應(yīng)用超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種應(yīng)用超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的工藝，工藝步驟如下：1.以丙酮、乙醇、二甲基亞砜等作為溶劑配置黃芩素溶液；2.將高壓結(jié)晶釜通入二氧化碳，通過調(diào)節(jié)壓力、溫度等操作參數(shù)達(dá)到超臨界狀態(tài)；3.配好的溶液通過恒流泵打入結(jié)晶釜，同時(shí)以一定流速通入二氧化碳，溶液和二氧化碳經(jīng)由同軸噴嘴同時(shí)噴入結(jié)晶釜；通過調(diào)節(jié)壓力、溫度、溶液濃度、CO2流速、混容積比例等可有效控制微粒粒徑，制備得到微粒粒徑0.5μm～5μm，產(chǎn)物得率達(dá)到85％以上，溶液濃度以及混溶劑比例是主要影響粒徑的因素，而壓力對(duì)產(chǎn)物得率有顯著影響。
【專利說明】應(yīng)用超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的工
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【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備黃芩素超細(xì)微粒的方法，具體地說是應(yīng)用超臨界流體增強(qiáng)溶液擴(kuò)散技術(shù)(SEDS)制備黃芩素超細(xì)微粒，利用同軸噴嘴起到增強(qiáng)傳質(zhì)，提高霧化效果的作用。
技術(shù)背景
[0002]超細(xì)微粒的制備方法有噴霧干燥法、抗溶劑法，氣流粉碎、研磨、冷凍干燥等，但這些方法存在有機(jī)溶劑殘留、粒徑分布不均勻，產(chǎn)品易失活等缺點(diǎn)，超臨界流體技術(shù)是近些年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)“環(huán)境友好”的藥物微粒制備技術(shù)，在國(guó)內(nèi)外受到廣泛的關(guān)注，超臨界流體技術(shù)包括超臨界流體結(jié)晶制備微粒技術(shù)、超臨界色譜技術(shù)、超臨界流體干燥技術(shù)等，其中超臨界流體結(jié)晶技術(shù)因其制備得到微粒粒徑可控制、粒度分布窄、無(wú)污染、生物成分不易失活等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。
[0003]超臨界流體結(jié)晶制備微粒技術(shù)包括:超臨界流體快速膨脹法(rapidexpans1n of supercritical Solut1n, RESS)、超丨臨界抗溶劑法(gas antisolventrecrystallizat1n,GAS)、超臨界抗溶劑壓縮沉淀法(precipitat1n with a compressedant1-solvent method,PCA)、超臨界流體強(qiáng)化溶液分散法(solut1n enhanced dispers1nby supercritical fluids, SEDS)以及基于以上技術(shù)的改進(jìn)得到的新技術(shù)等。
[0004]黃岑素是一種黃酮類化合物，是黃岑的主要有效成分之一。具有抗菌、抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、降低腦血管阻力，改善腦血循環(huán)、增加腦血流量及抗血小板凝集的作用。研究表明，黃芩素水溶解度較低，因此口服吸收差、生物利用度較低。通過降低黃芩素粒徑使之達(dá)到微米甚至納米級(jí)別，提高藥物水溶解度，有效增強(qiáng)其在胃腸中黏附作用，從而有利于藥物吸收以及提高生物利用度。傳統(tǒng)的黃芩素超細(xì)微細(xì)粒的制備方法避免不了有機(jī)溶劑殘留和粒徑分布不均勻等缺點(diǎn)。目前人們十分渴望出現(xiàn)一種方法能制備出粒徑更小、分布更均勻的黃芩素藥物，以提高藥物利用度，降低毒副作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的在于克服以上缺點(diǎn)，提供一種超臨界流體增強(qiáng)溶液擴(kuò)散技術(shù)(SEDS)制備黃芩素超細(xì)微粒的方法。
[0006]所述方法，按照如下步驟依次進(jìn)行:
[0007]1.使用丙酮溶解黃芩素得到黃芩素溶液，濃度范圍在lmg/mL~30mg/mL ；
[0008]2.將CO2通入結(jié)晶釜設(shè)定壓力在7Mpa~16Mpa，溫度范圍在30°C~65°C ；
[0009]3.CO2以及黃芩素丙酮溶液同時(shí)通過同軸噴嘴噴入高壓結(jié)晶釜，CO2流速0.1L/min ~30L/min,溶液流速在 0.1mT,/miη ~5.0mL/min ；
[0010] 4.待溶液進(jìn)樣結(jié)束，維持CO2流量0.lL/min~30L/min，卸壓時(shí)間為0.5h~10h，以達(dá)到排除殘留溶劑的目的。
[0011]作為優(yōu)化，所述步驟I中所用的溶劑丙酮也可以用乙醇或者丙酮與二甲基亞砜的混溶劑替代(丙酮體積:二甲基亞砜體積=I: 0.01~5)。
[0012]本發(fā)明方法制備黃芩素超細(xì)微粒的粒徑在0.5 μ m~5 μ m，產(chǎn)率達(dá)到85%以上，加工前微粒粒徑為10 μ m-20 μ m,處理前黃芩素難溶于水，處理后微粒呈薄片狀，藥物溶解性能得到明顯改善，加工前黃芩素原料顏色較深，加工后顏色較淺且較為蓬松。
[0013]本發(fā)明制出的超細(xì)黃芩素微粒利于人體吸收，且具有工藝合理，操作方便，收率較高，溶劑殘留極低，有機(jī)溶劑以及CO2可循環(huán)再利用，尤其適合熱敏性藥物微粒的制備。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]5.附圖1是使用本發(fā)明方法的設(shè)備流程圖。
[0015]《附圖中序號(hào)說明》
[0016]1:C02氣罐，2:低溫恒溫水浴，3:高壓泵，4:C02預(yù)熱裝置，5:結(jié)晶釜，6:同軸噴嘴，7:儲(chǔ)液槽，8:恒流泵，9:微調(diào)閥，10:溶劑回收裝置，11:轉(zhuǎn)子流量計(jì)6.附圖2是本發(fā)明超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制得的黃芩素超細(xì)微粒的SEM電鏡圖。

【具體實(shí)施方式】
[0017]下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方法進(jìn)行詳細(xì)說明。所述方法在現(xiàn)有超臨界流體設(shè)備中按照如下步驟依次進(jìn)行:
[0018]1、配置黃芩素溶液:將一定量的黃芩素藥物加入相應(yīng)溶劑中，配成濃度為Img/HiL~30mg/mL的溶液，溶劑使用丙酮、乙醇或者丙酮和二甲基亞砜共溶劑；
[0019]2、二氧化碳進(jìn)料:將鋼瓶中的二氧化碳由高壓泵壓縮并經(jīng)預(yù)熱器預(yù)熱后，通入結(jié)晶釜內(nèi)達(dá)到設(shè)定壓力，并以一定流速排氣。高壓釜的壓力為7Mpa~16Mpa，溫度選擇30°C~65°C噴入高壓釜的CO2流速可控制為0.lL/min~30L/min ；
[0020]3、黃芩素結(jié)晶析出:將上述配置好的溶液經(jīng)高壓輸液泵打入結(jié)晶釜內(nèi)，同時(shí)0)2保持一定流速通入斧內(nèi)；在此過程中，溶液通過同軸噴嘴的內(nèi)軸噴入結(jié)晶釜，CO2通過同軸噴嘴的外軸噴入結(jié)晶釜。待黃芩素溶液完全噴入結(jié)晶釜內(nèi)，繼續(xù)通入CO2 0.5h以上，從而達(dá)至J排除殘留溶劑的目的，然后關(guān)閉CO2進(jìn)口閥，開始排氣，直至斧內(nèi)壓力降為零，取出釜內(nèi)樣品進(jìn)行分析；
[0021]實(shí)施例:
[0022]當(dāng)設(shè)備壓力與溫度達(dá)到上述設(shè)定值，配置黃芩素溶液，其中黃芩素溶解在丙酮與二甲基亞砜的混合溶劑液中，其配比是100: I ;黃芩素溶解在丙酮中濃度為3% ;使用恒流泵將溶液噴入結(jié)晶釜，同時(shí)通入CO2 ;控制操作溫度40°C、壓力12MPa，進(jìn)樣1mL后停止進(jìn)樣；繼續(xù)通入CO2約3h，取出樣品檢測(cè)分析；所得微粒外觀較為蓬松，SEM電鏡分析微粒呈細(xì)小薄片狀；使用馬爾文激光粒度粒度儀測(cè)定粒徑范圍在0.5 μ m-5 μ m ;通過HPLC色譜分析樣品中有機(jī)溶劑殘留極低，符合規(guī)定要求。
【權(quán)利要求】
1.使用自行設(shè)計(jì)的超臨界微粒制備系統(tǒng)，采用超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒，通過改變操作參數(shù)如溫度、壓力、溶液濃度、混溶劑比例以及CO2流速等從而控制微粒形貌、粒度分布、以及產(chǎn)物得率。其特征在于: 首先，將CO2通入結(jié)晶釜達(dá)到超臨界狀態(tài)； 其次，使用同軸噴嘴將溶液與CO2同時(shí)打入結(jié)晶釜，從而增強(qiáng)傳質(zhì)，提高溶液霧化效果。
2.如權(quán)利I所述的超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的方法，其特征在于:壓力范圍在7Mpa~16Mpa，溫度范圍在30°C~65°C。
3.如權(quán)利I所述的超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的方法，其特征在于:丙酮體積:二甲基亞砜體積=1: 0.01~5,溶液濃度范圍lmg/mL~30mg/mL。
4.如權(quán)利I所述的超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的方法，其特征在于:恒流泵的流速在0.lmL/min~5.0mL/min,同時(shí)CO2流速0.lL/min~30L/min。
5.根據(jù)權(quán)利4所述的超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法制備黃芩素超細(xì)微粒的方法，其特征在于，當(dāng)停止進(jìn)樣后 ，維持CO2流速0.lL/min~30L/min,卸壓時(shí)間為0.5h~10h。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK104069069SQ201410276186
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2014年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月20日
【發(fā)明者】王志祥, 顏庭軒, 顏亭轅, 黃德春, 程月 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)