Balasubramide及其衍生物和合成方法及應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了Balasubramide及其衍生物和合成方法及應用。本發(fā)明所述Balasubramide及其衍生物的結構式如式（Ⅰ）所示，所述Balasubramide及其衍生物具有優(yōu)異的抗神經(jīng)細胞炎癥活性，而且均沒有細胞毒性。本發(fā)明同時設計科學合理的合成線路，簡單高效，(+)-balasubramide的總收率為45%以上，ee值為97%以上。（Ⅰ）。
【專利說明】Balasubramide及其衍生物和合成方法及應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及化學合成和醫(yī)藥【技術領域】,更具體地，涉及Balasubramide及其衍生物和合成方法及應用。
【背景技術】
[0002]1996年，Hofer等從斯里蘭卡熱帶雨林中的蕓香科黃皮屬植物山黃皮[Clausena indica (Datz).0liv.]葉的氯仿提取物分離出了一種八元環(huán)內酰胺成分(+)-balasubramide 和(+)-balasubramide 的生物學前體(+)-prebalamide。
[0003]蕓香科黃皮屬植物主要分布于亞洲的南部、東南部，少數(shù)分布于中國南部以及澳大利亞。世界范圍內大約有30種，在我國境內有近10種，分布于長江中下游及南方各省。該屬的大多數(shù)植物在我國自古即為藥用植物，用于治療上感、瘧疾、腹痛及胃炎等癥。由于八元內酰胺結構的重要性以及潛在的生物學價值，balasubramide及其衍生物具有重要的研究價值，但目前未見更多相關手性(+)-balasubramide及其類似物的技術報道。
[0004]然而，現(xiàn)有利用植物分離提取的方法可以得到(+)-balasubramide，由于低的分離效率和產(chǎn)率，對于其生物學活性方面的研究而言是遠遠不夠。因此，探索一種較高分離效率和產(chǎn)率的全合成的方法獲得手性的(+)-balasubramide及其類似物，是研究和開發(fā)其應用價值的關鍵。
[0005]由于八元內酰胺環(huán)的復雜結構以及多個手性碳原子，迄今為止，少見相關文獻報道balasubramide的合成，現(xiàn)有的文獻涉及balasubramide合成的報道，公開的合成方法要么反應路線長，產(chǎn)率很低，要么合成的原料制備過程繁瑣，反應條件特殊，限制了balasubramide的實際合成生產(chǎn)和推廣應用研究。未見balasubramide相關衍生物的合成及應用技術報道。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明要解決的技術問題是克服現(xiàn)有Balasubramide衍生物的不足，提供一類新的 Balasubramide 衍生物。
[0007]本發(fā)明要解決的另一技術問題是提供所述Balasubramide衍生物的應用。
[0008]本發(fā)明要解決的另一技術問題是提供一種步驟簡單、原料易得、產(chǎn)率較高的制備方法，基于所述制備方法可以獲得本發(fā)明所述Balasubramide及其衍生物。
[0009]本發(fā)明要解決的還一技術問題是提供采用所述制備方法制備得到的Balasubramide及其衍生物的應用。
[0010]本發(fā)明的目的通過以下技術方案予以實現(xiàn):
提供Balasubramide的衍生物,其結構式如式(I )所示:
【權利要求】
1.一類Balasubramide衍生物,其特征在于,其結構式如式(I )所示:
2.權利要求1所述Balasubramide衍生物的應用，其特征在于，應用于制備治療與神經(jīng)細胞相關的腦保護作用藥物方面。
3.權利要求1所述Balasubramide衍生物的應用，其特征在于，應用于制備抗神經(jīng)炎癥藥物方面。
4.根據(jù)權利要求2所述的應用，其特征在于，是將權利要求1中式(I)所示結構式R1為H且R為4-F-C6H4表征的化合物應用于制備治療與神經(jīng)細胞相關的腦保護作用藥物方面。
5.根據(jù)權利要求3所述的應用，其特征在于，是將權利要求1中式(I)所示結構式R1為H且R為4-F-C6H4表征的化合物應用于制備抗神經(jīng)炎癥藥物方面。
6.Balasubramide及其衍生物的制備方法,其特征在于,包括以下步驟: 51.一鍋法催化反式肉桂醛及其衍生物環(huán)氧化，獲得α，β-環(huán)氧羧酸酯； 52.將SI所得α，環(huán)氧羧酸酯與色胺及其類似物作用，得到prebalamide及其衍生物； 53.以Yb(CF3SO3)3為催化劑，使S2所得的prebalamide或其衍生物分別環(huán)合，合成balasubramide及其衍生物。
7.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，SI所述一鍋法催化反式肉桂醛及其衍生物環(huán)氧化包括以下步驟: 511.在冰浴條件下，以40%H2O2水溶液為氧化劑，使用S- 二苯基脯氨醇三乙基硅醚催化一系列的反式肉桂醛及其衍生物環(huán)氧化； 512.在室溫條件下，Sll所得反應液用甲醇稀釋，加入NBS和碳酸鈉，合成α，β-環(huán)氧羧酸酯。
8.權利要求6或7所述制備方法制備得到的Balasubramide及其衍生物,其特征在于，其結構式如式(I)所示:
9.權利要求8所述Balasubramide及其衍生物的應用，其特征在于，應用于制備治療與神經(jīng)細胞相關的腦保護作用藥物方面。
10.權利要求8所述Balasubramide及其衍生物的應用，其特征在于,應用于制備抗神經(jīng)炎癥藥物方面。
【文檔編號】A61P25/00GK104003991SQ201410260588
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月12日 優(yōu)先權日:2014年6月12日
【發(fā)明者】林漢森, 龐濤, 李建組, 張陸勇, 徐淵, 宣宜寧, 定力, 李駿 申請人:廣東藥學院