基于3-氨基-β-咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制劑及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類基于3-氨基-β-咔啉新化合物、它們的制備方法以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為CDK2激酶抑制劑的用途。該新化合物組合物可單獨使用或與用于治療受蛋白激酶調(diào)節(jié)的疾病如癌癥的至少一種其它藥物聯(lián)用。。
【專利說明】基于3-氨基-β -咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制劑及其制備方法和用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一類基于3-氨基-β -咔啉新化合物、它們的制備方法及它們的醫(yī)療用途，特別是作為CDK2激酶抑制劑的用途。該新化合物組合物可單獨使用或與用于治療受蛋白激酶調(diào)節(jié)的疾病如癌癥的至少一種其它藥物聯(lián)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的重大疾病之一，抗腫瘤藥物在腫瘤的臨床治療中發(fā)揮著重要作用，近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和在細胞分子水平上對腫瘤發(fā)病機制的進一步認識，新藥開發(fā)正從傳統(tǒng)的細胞毒藥物向著針對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中多個環(huán)節(jié)靶向的新型抗腫瘤藥物發(fā)展。細胞周期調(diào)控失常與人類疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腫瘤細胞的一個重要特征就是細胞周期紊亂，而細胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)的過度活化是導(dǎo)致紊亂的一個重要原因。 [0003]CDKs是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必須與細胞周期蛋白(cyclins)結(jié)合后才能產(chǎn)生活性，可催化底物磷酸化，驅(qū)動細胞周期各時相進程，依序完成DNA合成和有絲分裂，引起細胞的生長和增殖。同時，⑶Ks也能與⑶Ks抑制因子(CDI)結(jié)合發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用，抑制細胞周期進程，阻止細胞分裂。CDKs主要成員有CDKl~CDKll -j^一種，而cyclins有A~I九種。其中，Cyclin D與CDK4和CDK6結(jié)合，主要在Gl期起作用；raK2/cyclin E使細胞從Gl期后期進入S期，是DNA復(fù)制起始的必要條件，并在整個復(fù)制過程中起著重要的作用；而⑶Kl/cyclin B能促使G2期進入有絲分裂。還有其他幾個CDK亞型，包括CDK7、CDK8、CDK9，雖然不直接影響細胞周期，但是對細胞周期調(diào)節(jié)因子以及相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮著重要的作用。
[0004]據(jù)報道，超過90%的人類腫瘤細胞中存在Rb蛋白激酶通路的變異。這些變異和表達失調(diào)與⑶K2、⑶K4、⑶K6、cyclin D、Rb蛋白和pl6基因家族等的表達水平變化有關(guān)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)的正常細胞周期中，⑶K2、⑶K4及⑶K6不是必需的，而在腫瘤細胞中，敲除掉這些激酶的基因大大影響了腫瘤細胞的生長。由于CDKs在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖與凋亡中起關(guān)鍵作用，通過選擇性地抑制腫瘤組織中CDKs的活性，可以對腫瘤等惡性增生性疾病的治療起到積極的作用，所以對CDKs小分子抑制劑的篩選與研究已成為腫瘤治療和開發(fā)新型化療藥物的熱點領(lǐng)域之一。近兩年來，CDKs抑制劑在臨床研究上取得了突破性的進展。Merk公司的CDK1/2/5/9抑制劑-MK-7965(dinaciclib)在用于慢性淋巴細胞白血.病(CLL)的研究上進入III期臨床。同時，Pfizer公司宣布其⑶K4/6抑制劑-PD-0332991在用于治療乳腺癌的研究上亦進入III期臨床。這些研究數(shù)據(jù)表明，⑶Ks抑制劑是一個非常具有研究價值的抗腫瘤靶標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明通過研究⑶K2蛋白激酶的晶體結(jié)構(gòu)模型，以具有⑶K2抑制活性的天然產(chǎn)物駱駝蓬堿(母核為β-咔啉環(huán))為先導(dǎo)化合物，設(shè)計并合成了一系列以β-咔啉環(huán)為母核的全新結(jié)構(gòu)的化合物，藥理試驗結(jié)果表明:本發(fā)明的化合物具有良好的CDK2激酶抑制活性，對測試的兩種腫瘤細胞株具有較強的抑制活性，部分化合物的腫瘤細胞抑制率優(yōu)于目前已報道的CDK2抑制劑ΑΤ-7519。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0007]通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式⑴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2>R5> R6或R7各自獨立地表不氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3表示氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3表示氫、溴、乙基、呋喃或噻吩。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4表示-NHC0R9，其中R9表不烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基或Het。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4表示-NHC0R9，其中R9表示三氟甲基、環(huán)丙基、苯基、取代苯基、雜芳基或二元雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8表示N-乙?；?4-哌啶基、N-甲磺酰基-4-哌啶基或-CH2Ar。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中為下列任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: 3-(N-乙?；?4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)_β -咔啉(1-9-1) 3-(N-乙?；?4-哌啶氨基)-6-苯基甲酰氨基-β -咔啉(1-9-2) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β_咔啉(1-9-3) 3-(N-乙?；?4-哌啶氨基)-6-環(huán)丙基甲酰氨基-β -咔啉(1-9-4) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3,4- 二氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-5) 3- (N-乙?；?4-哌啶氨基)-6- (3-氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-6) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β_咔啉(1-9-7) 3-(N-乙?；?4-哌啶氨 基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)_β -咔啉(1-9-8) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-Ν, N- 二甲氨基-苯基甲酰氨基)_ β -咔啉(1_9_9) 3- (N-乙?；?4-哌啶氨基)-6- (3-溴-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-10) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-氟-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-11) 3-(N-乙?；?4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(1-9-12) 3-(N-乙?；?4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)_β -咔啉(1-9-13) 3- (N-乙?；?4-哌啶氨基)-6- (3-吲唑基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-14) 3-(N-乙?；?4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β -咔啉(1-9-15) 3- (N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-12-1) 3- (N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6- (3,4- 二氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-12-2) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(1-12-3) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-環(huán)丙基甲酰氨基-β -咔啉(1-12-4) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(3-溴-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(1-12-5) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β_咔啉(1-12-6) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(3-N，N- 二甲氨基-苯基甲酰氨基)_β _咔啉(1-12-7) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(1-12-8) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)_β -咔啉(1-12-9) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)_β -咔啉(1-12-10) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(3-吲唑基甲酰氨基)-β-咔啉(1-12-11) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β_咔啉(1-12-12) 3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)-β-咔啉(1-12-13) 3-(N-甲磺?；?4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β -咔啉(1-12-14) 3-芐氨基-6-環(huán)丙基甲酰氨基-β-咔啉(1-15-1) 3-芐氨基-6- (3-氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-15-2) 3-芐氨基-6- (3-Ν, N- 二甲氨基-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-15-3) 3-芐氨基-6- (2-噻唑基甲酰氨基)-β -咔啉(1-15-4) 3-芐氨基-6- (2-吡嗪基甲酰氨基)-β -咔啉(1-15-5)3-芐氨基-6- (3-吲唑基甲酰氨基)-β -咔啉(1-15-6) 3-芐氨基-6- (3-氟-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-15-7) 3-芐氨基-6- (3-硝基-苯基甲酰氨基)_β_咔啉(1-15-8) 3-芐氨基-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β_咔啉(1-15-9) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-溴-6-環(huán)丙甲酰氨基-β -咔啉(1-17) 3- (N-乙?；?4-哌啶氨基)-5- (3-呋喃基)-6-環(huán)丙基甲酰氨基-β -咔啉(1-18-1) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-5- (3-噻吩基)-6-環(huán)丙基甲酰氨基-β -咔啉(1-18-2) 3-(N-乙?；?4-哌啶氨基)-5-(3-乙基)-6-環(huán)丙基甲酰氨基-β-咔啉(1-18-3)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的通 式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的鹽包括通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外還包括無機堿的酸式鹽，如:含有堿性金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨陽離子鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與CDK2激酶抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，所述與CDK2有關(guān)的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性淋巴性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤。
【文檔編號】A61K31/497GK104003988SQ201410252248
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月5日
【發(fā)明者】王越, 金喬梅, 陸濤, 胡詩合, 金建淋, 郭昊, 支燕樂, 凌駿 申請人:中國藥科大學(xué)