閉花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、制備方法及其在制備抗菌藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone衍生物具有抗菌的作用，具有開發(fā)抗菌藥物的價(jià)值。
【專利說(shuō)明】閉花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物、制備方法及其用 途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、 制備方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 致病菌的擴(kuò)散及其耐藥性的增強(qiáng)嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，抗菌藥物已作為 常規(guī)用藥廣泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾?。ㄈ绨┌Y、糖尿病、尿毒癥等）的 治療，雖然目前臨床上使用的抗菌藥劑（如酮康唑、阿米卡星、慶大霉素、活力康唑、伊曲康 唑、特比萘芬、二性霉素、氟康唑等）對(duì)皮膚及淺表部位感染的療效較好，但這些抗菌藥物 的蓄積毒性較強(qiáng)，常常引起肝腎損傷、消化道刺激、頭暈、過(guò)敏等，所以尋找作用機(jī)理獨(dú)特的 新型抗菌藥物成為當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。
[0003] 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp)是一種革蘭氏陰性螺旋狀細(xì)菌。研究顯 示，幽門螺桿菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指腸潰瘍的主要致病原因，并可能與胃癌和胃 粘膜相關(guān)性淋巴樣組織（MALT)惡性淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。最近，世界衛(wèi)生組織將Hp歸為I類致 癌物，它在胃癌發(fā)展中起主導(dǎo)作用。目前流行的治療H p感染的方案是同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制 劑（PPI)加兩種抗生素（克拉霉素，阿莫西林、四環(huán)素、甲硝唑等選二種）的三聯(lián)療法。影 響三聯(lián)療法的最主要因素被認(rèn)為是Hp對(duì)抗菌劑的耐藥性；另一嚴(yán)重問(wèn)題是質(zhì)子泵抑制劑 會(huì)誘發(fā)消化不良，大量抗菌劑則導(dǎo)致消化道內(nèi)菌群的嚴(yán)重毀滅。因此，尋找高效、安全的抗 Hp活性一類新藥物成為一個(gè)重要和迫切的任務(wù)。
[0004] 近年來(lái)全球結(jié)核病的發(fā)病呈增高趨勢(shì)，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)估計(jì)，目前全球受 結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染的人口占世界人口的三分之一，其 中5?10%的感染者成為結(jié)核病患者。我國(guó)每年出現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核病人130萬(wàn)例，其中傳 染性肺結(jié)核約60萬(wàn)例，其中傳染性肺結(jié)核約60萬(wàn)例，是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。
[0005] 自抗結(jié)核藥物相繼問(wèn)世，使結(jié)核病的治療起到劃時(shí)代的變化。然而由于結(jié)核病患 者的治療管理尚不十分規(guī)范，不規(guī)則化療，濫用抗結(jié)核藥物，使結(jié)核病耐藥情況日益嚴(yán)重， 且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時(shí)耐藥，這給結(jié)核病的防治工作造成極大困難。因此 尋找新的抗結(jié)核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結(jié)核藥物對(duì)保護(hù)人民身體健康，具有重要 意義。
[0006] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0007] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表（Van Trinh ThiThanh et al. ,2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis witha New Carbon Skeleton. Volume2011，Issue22, pages4108 -4111，August2011)的化合物，我們對(duì)化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得 了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并對(duì)其抗菌活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗菌活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明公開了一個(gè)閉花木酮Cleistanone衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式ΠΙ所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物的制備方法，其特征為： (1) 閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙燒反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的 0-溴乙基衍生物（II); (2) 閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)與二乙胺發(fā)生取代反應(yīng)制得閉花 木酮 Cleistanone 衍生物（III)。
3. 如權(quán)利要求2所述的閉花木酮Cleistanone衍生物的制備方法，其特征為： (1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0· 04g的四 丁基溴化銨，3. 760g的1，2-二溴乙烷和6mL的50%氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪 拌24h ;24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì) 有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1，v/v，收集 黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固體。 (2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中 加入345mg的無(wú)水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和1460mg的二乙胺，混合物加熱回流8h ;反應(yīng)結(jié) 束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相；依次用水和飽和食鹽水 洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品 用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1，v/v，收集淡黃色集中洗脫帶即得到 閉花木酮Cleistanone衍生物（III)的淡黃色膠狀固體。
4. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗 菌藥物中的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求4所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述菌為細(xì)菌。
6. 如權(quán)利要求4所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述菌為真菌。
7. 如權(quán)利要求4所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述菌為幽門螺桿菌。
8. 如權(quán)利要求4所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述菌為結(jié)核菌。
9. 如權(quán)利要求6所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述真菌為紅色毛癬菌、羊毛狀小 孢子菌或者斷發(fā)癬菌。
10. 如權(quán)利要求5所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及 其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述細(xì)菌為大腸桿菌、熒光假單 孢菌、金黃色葡萄球、變形桿菌或者新生隱球菌。
11. 如權(quán)利要求8所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物及 其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用，其特征為：所述結(jié)核菌為卡介苗、結(jié)核分枝 桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv株和耐多藥結(jié)核分枝桿菌。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104098643SQ201410305193
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】王慧, 吳俊藝, 黃蓉, 吳俊華 申請(qǐng)人:南京大學(xué)