C后，繼續(xù)保溫3~5小時，冷肼溫度快速降至-50°C以下，箱內(nèi)真空度為8-12Pa ;一次干燥階段:用不少于2.5個小時將擱板溫度緩慢升至_3±2°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫3~5小時；二次干燥階段:2個小時內(nèi)擱板溫度升至40°C ±2°C左右，待制品溫度達37±2°C后，繼續(xù)保溫3 ~5小時。
[0019]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，其中:步驟2中保持配液罐中的溶液溫度控制在30~45°C。
[0020]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，其中:步驟4中的二次終端除菌濾過采用0.45 μ m微孔濾膜過濾、0.22 μ m 一次除菌濾器過濾及
0.22 μ m 二次終端除菌過濾。
[0021]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，其中:所述的冷凍干燥為:預凍階段:3個小時內(nèi)將擱板溫度降至-50°C左右，制品溫度達-30°C后，繼續(xù)保溫4小時，冷肼溫度快速降至-50°C以下，箱內(nèi)真空度為IOPa ;一次干燥階段:用2.5個小時將擱板溫度緩慢升至_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫4小時；二次干燥階段:2個小時內(nèi)將擱板溫度升至40°C左右，待制品溫度達37°C后，繼續(xù)保溫4小時。
[0022]下面對本發(fā)明作進一步的詳細介紹:
[0023]本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，在質(zhì)量穩(wěn)定可控、滿足臨床需求的基礎上，制劑的處方設計應該遵循輔料種類及用量越少越好的原則，輔料少，就意味著生產(chǎn)操作時，可以減少配料步驟，便于操作，同時可避免各種輔料帶來的難以預料的副作用。由于原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有關(guān)物質(zhì)增加的可能。從而避免了因有關(guān)物質(zhì)增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分含量下降給患者帶來的療效問題。因此，在大量實驗研究的基礎上。本領(lǐng)域技術(shù)人員確定了一種最簡單的甘草酸二銨凍干粉針劑處方，并廣為應用，該甘草酸二銨凍干粉針制劑由甘草酸二銨、甘露醇和醋酸鈉組成。由于輔料的種類少，一定程度上能降低副作用發(fā)生的可能性。
[0024]發(fā)明人長期致力于甘草酸二銨凍干制劑的研究，在大量的實驗研究中意外地發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)有的處方中加入適量乳糖，雖一定程度上有悖常規(guī)的制劑處方設計原則，但出乎意料的是不但不會對制劑的穩(wěn)定性和療效產(chǎn)生不良影響，還能顯著簡化凍干工藝，克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)障礙。
[0025]本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認為，雖然現(xiàn)有技術(shù)公開了乳糖作為凍干制劑的賦形劑的應用，但在凍干粉針內(nèi)加入乳糖很容易引起某些安全隱患，因此，未能被廣泛應用。而發(fā)明人在本發(fā)明的處方中加入適量乳糖，意外的提高了凍干制劑整體的穩(wěn)定性，大大縮短了凍干周期，并簡化了凍干步驟，使甘草酸二銨的制備工藝變得簡易，降低了生產(chǎn)成本，減少了控制難度，所得制劑穩(wěn)定性較現(xiàn)有技術(shù)有顯著改善。究其原因，一方面可能是乳糖與甘露醇及甘草酸二銨之間具有某種特殊的協(xié)同作用，有益于提高制劑的穩(wěn)定性，另一方面，可能是乳糖的特殊結(jié)構(gòu)，有益于主藥的均勻分布，加快了凍干速度，使得凍干成型好，周期短。具體的確切原因，還有待后續(xù)深入研究。此外，發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，乳糖的用量與凍干效果也有很大關(guān)系，通常乳糖與甘露醇的用量比在3:5-5:3的范圍內(nèi)都能實現(xiàn)本發(fā)明。特別的，當乳糖與甘露醇的用量為1:1時，效果最佳，所制備的凍干粉針制劑外觀飽滿，質(zhì)量均一，穩(wěn)定性高，復溶性好。
[0026]此外，為了篩選出最佳的處方和工藝，發(fā)明人對制備方法的工藝參數(shù)上也相適應的做了大量研究，具體如下:
[0027]①瓶子清洗、滅菌
[0028]中性硼硅玻璃管制注射劑瓶拆除外包裝，將注射劑瓶放入洗瓶輸送盤內(nèi)，開啟電源，使注射劑瓶傳至洗瓶機內(nèi)，以純化水、注射用水清洗潔凈后置250°C百級凈化熱風循環(huán)滅菌烘箱中60分鐘，冷卻，進入灌裝室備用。
[0029]②丁基橡膠塞的清洗、滅菌
[0030]將膠塞放入全自動膠塞清洗機內(nèi)，用注射用水清洗至潔凈；進行121°C，30分鐘的滅菌、冷卻、干燥，進入灌裝室備用。
[0031]③鋁塑組合蓋的滅菌
[0032]鋁塑蓋拆除外包裝，置于110°C烘箱中滅菌90分鐘，冷卻，備用。
[0033]④藥液的配制(包括4個步驟)
[0034](I)稱取處方量的甘草酸二銨、醋酸鈉、甘露醇和乳糖；
[0035](2)加入配液總量85%的注射用水于配液罐中，投入物料，攪拌使完全溶解；優(yōu)選先加入配液總量85%的注射用水于配液灌中，再加入醋酸鈉攪拌使完全溶解；依次加入稱量好的甘草酸二銨原料藥、甘露醇和乳糖，攪拌使完全溶解成澄明溶液；
[0036]該步驟中控制配液罐中的溶液溫度控制在30~45°C，能夠有助于保證凍干制劑的穩(wěn)定性，并進一步提供試驗例如下:
[0037]試驗方法:精密稱取表1中各處方量的甘草酸二銨、醋酸鈉和甘露醇。分別加入各配液總量85%的注射用水于燒杯中，再加入醋酸鈉，攪拌使其完全溶解，按下表處方控制好溫度，再加入上述已稱量好的甘草酸二銨，攪拌至甘草酸二銨完全溶解，觀察其溶解情況，最后加入各處方量的甘露醇，繼續(xù)攪拌至溶液呈澄明溶液，然后將各處方項下的溶液平分成兩份，一份置于 冰箱冷藏室(10°C )過夜；另一份置于室溫下過夜，分別于24小時后觀察各藥液有無晶體析出，結(jié)果見表1。
[0038]表1甘草酸二銨溶解情況
[0039]
【權(quán)利要求】
1.一種甘草酸二銨凍干粉針劑，其包括甘草酸二銨、甘露醇和醋酸鈉，其中:所述的凍干粉針劑中還包括乳糖；其中，甘草酸二銨10-50份、甘露醇5-15份、醋酸鈉3-10份、乳糖5-15 份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其特征在于:所述的凍干粉針劑包括甘草酸二銨50份、甘露醇8-15份、醋酸鈉5-10份、乳糖8-15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其中:所述的乳糖與甘露醇的用量比為1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其中:所述的凍干粉針劑中甘草酸二銨、甘露醇、醋酸鈉與乳糖的用量比為50:15:10:15。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的甘草酸二銨凍干粉針劑，其中:所述的凍干粉針劑中甘草酸二銨、甘露醇、醋酸鈉與乳糖的用量比為25:10:5:10。
6.—種如權(quán)利要求1-5任一項所述甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法,其中，所述的制備方法包括: (1)稱取處方量的甘草酸二銨、醋酸鈉、甘露醇和乳糖； (2)加入配液總量85%的注射用水于配液罐中，投入物料，攪拌使完全溶解； (3)調(diào)節(jié)pH，補充注射用水至全量，混合均勻，加入藥用活性炭，攪拌吸附，脫炭； (4)對中間體進行檢測 ，合格后，藥液經(jīng)0.2 μ m除菌過濾，再將藥液移至灌裝機百級層流罩下經(jīng)二次終端除菌濾過至藥液桶內(nèi)； (5)灌裝，半壓塞，冷凍干燥；所述步驟5中的冷凍干燥分為預凍、一次干燥和二次干燥三個階段；預凍階段:3個小時內(nèi)將擱板溫度降至_50±2°C，制品溫度達_30±2°C后，繼續(xù)保溫3~5小時，冷肼溫度快速降至-50°C以下，箱內(nèi)真空度為8-12Pa ;一次干燥階段:用不少于2.5個小時將擱板溫度緩慢升至_3±2°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫3~5小時；二次干燥階段:2個小時內(nèi)擱板溫度升至40°C ±2°C左右，待制品溫度達37±2°C后，繼續(xù)保溫3~5小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，其中:步驟2中保持配液罐中的溶液溫度控制在30~45°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，其中:步驟4中的二次終端除菌濾過采用0.45 μ m微孔濾膜過濾、0.22 μ m一次除菌濾器過濾及0.22 μ m 二次終端除菌過濾。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甘草酸二銨凍干粉針劑的制備方法，其中:所述的冷凍干燥為:預凍階段:3個小時內(nèi)將擱板溫度降至-50°C左右，制品溫度達-30°C后，繼續(xù)保溫4小時，冷肼溫度快速降至-50°C以下，箱內(nèi)真空度為IOPa ;一次干燥階段:用2.5個小時將擱板溫度緩慢升至_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫4小時；二次干燥階段:2個小時內(nèi)將擱板溫度升至40°C左右，待制品溫度達37°C后，繼續(xù)保溫4小時。
【文檔編號】A61P31/20GK104000787SQ201410240545
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月3日
【發(fā)明者】李暢, 張倩, 劉慧松, 侯靜 申請人:青島市市立醫(yī)院