用于治療變應性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物的制作方法
【專利摘要】一種用于治療變應性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物。用于改善模擬移動床中對二甲苯的分離方法和裝置。用于在SMB裝置中的模擬移動床單一吸附步驟中從芳香族供料F中分離純度至少等于99.5wt%的對二甲苯的方法,該裝置包括在解吸劑D的供給和提取物E的抽出之間的區(qū)域1;在提取物E的抽出和供料F的供給之間的區(qū)域2;在供料的供給和萃余液R的抽出之間的區(qū)域3;在萃余液R的抽出和解吸劑D的供給之間的區(qū)域4,其中該方法是依照區(qū)域配置(a,b,c,d)進行的,a,b,c,d分別表示其中使用的區(qū)域1,2,3,4中的吸附床的數(shù)量;或者依照配置(2,5,3,2)操作的12個吸附床的SMB,或者依照配置(3,6,4,2)操作的15個吸附床的SMB,或者依照配置(4,7,6,2)操作的19個吸附床的SMB,其中在最后一種情況中解吸劑是對二乙苯。
【專利說明】用于治療變應性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物
[0001] 本申請是國際申請?zhí)枮镻CT/EP2009/060265、國際申請日為2009年8月7日、發(fā)明 名稱為"用于治療變應性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物"的發(fā)明專利申請的分案申請， 原申請進入中國國家階段獲得的國家申請?zhí)枮?00980141103. 7。

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及化合物、它們的制備方法、含有它們的組合物，涉及它們在治療各種障 礙，尤其是變應性疾病和其它炎性病癥例如變應性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌癥方面的用 途，和作為疫苗輔藥的用途。

【背景技術】
[0003] 脊椎動物常常受到微生物侵入的威脅，并已經(jīng)進化出免疫防御機制以除去傳染性 病原體。在哺乳動物中，這種免疫系統(tǒng)包括兩種支系：先天免疫性和后天免疫性。宿主防御 的第一道防線是先天免疫系統(tǒng)，它由巨噬細胞和樹突細胞介導。后天免疫性涉及在感染的 后期消滅病原體并且還能夠產(chǎn)生免疫記憶。由于帶抗原-特異性受體的淋巴細胞的大量的 所有組成成分已經(jīng)經(jīng)受過基因重排，后天免疫性具有高度的專一性。
[0004] 起初認為先天免疫響應是非特異性的，但現(xiàn)在已知能夠在本身和多種病原 體之間進行分辨。先天免疫系統(tǒng)通過有限數(shù)量的具有許多重要特性的生殖系編碼的 (germline-encoded)模式識別受體（PRRs)識別微生物。
[0005] Toll樣受體（TLRs)是描述于人的擁有十種模式識別受體的家族。TLRs被先天免 疫細胞顯著表達，其中它們的作用是為感染征兆監(jiān)測環(huán)境，并且在一旦活化，就調動針對消 滅侵入病原體的防御機制。由TLRs觸發(fā)的早期的先天免疫-響應限止了感染的蔓延，同時 它們介導的前炎性細胞因子和趨化因子導致存在抗原的細胞、B細胞和T細胞的補充和活 化。TLRs可調節(jié)適合的免疫響應的性質，以通過樹突細胞活化和細胞因子釋放提供適當?shù)?保護（Akira S.等，Nat. Immunol.，2001:2,675-680)。從不同TLR激動劑所見到的響應概 況取決于活化細胞的類型。
[0006] TLR7是TLRs(TLRs3、7、8和9)亞組的成員，局限于已經(jīng)專門檢測非己核酸的細胞 的內涵體隔室。TLR7在通過識別ssRNA抗病毒防御方面起關鍵作用（Diebold S. S.等， Science，2004:303，1529-1531;和 Lund J.M.等，PNAS，2004:101，5598-5603)。TLR7 在 人身上具有有限的表達分布，并主要通過B細胞和漿細胞樣樹突細胞（pDC)表達，而較低 程度地通過單核細胞表達。漿細胞樣DCs是淋巴衍生的樹突細胞的唯一群體（0. 2-0. 8% 的外周血單核細胞（PBMCs))，它是響應病毒感染而分泌高水平干擾素 -a (IFNci)和干擾 素 -β (IFNP)的最初的 I 型干擾素生成細胞（Liu Y-J，Annu.Rev. Immunol.，2005 :23， 275-306)。
[0007] 變應性疾病與對變應原的Th2_偏移的免疫響應相關。Th2響應與升高的IgE水平 相關，憑借其對肥大細胞的影響，它增加對變應原的超敏性，導致，例如，在變應性鼻炎中所 見到癥狀。在健康的個體中，隨著混合的Th2/Thl和調節(jié)的T細胞響應，對變應原的免疫響 應更加平衡。已經(jīng)表明TLR7配體在體外減少Th2細胞因子并促進Thl細胞因子釋放，并在 過敏性肺模型中體內改善Th2-型炎性響應（Fili L.等，J. All. Clin. Immunol.，2006 :118， 511-517 ;Moisan J.等，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.，2006 :290，L987-995 ;Tao 等，Chin. Med. J.，2006 :119,640-648)。因此，TLR7配體具有再平衡在過敏性個體中所見到 的免疫響應的潛力，并導致疾病減輕。
[0008] 在哺乳動物中產(chǎn)生有效的先天性免疫響應的關鍵是產(chǎn)生對介導多種作用的細胞 起作用的干擾素和其它細胞因子的介導的機制。這些作用可包括活化抗感染基因表達、活 化抗原在細胞中的提呈，以產(chǎn)生強烈的抗原特異性免疫并提高噬菌細胞的噬菌作用。
[0009] 干擾素最初被描述為能保護細胞免受病毒感染的物質（Isaacs&Lindemann，J.病 毒 Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957 :147, 258-267)。在人體中，I 型 干擾素是經(jīng)染色體9上的基因編碼的相關蛋白的家族，并對干擾素 a (IFNa)的至少13種 同種型和干擾素 β (IFNi3)的一種同種型編碼。重組IFNa是第一種經(jīng)核準的生物學治療 齊[J，并已經(jīng)成為病毒感染和癌癥中的重要療法。如同對細胞的直接抗病毒活性一樣，還知道 干擾素是免疫響應的有效調節(jié)劑，對免疫系統(tǒng)的細胞起作用。
[0010] 作為丙型肝炎病毒（HCV)疾病的一線治療，干擾素組合可極為有效地降低病毒載 量，并消除某些病人的病毒復制。然而，許多患者未能表現(xiàn)出持續(xù)的病毒響應，在這些患者 中，病毒載量不受控制。而且，注射干擾素療法可能與許多不想要的副作用相關，它們表現(xiàn) 出對依從性的影響（Dudley T，等，Gut.，2006 :55 (9)，1362-3)。
[0011] 給予可刺激先天免疫響應的小分子化合物，包括活化I型干擾素和其它細胞因 子，可能會成為治療或預防人疾病包括病毒感染的重要方案。這類免疫調節(jié)方案有可 能鑒別不僅能用于感染性疾病，而且能用于癌癥（Krieg. Curr. Oncol. Rep.，2004 :6 (2)， 88-95)、變應性疾?。∕oisanJ.等，Am. J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol. ,2006:290， L987-995)、其它炎性病癥，例如，腸易激惹?。≧akoff-Nahoum S.，Cell.，2004,23，118(2): 229-41)和作為疫苗輔藥（Persing 等.Trends Microbiol. 2002 :10 (lOSuppl)，S32-7)的 化合物。
[0012] 在動物模型中，咪喹莫德表現(xiàn)出局部（Adams S.等，J. Immunol.，2008,181 : 776-84;Johnston D.等，Vaccine，2006,24 :1958-65)或全身（Fransen F.等，Infect. Immun.，2007，75 :5939-46)性的輔助活性。也已經(jīng)表明，瑞喹莫德和其它相關TLR7/8 激動劑表現(xiàn)出輔助活性（Ma R.等，Biochem.Biophys. Res. Commun.，2007, 361 :537-42 ; Wille-Reece U.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2005，102 :15190-4 ;Wille-Reece U.等， US2006045885A1)。
[0013] 只是部分地了解產(chǎn)生介導I型干擾素的機理。導致在許多細胞類型中介導干擾素 的一種機理是通過RNA解旋酶RIG-I和MDA5識別雙鏈病毒RNA。認為這種機理是基本機 理，干擾素通過該機理被細胞的仙臺病毒感染所介導。
[0014] 介導干擾素的其它機理是通過TLR-依賴的信號傳導事件介導的。在人體中，漿細 胞樣樹突細胞（pDCs)是專門的干擾素生成細胞，能響應，例如，病毒感染而產(chǎn)生大量的干 擾素。表明這些pDCs優(yōu)先表達TLR7和TLR9,而刺激分別帶有病毒RNA或DNA的這些受體 能介導干擾素 α的表達。
[0015] 已經(jīng)描述TLR7和TLR9的寡核苷酸激動劑和TLR7的基于小分子嘌呤的激動劑， 它們可自動物和人的這些細胞類型中介導干擾素 α (Takeda K.等，Annu. Rev. Immunol.， 2003 :21,335-76)。TLR7激動劑包括咪唑喹啉化合物例如咪喹莫德和瑞喹莫德、羥基腺 嘌呤（oxoadenine)類似物，以及還有核苷類似物例如洛索立賓和7-硫雜-8-氧鳥苷 (7-thia-8_oxoguanosine)，長期以來，知道它們介導干擾素 α。國際專利申請公布號 W02008/114008 (AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd.)公開作為 TLR7 調 節(jié)劑的9-取代的-8-羥基腺嘌呤化合物。
[0016] 仍不清楚，小分子嘌呤類化合物如何能介導I型干擾素和其它細胞因子，因為仍 未鑒別這些已知的誘導劑的分子靶標。然而，已經(jīng)開發(fā)出特征為人干擾素 IFNa的小分子 誘導劑（不管機理）的試驗方案，其是基于用化合物刺激最初的人供體細胞，并公開于本 文。


【發(fā)明內容】

[0017] 已經(jīng)表明，本發(fā)明的某些化合物是人干擾素的誘導劑，并具有相對于已知人干擾 素誘導劑的改良的性質，例如增強的效能，且可表現(xiàn)出對TNFa比對IFNa的提高的選擇 性。例如，本發(fā)明的某些化合物表明，對IFN a介導的選擇性超過對TNF a介導的1〇〇〇倍。 誘導人干擾素的化合物可用于治療各種障礙，例如治療變應性疾病和其它炎性病癥例如變 應性鼻炎和哮喘，治療感染性疾病和癌癥，而且還可用作疫苗輔藥。
[0018] 本發(fā)明的某些化合物是有效的免疫調節(jié)劑，并因此，應對它們的使用予以關注。
[0019] 一方面，本發(fā)明提供式（I)化合物及其鹽：
[0020]
[0021] 其中；

【權利要求】
1. 一種式（I)化合物或其鹽： 其中：
R1是CV6燒基氣基、Ci_6燒氧基或C3_ 7環(huán)燒氧基； m是3-6的整數(shù)； η是0-4的整數(shù)； 前提是，當m是3和η是1時，那么R1并非正丁氧基。
2. 根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是正丁氧基。
3. 根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中R1是（1S)-1-甲基丁氧基。
4. 根據(jù)權利要求1-3的任一項的化合物或其鹽，其中m是4-6的整數(shù)。
5. 根據(jù)權利要求1-4的任一項的化合物或其鹽，其中η是2-4的整數(shù)。
6. 選自下列的化合物或其鹽： 6_氨基-2- ( 丁氧基）-9- [6- (1-吡咯烷基）己基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-氛基-2_( 丁氧基）-9_[6_(六氧-1Η-氣雜 _1-基）己基]-7,9_二氧-8H-噪 呤-8-酮； 6_氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1_哌啶基）丁基]-7,9-二氫-8H-嘌 呤-8-酮； 6_氨基-9- [4-(六氫-1H-氮雜草-1-基）丁基]-2- {[ (IS) -1-甲基丁基]氧基} -7， 9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6_氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基）戊基]-7,9-二氫-8H-嘌 呤-8-酮，和； 6_氨基_9-[5-(六氫-1H-氮雜 -1-基）戊基]-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7， 9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 和它們的鹽。
7. 根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，所述化合物呈藥學上可接受的鹽的形式。
8. -種化合物，其為6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基）戊 基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其鹽。
9. 一種化合物，其為6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基）戊 基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受的鹽。
10. 根據(jù)權利要求1-6的任一項的化合物，其呈游離堿的形式。
【文檔編號】A61P37/08GK104098568SQ201410287455
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2009年8月7日 優(yōu)先權日:2008年8月11日
【發(fā)明者】K.比加迪克, D.M.克, X.Q.盧埃爾, C.J.米切爾, S.A.史密斯, N.特里維迪 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責任公司