格拉司瓊氣溶膠組合物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及格拉司瓊(Granisetron)氣溶膠組合物及其用途。本發(fā)明的目的在于提供：(1)利用肺部吸入給藥的新型格拉司瓊氣溶膠組合物，及其在減弱、消除、或預(yù)防與化療，放療和手術(shù)相關(guān)的惡心和嘔吐方面的應(yīng)用。(2)利用吸入組合物來(lái)治療化療引起的惡心和嘔吐、放射引起的惡心和嘔吐、以及手術(shù)后的惡心和嘔吐的方便高效的新方法。(3)格拉司瓊細(xì)粉。(4)本發(fā)明還提供上述新型組合物以及格拉司瓊細(xì)粉的制備方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】格拉司瓊氣溶膠組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及格拉司瓊（Granisetron)氣溶膠組合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是在現(xiàn)代世界人類(lèi)死亡的主要原因之一?；?、放療和手術(shù)是主要的癌癥治 療方法。惡心和嘔吐是這些治療方法所引發(fā)的常見(jiàn)的副作用。致吐效應(yīng)可能使患者推遲、 甚至拒絕潛在的有效治療方法。血液中血清素的增加、以及大腦中的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū) (Chemoreceptor Trigger Zone, CTZ)的5-HT3受體的激活被認(rèn)為與抗癌治療所引發(fā)的催 吐效應(yīng)有關(guān)[Hornby, 2001]。
[0003] 格拉司瓊是一種 5-HT3 受體（5-hydroxytryptamine receptors, family3)拮抗 齊U，通常在化療、放療或手術(shù)之后用作止吐劑[Aapro,2004]。5-HT3受體拮抗劑被認(rèn)為能阻 斷化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的5-HT3受體，也被認(rèn)為能減少迷走神經(jīng)的活性，因而降低延髓嘔吐 中樞的活躍程度。
[0004] 目前，格拉司瓊主要通過(guò)注射（緩慢靜注或肌注）或口服給藥。注射格拉司瓊雖 然能夠有效地減少或預(yù)防惡心和嘔吐，但是是侵入性的、導(dǎo)致疼痛，且給藥不便。惡心或嘔 吐導(dǎo)致的吞咽困難或者抗拒心理也限制了 口服格拉司瓊的使用，特別是對(duì)于那些嚴(yán)重惡心 或嘔吐的患者，而他們又特別需要格拉司瓊的藥效來(lái)幫助他們。
[0005] 相比傳統(tǒng)口服給藥途徑，通過(guò)肺部吸入而進(jìn)入血液的新型給藥途徑使得藥物有效 成分從肺泡上皮快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，最大限度地減少了首過(guò)代謝，從而使藥物分子更快速 有效地到達(dá)靶標(biāo)受體。而且，肺部吸入給藥可避免胃腸道不耐受。胃腸道不耐受在惡心和 嘔吐的患者中是很普遍的。相比傳統(tǒng)的注射給藥途徑，肺部吸入給藥是非侵入性的，且攜帶 和使用方便。
[0006] 因此，目前仍然需要有新的組合物和新的方法來(lái)完成格拉司瓊給藥。本文所述的 格拉司瓊組合物和方法是直接針對(duì)這個(gè)目的的。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供：（1)利用肺部吸入給藥的新型格拉司瓊（Granisetron) 氣溶膠組合物，及其在減弱、消除、或預(yù)防與化療，放療和手術(shù)相關(guān)的惡心和嘔吐方面的應(yīng) 用。（2)利用吸入組合物來(lái)治療化療引起的惡心和嘔吐（Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting，CINV)、放射引起的惡心和嘔吐（Radiation Induced Nausea and Vomiting， RINV)、以及手術(shù)后的惡心和嘔吐（Post-Operative Nausea and Vomiting，P0NV)的，方便 高效的新方法。本發(fā)明所提供的組合物和方法不但避免了惡心嘔吐患者因服藥而加劇胃 腸道的不適或者侵入性的給藥，更使得藥物有效成分從肺泡上皮快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，最大 限度地減少了首過(guò)代謝，從而使藥物分子更快速有效地到達(dá)靶標(biāo)受體。（3)格拉司瓊細(xì)粉。 (4)本發(fā)明還提供上述新型組合物以及格拉司瓊細(xì)粉的制備方法。
[0008] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了新穎的氣溶膠組合物，其中格拉司瓊可以通過(guò)肺部被 使用者吸收。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物通過(guò)吸入給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物 是通過(guò)肺呼吸道進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)。
[0009] 在某些情況下，本發(fā)明所提供的醫(yī)藥用氣溶膠吸入劑組合物的有效成分是格拉司 瓊。
[0010] 在某些情況下，本發(fā)明所提供的組合物可用于減弱，消除或預(yù)防各種病癥，包括化 療引起的惡心和嘔吐（CINV)，放射引起的惡心和嘔吐（RINV)，以及手術(shù)后的惡心和嘔吐 (PONV)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用者是患者。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，使用者是癌癥患者。 [0011] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療惡心或嘔吐的方法，該方法包括將藥學(xué)上 可接受量的本發(fā)明組合物通過(guò)肺部給藥，并且所述組合物是通過(guò)吸入進(jìn)入肺呼吸道的。
[0012] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過(guò)肺部吸收格拉司瓊的方法，其中包括使使用者 通過(guò)口腔吸入藥學(xué)上可接受的量本發(fā)明組合物，并經(jīng)過(guò)肺呼吸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述使用者是癌癥患者。
[0013] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過(guò)肺部吸收格拉司瓊的方法，其中包括使使用者 通過(guò)鼻腔吸入藥學(xué)上可接受的量本發(fā)明組合物，并經(jīng)過(guò)肺呼吸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述使用者是癌癥患者。
[0014] 在又一個(gè)方面，就本發(fā)明所提供的組合物或方法來(lái)說(shuō)，肺部給藥最大限度地減少 了藥物到達(dá)靶受體前的首過(guò)代謝，因?yàn)樗幬飶姆闻萆掀た焖龠M(jìn)入毛細(xì)血管循環(huán)。另外，本發(fā) 明的組合物的肺部吸入給藥可避免胃腸道不耐受，胃腸道不耐受在惡心和嘔吐的患者中是 很普遍的。
[0015] 有關(guān)本發(fā)明的其它用處和優(yōu)點(diǎn)將于下面詳述。
[0016] 具體地，本發(fā)明提供如下發(fā)明。
[0017] 1. -種包含格拉司瓊（Granisetron)的醫(yī)藥用氣溶膠組合物。
[0018] 2.如前項(xiàng)1所述的組合物，其中所述組合物是可吸入的。
[0019] 3.如前項(xiàng)1或2所述的組合物，其中所述組合物可用于格拉司瓊的肺呼吸給藥。
[0020] 4.如前項(xiàng)1或2所述的組合物，其中所述組合物可用于格拉司瓊通過(guò)肺呼吸給藥 而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。
[0021] 5.如前項(xiàng)1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物的有效成分是格拉司 瓊，所述格拉司瓊為水合物、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽、酯類(lèi)、游離堿或它們的混合物。
[0022] 6.如前項(xiàng)1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物的有效成分是格拉司 瓊，所述格拉司瓊的形式為多晶、單晶、無(wú)定形或它們的混合物。
[0023] 7.如前項(xiàng)1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物中的格拉司瓊是鹽酸格 拉司瓊，所述鹽酸格拉司瓊是非水合物、一水合物、二水合物或者它們的混合物。
[0024] 8.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的0. 001 重量％至100重量％、〇. 001重量％至90重量％、0. 001重量％至80重量％、0. 001重量％ 至70重量％、0. 001重量％至60重量％、0. 001重量％至50重量％、0. 001重量％至45重 量％、0. 001重量％至40重量％、0. 001重量％至35重量％、0. 001重量％至30重量％、 0. 001重量％至25重量％、0. 001重量％至20重量％、0. 001重量％至15重量％、0. 001重 量％至10重量％、0. 001重量％至5重量％或0. 001重量％至1重量％。
[0025] 9.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的0. 01重 量％至100重量％、0. Ol重量％至90重量％、0. Ol重量％至80重量％、0. Ol重量％至70重 量％、0. 005重量％至60重量％、0. 01重量％至50重量％、0. 01重量％至45重量％、0. 01 重量％至40重量％、0. 01重量％至35重量％、0. 01重量％至30重量％、0. 01重量％至25 重量％、0. 01重量％至20重量％、0. 01重量％至15重量％、0. 01重量％至10重量％、0. 01 重量％至5重量％或0. 01重量％至1重量％。
[0026] 10.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的 95-100 重量％。
[0027] 11.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的5重 量％至15重量％。
[0028] 12.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的0. 01 重量％至2重量％。
[0029] 13.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的0. 01 重量％至1重量％。
[0030] 14.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的0. 1重 量％至0. 8重量％。
[0031] 15.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的所述組合物含有格拉司瓊0. 1至 50暈克。
[0032] 16.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的所述組合物含有格拉司瓊0. 5至 10暈克。
[0033] 17.如前項(xiàng)1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的所述組合物含有格拉司瓊1至5 毫克。
[0034] 18.如前項(xiàng)1-17中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物的有效成分是格拉司 瓊，所述格拉司瓊為溶質(zhì)或者細(xì)粉，所述格拉司瓊細(xì)粉為干粉或者為存在于懸濁液中的顆 粒。
[0035] 19.如前項(xiàng)1-17中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊?cè)芙庥谝环N或多種溶 齊?，所述溶劑包括水、緩沖液、有機(jī)溶劑、推進(jìn)劑、混合推進(jìn)劑、助溶劑、混合助溶劑、以及它 們的組合。
[0036] 20.如前項(xiàng)1-17中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊是細(xì)粉形式。
[0037] 21.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于0. 05至 20微米之間。
[0038] 22.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于0. 1至15 微米之間。
[0039] 23.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于0. 2至10 微米之間。
[0040] 24.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于0. 5至6 微米之間。
[0041] 25.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于1至5微 米之間。
[0042] 26.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD)介于 0· 05 至 20 微米之間。
[0043] 27.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (MMAD)介于0. 1至15微米之間。
[0044] 28.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (MMAD)介于0. 2至10微米之間。
[0045] 29.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (MMAD)介于0. 5至6微米之間。
[0046] 30.如前項(xiàng)20所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (MMAD)介于1至5微米之間。
[0047] 31.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)一個(gè)或 者多個(gè)微粉化過(guò)程制備的。
[0048] 32如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)沉降法制 備的，所述沉降法選自噴霧干燥、溶液沉降、冷凍干燥，或前述方法的組合。
[0049] 33.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)噴霧干 燥法制備的。
[0050] 34.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)噴霧干 燥法制備的，并用旋風(fēng)分離/過(guò)濾器來(lái)收集。
[0051] 35.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)機(jī)械微 粉化法制備的，所述機(jī)械微粉化法選自粉碎、切割、撲、銑削、研磨，或前述方法的組合。
[0052] 36.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)一個(gè)或 者多個(gè)沉降過(guò)程以及一個(gè)或者多個(gè)機(jī)械微粉化過(guò)程的組合而制備的。
[0053] 37.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)超臨界 流體工藝制備的，所述超臨界流體工藝選自超臨界溶液快速膨脹法（RESS)、溶液增強(qiáng)擴(kuò)散 法（SEDS)、氣體抗溶劑法（GAS)、超臨界抗溶劑法（SAS)、氣體飽和溶液沉降法（PGAS)、壓縮 空氣反溶劑沉降法（PCA)、氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng)（ASES)，或前述方法的組合。
[0054] 38.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)超臨界 溶液快速膨脹法（RESS)制備的。
[0055] 39.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直 徑與質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)相似。
[0056] 40.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直 徑與質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)不相似。
[0057] 41.如前項(xiàng)20-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直 徑與質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)不相似，所述不相似是由于格拉司瓊顆粒制備過(guò)程 中的形態(tài)控制。
[0058] 42.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是不定形狀的。
[0059] 43.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是圓形的。
[0060] 44.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是橢圓形的。
[0061] 45.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是立方形的。
[0062] 46.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是菱形的。
[0063] 47.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是長(zhǎng)方形的。
[0064] 48.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是斜方形的。
[0065] 49.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是三角形的。
[0066] 50.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是六方形的。
[0067] 51.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是針狀的。
[0068] 52.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是多孔的。
[0069] 53.如前項(xiàng)42-52中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是由直接控制 結(jié)晶過(guò)程制備的。
[0070] 54.如前項(xiàng)42-52中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是由使用反溶 劑沉降技術(shù)的直接控制結(jié)晶過(guò)程制備的。
[0071] 55.如前項(xiàng)42-52中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊細(xì)粉是由使用反溶 劑沉降技術(shù)的直接控制結(jié)晶過(guò)程制備的，所得晶體的尺寸范圍是由一種或多種生長(zhǎng)阻滯穩(wěn) 定添加劑控制的。
[0072] 56.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是多形態(tài)的。
[0073] 57.如前項(xiàng)20-41中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊顆粒是一種或者多 種形態(tài)的混合，顆粒的形態(tài)包括球形，橢圓形，立方形，菱形，長(zhǎng)方形，斜方形，三角形，六方 形，針狀的或多孔的。
[0074] 58.如前項(xiàng)20-57中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格 拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為10重量％至100重量％。
[0075] 59.如前項(xiàng)20-57中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格 拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為70重量％至100重量％。
[0076] 60.如前項(xiàng)20-57中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格 拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為30重量％至70重量％。
[0077] 61.如前項(xiàng)20-57中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格 拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為10重量％至30重量％。
[0078] 62.如前項(xiàng)20-57中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的組合物為干粉氣溶膠組 合物。
[0079] 63.如前項(xiàng)62所述的組合物，所述組合物中只含有格拉司瓊細(xì)粉。
[0080] 64.如前項(xiàng)62所述的組合物，所述組合物中除了格拉司瓊細(xì)粉，還含有賦形劑。
[0081] 65.如前項(xiàng)62所述的組合物，所述組合物中除了格拉司瓊細(xì)粉，還含有賦形劑，所 述賦形劑包括碳水化合物、氨基酸、多肽、鹽、多元醇、以及它們的混合物。
[0082] 66.如前項(xiàng)62所述的組合物，所述組合物中除了格拉司瓊細(xì)粉，還含有賦形劑，所 述賦形劑包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、 甘露糖醇、木糖醇、丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、以及它們的混合物。
[0083] 67.如前項(xiàng)62所述的組合物，所述組合物中除了格拉司瓊細(xì)粉，還含有賦形劑，所 述賦形劑是乳糖。
[0084] 68.如前項(xiàng)62所述的組合物，所述組合物中除了格拉司瓊細(xì)粉，還含有賦形劑，所 述賦形劑是葡萄糖。
[0085] 69.如前項(xiàng)62所述的組合物，所述組合物中除了格拉司瓊細(xì)粉，還含有賦形劑，所 述賦形劑是乳糖和葡萄糖的混合。
[0086] 70.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑的平均粒度為0. 1至 200微米。
[0087] 71.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是平均粒度為0. 1至 200微米的單一物質(zhì)。
[0088] 72.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是平均粒度為0. 1至 200微米的多于一種物質(zhì)的混合。
[0089] 73.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的同種物 質(zhì)的混合。
[0090] 74.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為 50至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)。
[0091] 75.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為 50至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占賦 形劑總量的比份為〇. 1 %至99%。
[0092] 76.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為 20至60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較粗的 賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)。
[0093] 77.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度 為20至60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較 粗的賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占賦形劑總量的比份為 0· 1%至 99%。
[0094] 78.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是多于一種物質(zhì)的混 合，其中每種物質(zhì)的平均粒度類(lèi)似。
[0095] 79.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是多于一種物質(zhì)的混 合，其中每種物質(zhì)的平均粒度不相同。
[0096] 80.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為 50至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)。
[0097] 81.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為 50至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占 賦形劑總量的比份為〇. 1 %至99%。
[0098] 82.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為 20至60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較粗的 賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)。
[0099] 83.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為 20至60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較粗 的賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占賦形劑總量的比份為 0· 1%至 99%。
[0100] 84.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末被同時(shí)充 分均勻混合。
[0101] 85.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉先與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得 的混合物與較粗的賦形劑粉末充分均勻混合。
[0102] 86.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，就制備方法來(lái)說(shuō)，一部分格拉司瓊細(xì)粉先與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，一部 分格拉司瓊細(xì)粉先與較粗的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混合物充分均勻混 合。
[0103] 87.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的賦形劑粉末、較粗的賦形劑粉末和更粗的 賦形劑粉末被同時(shí)充分均勻混合。
[0104] 88.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉先與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得 的混合物與較粗的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混合物與更粗的賦形劑粉末充 分均勻混合。
[0105] 89.如前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中的賦形劑是不同粒度的賦形劑 的混合，就制備方法來(lái)說(shuō)，較細(xì)的賦形劑粉末、較粗的賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末分別 先與一部分格拉司瓊細(xì)粉充分均勻混合，然后將所得的混合物充分均勻混合。
[0106] 90.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉和乳糖 粉末。
[0107] 91.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì) 的乳糖粉末、和較粗的乳糖粉末。
[0108] 92.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì) 的乳糖粉末、較粗的乳糖粉末、和更粗的乳糖粉末。
[0109] 93.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉和葡萄 糖粉末。
[0110] 94.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì) 的葡萄糖粉末和較粗的葡萄糖粉末。
[0111] 95.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì) 的葡萄糖粉末、較粗的葡萄糖粉末和更粗的葡萄糖粉末。
[0112] 96.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉、乳糖 粉末和葡萄糖粉末。
[0113] 97.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì) 的乳糖粉末和較粗的葡萄糖粉末。
[0114] 98.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì) 的葡萄糖粉末和較粗的乳糖粉末。
[0115] 99.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中只包含格拉司瓊0. 1-20毫 克。
[0116] 100.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中只包含格拉司瓊0.5-10 毫克。
[0117] 101.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中只包含格拉司瓊1-5毫 克。
[0118] 102.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊1-20毫克、 乳糖0.001至2. 5克。
[0119] 103.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊1-20毫克、 較細(xì)的乳糖〇. 001至2克、較粗的乳糖0. 001至2克。
[0120] 104.如權(quán)力要求62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉斯瓊5毫 克、較細(xì)的乳糖4. 5毫克，較粗的乳糖40. 5毫克。
[0121] 105.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊1-20毫克、 葡萄糖0.001至2. 5克。
[0122] 106.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊1-20毫克、 較細(xì)的葡萄糖〇. 001至2克、較粗的葡萄糖0. 001至2克。
[0123] 107.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊1-20毫克、 乳糖0. 001至2. 5克、葡萄糖0. 001至2. 5克。
[0124] 108.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊1-20毫克、 較細(xì)的乳糖〇. 001至2克、較粗的葡萄糖0. 001至2克。
[0125] 109.如前項(xiàng)62所述的干粉氣溶膠組合物，所述組合物中包含格拉司瓊1-20毫克、 較細(xì)的葡萄糖〇. 001至2克、較粗的乳糖0. 001至2克。
[0126] 110.如前項(xiàng)62-109中任意一項(xiàng)所述的干粉氣溶膠組合物,所述干粉組合物是通 過(guò)干粉遞送裝置給藥的。
[0127] 111.如前項(xiàng)62-109中任意一項(xiàng)所述的干粉氣溶膠組合物,所述干粉組合物是通 過(guò)干粉吸入器給藥的。
[0128] 112.如前項(xiàng)1-61中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物是定劑量（Metered Dose)組合物。
[0129] 113.如前項(xiàng)1-61中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物是壓力定劑量 (Pressurized Metered Dose)組合物。
[0130] 114.如前項(xiàng)112或113所述的組合物，所述組合物除了格拉司瓊還包含推進(jìn)劑。
[0131] 115如前項(xiàng)112或113所述的組合物，所述組合物除了格拉司瓊還包含推進(jìn)劑，所 述推進(jìn)劑是氫氟烷烴（HFA)推進(jìn)劑。
[0132] 116.如前項(xiàng)115所述的組合物，所述氫氟烷烴推進(jìn)劑是1，1，1，2-四氟乙烷 (HFA134a)。
[0133] 117.如前項(xiàng)115所述的組合物，所述氫氟烷烴推進(jìn)劑是1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷 (HFA227)。
[0134] 118.如前項(xiàng)115所述的組合物，所述氫氟烷烴推進(jìn)劑是HFA134a和HFA227的混 合。
[0135] 119.如前項(xiàng)115所述的組合物，所述氫氟烷烴推進(jìn)劑是HFA134a和HFA227按照預(yù) 定比例的混合。
[0136] 120.如前項(xiàng)112或113所述的組合物，所述組合物除了格拉司瓊還包含推進(jìn)劑，所 述推進(jìn)劑是2H，3H-全氟戊烷（HPFP)。
[0137] 121.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物只包含格拉司瓊和推 進(jìn)劑。
[0138] 122.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物除格拉司瓊和推進(jìn)劑 夕卜，還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0139] 123.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑是可 用于肺遞送的任意賦形劑。
[0140] 124.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑包括 碳水化合物、氨基酸、多肽、緩沖劑、鹽、多元醇、或者它們的混合物。
[0141] 125.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑包括 半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木 糖醇、丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、油酸酯、硬脂酸酯、肉豆蘧酸酯、 烷基醚、烷基芳基醚、山梨酸、聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP)、或者它們的 混合物。
[0142] 126.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑是山 梨醇三油酸酯。
[0143] 127.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑是肉 豆蘧酸異丙酯。
[0144] 128.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑是卵 磷酯。
[0145] 129.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑是油 酸或者油酸酯類(lèi)。
[0146] 130.如前項(xiàng)114-120中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中的所述賦形劑是聚 乙烯批咯燒酮（Polyvinylpyrrolidone, PVP)。
[0147] 131.如前項(xiàng)114-130中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中還含有一種或者多 種稀釋劑。
[0148] 132.如前項(xiàng)114-131中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中還含有一種或者多 種表面活性劑，所述表面活性劑包括烷基醚、烷基芳基醚、月桂酸酯、肉豆蘧酸酯、油酸酯、 山梨酸、硬脂酸酯、丙二醇、或者它們的混合物。
[0149] 133.如前項(xiàng)114-132中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中不包含助溶劑。
[0150] 134.如前項(xiàng)114-132中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中還含有一種或者多 種助溶劑，所述助溶劑包括醇、多元醇、桉葉素、檸檬醛、乳酸低聚物、聚乙二醇、或者它們的 混合物。
[0151] 135.如前項(xiàng)114-132中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中含有乙醇。
[0152] 136.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊和HFA134a。
[0153] 137.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊和HFA227。
[0154] 138.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊、HFA134a和HFA227。
[0155] 139.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊、HFA134a和HFA227,其 中HFA134a和HFA227按照預(yù)定比例的混合，該預(yù)定比例使得混合推進(jìn)劑的密度等于格拉司 瓊細(xì)粉的密度。
[0156] 140.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊、HFA134a和肉豆蘧酸異 丙酯。
[0157] 141.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊、HFA134a和丙二醇。
[0158] 142.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊、HFA227和肉豆蘧酸異 丙酯。
[0159] 143.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊、HFA227和丙二醇。
[0160] 144.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊1-50毫克、HFA134a從 0· 5至50克。
[0161] 145.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊1-20毫克、HFA134a從 1至25克。
[0162] 146.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊1-50毫克、HFA227從 0· 5至50克。
[0163] 147.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊1-20毫克、HFA227從1 至25克。
[0164] 148.如前項(xiàng)114所述的組合物，所述組合物含有格拉司瓊1-50毫克、HFA134a從 1至50克、HFA227從1至50克。
[0165] 149.如前項(xiàng)114-148中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物通過(guò)定劑量遞送裝置 給藥。
[0166] 150.如前項(xiàng)114-148中任意一項(xiàng)所述的組合物,所述組合物通過(guò)定劑量吸入器給 藥。
[0167] 151.如前項(xiàng)114-148中任意一項(xiàng)所述的組合物,所述組合物通過(guò)壓力定劑量吸入 器給藥。
[0168] 152.如前項(xiàng)114-148中任意一項(xiàng)所述的組合物,所述組合物通過(guò)壓力定劑量吸入 器給藥，所述壓力定劑量吸入器包含儲(chǔ)氣罐（canister)。
[0169] 153.如前項(xiàng)114-148中任意一項(xiàng)所述的組合物,所述組合物通過(guò)壓力定劑量吸入 器給藥，所述壓力定劑量吸入器包含激發(fā)器（actuator)。
[0170] 154.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為10重量％或更多。
[0171] 155.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為15重量％或更多。
[0172] 156.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為20重量％或更多。
[0173] 157.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為25重量％或更多。
[0174] 158.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為30重量％或更多。
[0175] 159.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為35重量％或更多。
[0176] 160.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為40重量％或更多。
[0177] 161.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為45重量％或更多。
[0178] 162.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為50重量％或更多。
[0179] 163.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為55重量％或更多。
[0180] 164.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為60重量％或更多。
[0181] 165.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為70重量％或更多。
[0182] 166.如前項(xiàng)1-153中任意一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物中格拉司瓊的細(xì)顆粒比 例為80重量％或更多。
[0183] 167. -種治療惡心或嘔吐的方法，該方法包括將藥學(xué)上可接受量的前項(xiàng)1-166中 任意一項(xiàng)所述的組合物通過(guò)肺部給藥，并且所述組合物通過(guò)肺呼吸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。
[0184] 168. -種治療惡心或嘔吐的方法，該方法包括將藥學(xué)上可接受量的前項(xiàng)1-166中 任意一項(xiàng)所述的組合物通過(guò)肺部給藥，并且所述組合物通過(guò)口腔吸入肺呼吸道并進(jìn)入循環(huán) 系統(tǒng)。
[0185] 169. -種治療惡心或嘔吐的方法，該方法包括將藥學(xué)上可接受量的前項(xiàng)1-166中 任意一項(xiàng)所述的組合物通過(guò)肺部給藥，并且所述組合物通過(guò)鼻腔吸入肺呼吸道并進(jìn)入循環(huán) 系統(tǒng)。
[0186] 170.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1_166中任意一項(xiàng)所 述的組合物是以氣流的形式被使用的。
[0187] 171.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1_166中任意一項(xiàng)所 述的組合物被釋放并且形成氣流。
[0188] 172.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1-166中任意一項(xiàng)所 述的組合物從容器中被釋放并且形成氣流。
[0189] 173.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)62-111中任意一項(xiàng) 所述的干粉組合物從膠囊中被釋放并且形成氣流。
[0190] 174.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)112-153中任意一項(xiàng) 所述的定劑量組合物或壓力定劑量組合物從儲(chǔ)氣罐（canister)中被釋放，并形成氣流。
[0191] 175.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)112-153中任意一項(xiàng) 所述的定劑量組合物或壓力定劑量組合物從有壓力的儲(chǔ)氣罐（canister)中被釋放，并形 成氣流。
[0192] 176.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1_166中任意一項(xiàng)所 述的組合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流是與使用者的吸入氣流同步的。
[0193] 177.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1_166中任意一項(xiàng)所 述的組合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流是被使用者的吸入氣流激發(fā)的。
[0194] 178.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1_166中任意一項(xiàng)所 述的組合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流是被使用者的吸入氣流激發(fā)的，并且與使 用者的吸入氣流同步的。
[0195] 179.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1_166中任意一項(xiàng)所 述的組合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流不是被使用者的吸入氣流激發(fā)的。
[0196] 180.如前項(xiàng)167-169中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，前項(xiàng)1-166中任意一項(xiàng)所 述的組合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流是與使用者的吸入氣流不同步的。
[0197] 181.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 0. 1至25毫克的格拉司瓊，或者0. 1至20毫克的格拉司瓊，或者0. 1至15毫克 的格拉司瓊，或者0. 1至10毫克的格拉司瓊，或者0. 1至5毫克的格拉司瓊，或者0. 1至3 暈克的格拉司瓊。
[0198] 182.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 0. 5至25毫克的格拉司瓊，或者0. 5至20毫克的格拉司瓊，或者0. 5至15毫克 的格拉司瓊，或者0. 5至10毫克的格拉司瓊，或者0. 5至5毫克的格拉司瓊，或者0. 5至3 暈克的格拉司瓊。
[0199] 183.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 1至25毫克的格拉司瓊，或者1至20毫克的格拉司瓊，或者1至15毫克的格拉 司瓊，或者1至10毫克的格拉司瓊，或者1至5毫克的格拉司瓊，或者1至3毫克的格拉司 瓊。
[0200] 184.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 0. 1至40毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至35毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至 30毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至25毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至20毫克/天的 格拉司瓊，或者0. 1至15毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至10毫克/天的格拉司瓊，或者 0. 1至5毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至2毫克/天的格拉司瓊。
[0201] 185.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 0. 5至40毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至35毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至 30毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至25毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至20毫克/天的 格拉司瓊，或者0. 5至15毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至10毫克/天的格拉司瓊，或者 0. 5至5毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至2毫克/天的格拉司瓊。
[0202] 186.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 1至40毫克/天的格拉司瓊，或者1至35毫克/天的格拉司瓊，或者1至30毫 克/天的格拉司瓊，或者1至25毫克/天的格拉司瓊，或者1至20毫克/天的格拉司瓊， 或者1至15毫克/天的格拉司瓊，或者1至10毫克/天的格拉司瓊，或者1至5毫克/天 的格拉司瓊，或者1至2毫克/天的格拉司瓊。
[0203] 187.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 2至40毫克/天的格拉司瓊，或者2至35毫克/天的格拉司瓊，或者2至30毫 克/天的格拉司瓊，或者2至25毫克/天的格拉司瓊，或者2至20毫克/天的格拉司瓊， 或者2至15毫克/天的格拉司瓊，或者2至10毫克/天的格拉司瓊，或者2至5毫克/天 的格拉司瓊，或者2毫克/天的格拉司瓊。
[0204] 188.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 1至10毫克/天的格拉司瓊。
[0205] 189.如前項(xiàng)167-180中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法中，藥學(xué)上可接受量的組合 物包含了 2至5毫克/天的格拉司瓊。
[0206] 190.如前項(xiàng)1-189中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法可以用于減 弱、消除或預(yù)防惡心或者嘔吐。
[0207] 191.如前項(xiàng)1-189中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法可以用于減 弱、消除或預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐（Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting， CINV)、放射引起的惡心和嘔吐（Radiation Induced Nausea and Vomiting，RINV)、以及手 術(shù)后的惡心和嘔吐（Post-Operative Nausea and Vomiting，PONV)。
[0208] 192.如前項(xiàng)1-189中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法的使用者是 癌癥患者。
[0209] 193.如前項(xiàng)1-189中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法的使用者是 處在化療或放療中的癌癥患者、將要手術(shù)的癌癥患者、或者已經(jīng)手術(shù)的癌癥患者。
[0210] 194.如前項(xiàng)1-189中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法的使用者是 有惡心癥狀的癌癥患者，所述惡心癥狀是由化療、放療或者手術(shù)引起的。
[0211] 195.如前項(xiàng)1-189中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法的使用者是 有嘔吐癥狀的癌癥患者，所述嘔吐癥狀是由化療、放療或者手術(shù)引起的。
[0212] 196.如前項(xiàng)190-195中任一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法的使用者是 哺乳動(dòng)物。
[0213] 197.如前項(xiàng)190-195中任一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法的使用者是 人。
[0214] 198.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics)常數(shù)Cmax(最大格拉司瓊 濃度）為 Ing/mL 至 5〇OOng/mL。
[0215] 199.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為2ng/mL至2000ng/mL。
[0216] 200.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為5ng/mL至1000ng/mL。
[0217] 201.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為靜脈注射格拉司瓊之Cmax的0. 05 倍至1倍。
[0218] 202.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為靜脈注射格拉司瓊之Cmax的0. 1 倍至0.8倍。
[0219] 203.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為靜脈注射格拉司瓊之Cmax的0. 2 倍至0.6倍。
[0220] 204.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為靜脈注射格拉司瓊之Cmax的0. 3 倍至0.4倍。
[0221] 205.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為口服格拉司瓊之Cmax的0. 1倍至 1. 5 倍。
[0222] 206.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為口服格拉司瓊之Cmax的0. 2倍至 L 25 倍。
[0223] 207.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為口服格拉司瓊之Cmax的0. 4倍至 1. 1 倍。
[0224] 208.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Cmax為口服格拉司瓊之Cmax的0. 8倍至 L 05 倍。
[0225] 209.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax (格拉司瓊到達(dá)最大濃度的時(shí)間）為 1分鐘至120分鐘。
[0226] 210.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax為2分鐘至60分鐘。
[0227] 211.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax為5分鐘至30分鐘。
[0228] 212.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax為口服格拉司瓊之Tmax的0. 01倍至 1.5 倍。
[0229] 213.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax為口服格拉司瓊之Tmax的0. 05倍至 1倍。
[0230] 214.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax為口服格拉司瓊之Tmax的0. 1倍至 0· 8 倍。
[0231] 215.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax為口服格拉司瓊之Tmax的0. 2倍至 0· 6 倍。
[0232] 216.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)Tmax為口服格拉司瓊之Tmax的0. 3倍至 0.4 倍。
[0233] 217.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC(Area Under Curve曲線下面積）為 2ng*h/mL 至 50000ng*h/mL。
[0234] 218.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為5ng*h/mL至20000ng*h/mL。
[0235] 219.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為10ng*h/mL至10000ng*h/mL。
[0236] 220.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為靜脈注射格拉司瓊之AUC的0. 1倍 至1. 5倍。
[0237] 221.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為靜脈注射格拉司瓊之AUC的0. 2倍 至1. 25倍。
[0238] 222.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為靜脈注射格拉司瓊之AUC的0. 4倍 至1. 1倍。
[0239] 223.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為靜脈注射格拉司瓊之AUC的0. 8倍 至1. 05倍。
[0240] 224.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為口服格拉司瓊之AUC的0. 1倍至1. 5 倍。
[0241] 225.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司 瓊通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為口服格拉司瓊之AUC的0. 2倍至 L 25 倍。
[0242] 226.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司瓊 通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為口服格拉司瓊之AUC的0. 4倍至I. 1 倍。
[0243] 227.如前項(xiàng)1-197中任意一項(xiàng)所述的組合物或方法，該組合物或方法使格拉司 瓊通過(guò)呼吸道進(jìn)入血液，血清中的藥代動(dòng)力學(xué)常數(shù)AUC為口服格拉司瓊之AUC的0. 8倍至 L 05 倍。
[0244] 228. -種格拉司瓊細(xì)粉，其通過(guò)一個(gè)或多個(gè)微粉化過(guò)程制備。
[0245] 229.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于 0.05至20微米之間。
[0246] 230.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于 0. 1至15微米之間。
[0247] 231.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于 0.2至10微米之間。
[0248] 232.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于 0. 5至6微米之間。
[0249] 233.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平均幾何直徑介于 1至5微米之間。
[0250] 234.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力 學(xué)直徑（MMAD)介于0. 05至20微米之間。
[0251] 235.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力 學(xué)直徑（MMD)介于0. 1至15微米之間。
[0252] 236.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力 學(xué)直徑（MMD)介于0. 2至10微米之間。
[0253] 237.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力 學(xué)直徑（MMAD)介于0. 5至6微米之間。
[0254] 238.如前項(xiàng)228所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力 學(xué)直徑（MMD)介于1至5微米之間。
[0255] 239.如前項(xiàng)228-238中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平 均幾何直徑與質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)相似。
[0256] 240.如前項(xiàng)228-238中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平 均幾何直徑與質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)不相似。
[0257] 241.如前項(xiàng)228-238中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒的平 均幾何直徑與質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)不相似，所述不相似是由于格拉司瓊顆粒 制備過(guò)程中的形態(tài)控制。
[0258] 242.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是不 定形狀的。
[0259] 243.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是圓 形的。
[0260] 244.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是橢 圓形的。
[0261] 245.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是立 方形的。
[0262] 246.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是菱 形的。
[0263] 247.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是長(zhǎng) 方形的。
[0264] 248.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是斜 方形的。
[0265] 249.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是三 角形的。
[0266] 250.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是六 方形的。
[0267] 251.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是針 狀的。
[0268] 252.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是多 孔的。
[0269] 253.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是多 形態(tài)的。
[0270] 254.如前項(xiàng)228-241中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中的格拉司瓊顆粒是一 種或者多種形態(tài)的混合，顆粒的形態(tài)包括球形，橢圓形，立方形，菱形，長(zhǎng)方形，斜方形，三角 形，六方形，針狀的或多孔的。
[0271] 255.如前項(xiàng)228-254中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于 5微米的格拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為10重量％至100重量％。
[0272] 256.如前項(xiàng)228-254中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于 5微米的格拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為70重量％至100重量％。
[0273] 257.如前項(xiàng)228-254中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于 5微米的格拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為30重量％至70重量％。
[0274] 258.如前項(xiàng)228-254中任意一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉，其中空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于 5微米的格拉司瓊顆粒占所有格拉司瓊顆粒的比例為10重量％至30重量％。
[0275] 259. 一種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中，通過(guò)一 個(gè)或多個(gè)微粉化過(guò)程制備所述格拉司瓊細(xì)粉。
[0276] 260. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)沉降 法制備所述格拉司瓊細(xì)粉，所述沉降法選自噴霧干燥、溶液沉降、冷凍干燥，或前述方法的 組合。
[0277] 261. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)噴霧 干燥法制備所述格拉司瓊細(xì)粉。
[0278] 262. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)噴霧 干燥法制備所述格拉司瓊細(xì)粉，并用旋風(fēng)分離/過(guò)濾器來(lái)收集。
[0279] 263. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)機(jī)械 微粉化法制備所述格拉司瓊細(xì)粉，所述機(jī)械微粉化法選自粉碎、切割、撲、銑削、研磨，或前 述方法的組合。
[0280] 264. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)一個(gè) 或者多個(gè)沉降過(guò)程以及一個(gè)或者多個(gè)機(jī)械微粉化過(guò)程的組合而制備所述格拉司瓊細(xì)粉。
[0281] 265. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)超 臨界流體工藝制備所述格拉司瓊細(xì)粉，所述超臨界流體工藝選自超臨界溶液快速膨脹法 (RESS)、溶液增強(qiáng)擴(kuò)散法（SEDS)、氣體抗溶劑法（GAS)、超臨界抗溶劑法（SAS)、氣體飽和溶 液沉降法（PGAS)、壓縮空氣反溶劑沉降法（PCA)、氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng)（ASES)，或前述方法 的組合。
[0282] 266. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)超臨 界溶液快速膨脹法（RESS)制備所述格拉司瓊細(xì)粉。
[0283] 267. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)直接 控制結(jié)晶過(guò)程制備所述格拉司瓊細(xì)粉。
[0284] 268. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)使用 反溶劑沉降技術(shù)的直接控制結(jié)晶過(guò)程制備所述格拉司瓊細(xì)粉。
[0285] 269. -種制備前項(xiàng)228-258中任一項(xiàng)所述的格拉司瓊細(xì)粉的方法，其中通過(guò)使用 反溶劑沉降技術(shù)的直接控制結(jié)晶過(guò)程制備所述格拉司瓊細(xì)粉，所得晶體的尺寸范圍由一種 或多種生長(zhǎng)阻滯穩(wěn)定添加劑控制。
[0286] 270. -種制備前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中格拉司瓊細(xì)粉、 較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末被同時(shí)充分均勻混合。
[0287] 271. -種制備前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中格拉司瓊細(xì)粉先 與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混合物與較粗的賦形劑粉末充分均勻混 合。
[0288] 272. -種制備前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中一部分格拉司瓊 細(xì)粉先與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，一部分格拉司瓊細(xì)粉先與較粗的賦形劑粉末充 分均勻混合，然后將所得的混合物充分均勻混合。
[0289] 273. -種制備前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中格拉司瓊細(xì)粉、 較細(xì)的賦形劑粉末、較粗的賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末被同時(shí)充分均勻混合。
[0290] 274. -種制備前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中格拉司瓊細(xì)粉先 與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混合物與較粗的賦形劑粉末充分均勻混 合，然后將所得的混合物與更粗的賦形劑粉末充分均勻混合。
[0291] 275. -種制備前項(xiàng)64-69中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中較細(xì)的賦形劑粉 末、較粗的賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末分別先與一部分格拉司瓊細(xì)粉充分均勻混合， 然后將所得的混合物充分均勻混合。
[0292] 276. -種制備前項(xiàng)111-148中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中在壓力下將格 拉司瓊細(xì)粉與推進(jìn)劑或者還有賦形劑按照預(yù)定的比例混合。
[0293] 277. -種制備前項(xiàng)111-148中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中在壓力下將格 拉司瓊細(xì)粉與推進(jìn)劑或者還有賦形劑按照預(yù)定的比例混合，形成穩(wěn)定的懸濁液。
[0294] 278. -種制備前項(xiàng)111-148中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中在壓力下將格 拉司瓊細(xì)粉與推進(jìn)劑或者還有賦形劑按照預(yù)定的比例混合，形成穩(wěn)定的懸濁液，所述懸濁 液被分裝并儲(chǔ)存于儲(chǔ)液罐（canister)中。
[0295] 279. -種制備前項(xiàng)111-148中任意一項(xiàng)所述的組合物的方法，其中在壓力下將格 拉司瓊細(xì)粉與推進(jìn)劑或者還有賦形劑按照預(yù)定的比例混合，形成穩(wěn)定的溶液。
【專(zhuān)利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0296] 圖1 :格拉司瓊的化學(xué)分子骨架式。
[0297] 圖2 :格拉司瓊細(xì)粉的典型粒徑分布（噴霧干燥法）。
[0298] 圖3 :格拉司瓊細(xì)粉的典型粒徑分布（噴射研磨法）。
[0299] 圖4 :格拉司瓊干粉組合物的典型新一代撞擊測(cè)試結(jié)果（Next Generation Impaction, NGI)(實(shí)施方案I，測(cè)試3次）。
[0300] 圖5 :格拉司瓊干粉組合物的典型新一代撞擊測(cè)試結(jié)果（Next Generation Impaction, NGI)(實(shí)施方案2,測(cè)試3次）。
【具體實(shí)施方式】
[0301] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了可用于格拉司瓊肺部給藥的新型氣溶膠組合物。在一 個(gè)實(shí)施方案中，組合物通過(guò)吸入給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是通過(guò)肺呼吸道進(jìn) 入到循環(huán)系統(tǒng)。
[0302] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是通過(guò)使用者的吸入，經(jīng)由肺呼吸道進(jìn)入到循環(huán) 系統(tǒng)。
[0303] 在某些情況下，本發(fā)明的組合物可用于減弱，消除或預(yù)防各種病癥引起的惡心和 嘔吐，包括化療引起的惡心和嘔吐（CINV)，放射引起的惡心和嘔吐（RINV)，以及手術(shù)后的 惡心和嘔吐（PONV)。
[0304] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用者是哺乳動(dòng)物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，使用者是人。在 一個(gè)實(shí)施方案中，使用者是患者。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，使用者是癌癥患者。在一個(gè)具體 實(shí)施方式中，使用者是哺乳動(dòng)物。在一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，使用者是人。
[0305] 在某些情況下，本發(fā)明的組合物為惡心或嘔吐，不愿或不能吞咽者、以及不愿接受 注射的使用者提供了新的格拉司瓊給藥途徑。
[0306] 在一個(gè)方面，本發(fā)明所述組合物的有效成分是格拉司瓊，所述格拉司瓊的形式可 以是：水合物、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽、酯類(lèi)、游離堿、多晶、單晶、非晶體、不定形或它們的混合物， 例如氯化物、溴化物，碘化物，甲磺酸酯、甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽。
[0307] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊是鹽酸格拉司瓊，所述鹽酸格拉 司瓊是非水合物，一水合物，二水合物或者它們的混合物。
[0308] 在一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 001重量％至100重量％。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 001重量％至90重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，格拉司瓊占所述組合物的0. 001重量％至80重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占 所述組合物的〇. 001重量％至70重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的 0. 001重量％至60重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 001重量％ 至50重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 001重量％至45重量％。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 001重量％至40重量％。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 001重量％至35重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉 司瓊占所述組合物的〇. 001重量％至30重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組 合物的0. 001重量％至25重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 001 重量％至20重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 001重量％至15 重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0.001重量％至10重量％。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 001重量％至5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，格拉司瓊占所述組合物的0. 001重量％至1重量％。
[0309] 在一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 01重量％至100重量％。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 01重量％至90重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，格拉司瓊占所述組合物的0. 01重量％至80重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占 所述組合物的〇. 01重量％至70重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的 0.01重量％至60重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0.01重量％至 50重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0.01重量％至45重量％。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 01重量％至40重量％。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 01重量％至35重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊 占所述組合物的〇. 01重量％至30重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物 的0. 01重量％至25重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 01重量％ 至20重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 01重量％至15重量％。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 01重量％至10重量％。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，格拉司瓊占所述組合物的〇. 01重量％至5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司 瓊占所述組合物的〇. 01重量％至1重量％。
[0310] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的95重量％至100重量％。
[0311] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中,格拉司瓊占所述組合物的5重量％至15重量％。
[0312] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 01重量％至2重量％。
[0313] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 01重量％至1重量％。
[0314] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，格拉司瓊占所述組合物的0. 1重量％至0. 8重量％。
[0315] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物含有格拉司瓊0. 1至50毫克。
[0316] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物含有格拉司瓊0. 2至20毫克。
[0317] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物含有格拉司瓊0. 5至10毫克。
[0318] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物含有格拉司瓊1至5毫克。
[0319] 在一個(gè)方面，其中所述組合物的有效成分是格拉司瓊，所述格拉司瓊可以是溶質(zhì) 或者細(xì)粉。所述格拉司瓊細(xì)粉可以是干粉或者是存在于懸池液中的顆粒。
[0320] 在一個(gè)實(shí)施方案中，其中的格拉司瓊?cè)芙庥谝环N或多種溶劑，所述溶劑包括水、緩 沖液、有機(jī)溶劑、推進(jìn)劑、混合推進(jìn)劑、助溶劑、混合助溶劑、以及它們的混合。
[0321] 在一個(gè)方面，本組合物的有效成分是格拉司瓊（Granisetron)。在某些情況下，格 拉司瓊物為細(xì)粉形式。在某些實(shí)施方案中，組合物含有可吸入的格拉司瓊細(xì)粉。
[0322] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑為0. 05微米 和30微米之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑是0. 1至20微米之 間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑是0.2和15微米之間。在又一實(shí) 施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑是〇. 3至10微米之間。在又一實(shí)施方案中，格拉 司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑是〇. 5至6微米之間。在又一實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的平均 幾何直徑是1和5微米之間。
[0323] 在特定實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑是0. 5至10微 米之間。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑為0. 5和6微米之間。 在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑是〇. 5和5微米之間。
[0324] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (MMAD)為0. 05微米和30微米之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的質(zhì)量中位空氣 動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是0. 1至20微米之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的質(zhì)量中 位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是0. 2和15微米之間。在又一實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的質(zhì) 量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是0.3至10微米之間。在又一實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉 的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是0.5至6微米之間。在又一實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì) 粉的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是1和5微米之間。
[0325] 在特定實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (MMAD)是0. 5至10微米之間。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的質(zhì)量中位空氣 動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)為0.5和6微米之間。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉的質(zhì) 量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是0. 5和5微米之間。
[0326] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)一個(gè)或多個(gè)粉化過(guò)程 [Chow等，2007]制備的。在一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉是經(jīng)機(jī)械微粉化法制備，如粉 碎、切割、撲、銑削和研磨等，或上述方法的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，格拉司瓊細(xì)粉是經(jīng) 沉降法制備，如噴霧干燥、溶液沉降、冷凍干燥等，或上述方法的組合。在另一實(shí)施方案中， 格拉司瓊細(xì)粉是經(jīng)沉降法和機(jī)械微粉化法組合而制備。
[0327] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉是通過(guò)噴霧干燥方法產(chǎn) 生。在另一具體實(shí)施方案中，在噴霧干燥過(guò)程之后是一個(gè)旋風(fēng)分離/過(guò)濾過(guò)程。
[0328] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉是由直接控制結(jié)晶過(guò)程制 備的。在另一具體實(shí)施方案中，直接控制結(jié)晶過(guò)程是利用反溶劑沉降技術(shù)。在另一具體實(shí) 施方案中，晶體的尺寸范圍是由一種或多種生長(zhǎng)阻滯穩(wěn)定添加劑控制的。
[0329] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉是由超臨界流體制備法制備 的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法包括以下方法之一或者組合，超臨界溶液快 速膨脹法（RESS)、溶液增強(qiáng)擴(kuò)散法（SEDS)、氣體抗溶劑法（GAS)、超臨界抗溶劑法（SAS)、氣 體飽和溶液沉降法（PGAS)、壓縮空氣反溶劑沉降法（PCA)或氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng)（ASES)。
[0330] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物中的格拉司瓊細(xì)粉是由超臨界流體制備法制 備的，所述超臨界流體制備法是超臨界溶液快速膨脹法（RESS)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中， 所述超臨界流體制備法是溶液增強(qiáng)擴(kuò)散法（SEDS)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界 流體制備法是氣體抗溶劑法（GAS)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是超 臨界抗溶劑法（SAS)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是氣體飽和溶液沉 降法（PGAS)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是壓縮空氣反溶劑沉降法 (PCA)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng)（ASES)。 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法可能是以上方法的任意組合。
[0331] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑和質(zhì)量中位空氣 動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是相似的。
[0332] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中格拉司瓊細(xì)粉是不定形的。
[0333] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑和質(zhì)量中位空氣 動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是不同的。
[0334] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中格拉司瓊細(xì)粉的平均幾何直徑和質(zhì)量中位空氣 動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)是不同的，這不同是因?yàn)楦窭经偧?xì)粉的形態(tài)。
[0335] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中格拉司瓊細(xì)粉是單一形態(tài)的晶體。晶體的形態(tài) 可能是以下之一：球形，橢圓形，立方形，菱形，長(zhǎng)方形，斜方形，三角形，六方形，針狀的或多 孔的。
[0336] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中格拉司瓊細(xì)粉是多形態(tài)的晶體。晶體的形態(tài)可 能是以下形態(tài)的任意混合：球形，橢圓形，立方形，菱形，長(zhǎng)方形，斜方形，三角形，六方形，針 狀的或多孔的。
[0337] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格拉司瓊顆粒 的比例為10 %至100%。
[0338] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格拉司瓊顆粒 的比例為70 %至100%。
[0339] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格拉司瓊顆粒 的比例為30%至70%。
[0340] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5微米的格拉司瓊顆粒 的比例為10%至30%。
[0341] 在某些情況下，使用者通過(guò)吸入器來(lái)使用本發(fā)明的組合物，而使格拉司瓊迅速進(jìn) 入循環(huán)系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述吸入器是干粉吸入器（DPI)。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 所述吸入器是定量吸入器（MDI)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述吸入器是壓力定量吸入器 (pMDI)。
[0342] 在某些情況下，使用者通過(guò)噴散器（nebulizer)來(lái)使用本發(fā)明的組合物，而使格 拉司瓊迅速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。
[0343] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物。
[0344] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，不包括任何賦形劑。
[0345] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，所述干粉組合物除格拉司瓊外，還 包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0346] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是可用于肺遞送的任何賦形 劑。
[0347] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑包括碳水化合物、氨基酸、 多肽、鹽、多元醇、或者它們的混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括半乳糖、甘露糖、 山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、或者它們的 混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙 氨酸、或者它們的混合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述賦形劑可以是上述物質(zhì)的任何組合。
[0348] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是乳糖。
[0349] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是葡萄糖。
[0350] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是乳糖和葡萄糖的混合。
[0351] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑的平均粒度為0. 1至200微 米。
[0352] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是平均粒度為0. 1至200微 米的單一物質(zhì)。
[0353] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是平均粒度為0. 1至200微 米的多于一種物質(zhì)的混合。
[0354] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的同種物質(zhì)的混 合。
[0355] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為50 至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)。
[0356] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為50至 200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占賦形劑總 量的比份為0. 1 %至99%。
[0357] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為20 至60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較粗的賦 形劑粉末和更粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)。
[0358] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為20 至60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較粗的賦 形劑粉末和更粗的賦形劑粉末是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占賦形劑總量的比份為〇. 1% 至 99%。
[0359] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是多于一種物質(zhì)的混合，其 中每種物質(zhì)的平均粒度都類(lèi)似。
[0360] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是多于一種物質(zhì)的混合，其 中不同物質(zhì)的平均粒度不相同。
[0361] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為50 至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)。
[0362] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至50微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為50至 200微米，較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占賦形劑 總量的比份為〇. 1 %至99%。
[0363] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為20 至60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較粗的賦 形劑粉末和更粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)。
[0364] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。較細(xì)的賦形劑粉末的平均粒度為〇. 1至20微米，較粗的賦形劑粉末的平均粒度為20至 60微米，更粗的賦形劑粉末的平均粒度為60至200微米，較細(xì)的賦形劑粉末，較粗的賦形劑 粉末和更粗的賦形劑粉末不是同一種物質(zhì)，較細(xì)的賦形劑占賦形劑總量的比份為0. 1%至 99%。
[0365] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的賦形劑粉末和較粗的賦形劑粉末被同時(shí)充分均 勻混合。
[0366] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉先與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混 合物與較粗的賦形劑粉末充分均勻混合。
[0367] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。就制備方法來(lái)說(shuō)，一部分格拉司瓊細(xì)粉先與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，一部分格 拉司瓊粉末先與較粗的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混合物充分均勻混合。
[0368] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的賦形劑粉末、較粗的賦形劑粉末和更粗的賦形 劑粉末被同時(shí)充分均勻混合。
[0369] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。就制備方法來(lái)說(shuō)，格拉司瓊細(xì)粉先與較細(xì)的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混 合物與較粗的賦形劑粉末充分均勻混合，然后將所得的混合物與更粗的賦形劑粉末充分均 勻混合。
[0370] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物中的所述賦形劑是不同粒度的賦形劑的混 合。就制備方法來(lái)說(shuō)，較細(xì)的賦形劑粉末、較粗的賦形劑粉末和更粗的賦形劑粉末分別先與 一部分格拉司瓊細(xì)粉充分均勻混合，然后將所得的混合物充分均勻混合。
[0371] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，只含有格拉司瓊細(xì)粉。
[0372] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉和乳糖粉 末。
[0373] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的乳 糖粉末和較粗的乳糖粉末。
[0374] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的 乳糖粉末、較粗的乳糖粉末和更粗的乳糖粉末。
[0375] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉和葡萄糖 粉末。
[0376] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的葡 萄糖粉末和較粗的葡萄糖粉末。
[0377] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的 葡萄糖粉末、較粗的葡萄糖粉末和更粗的葡萄糖粉末。
[0378] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉、乳糖粉末 和葡萄糖粉末。
[0379] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的乳 糖粉末和較粗的葡萄糖粉末。
[0380] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物是干粉組合物，含有格拉司瓊細(xì)粉、較細(xì)的 葡萄糖粉末和較粗的乳糖粉末。
[0381] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物中只包含格拉司瓊0. 1-20毫克。
[0382] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物中只包含格拉司瓊0. 5-10毫克。
[0383] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物中只包含格拉司瓊1-5毫克。
[0384] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、乳糖0. 001至 2. 5 克。
[0385] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、乳糖0. 004至 0· 2 克。
[0386] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、較細(xì)的乳糖 0. 001至2克；較粗的乳糖0. 001至2克。
[0387] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊5毫克、較細(xì)的乳糖4. 5毫 克；較粗的乳糖40. 5毫克。
[0388] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、葡萄糖0. 001 至2. 5克。
[0389] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、葡萄糖0. 004 至0. 2克。
[0390] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、較細(xì)的葡萄 糖0. 001至2克、較粗的葡萄糖0. 001至2克。
[0391] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、乳糖0.001至 2克、葡萄糖0.001至2克。
[0392] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、較細(xì)的乳糖 0. 001至2克、較粗的葡萄糖0. 001至2克。
[0393] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述干粉組合物含有格拉司瓊1-20毫克、較細(xì)的葡萄 糖0. 001至2克、較粗的乳糖0. 001至2克。
[0394] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干粉組合物是通過(guò)干粉遞送裝置使用的。在一個(gè)具體實(shí) 施方案中，所述干粉遞送裝置是干粉吸入器。
[0395] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物是定劑量（Metered Dose)組合物。
[0396] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物是壓力定劑量（Pressurized Metered Dose)組合物。
[0397] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物是定劑量組合物，所述組合物除了格拉 司瓊還包含推進(jìn)劑。
[0398] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物是定劑量組合物，所述組合物除了格拉 司瓊還包含推進(jìn)劑，所述推進(jìn)劑是氫氟烷烴（HFA)推進(jìn)劑。
[0399] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的氫氟烷烴推進(jìn)劑是1，1，1，2_四 氟乙烷（HFA134a)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的氫氟烷烴推進(jìn)劑是 1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA227)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的氫氟烷 烴推進(jìn)劑是HFA134a和HFA227的混合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的氫氟 烷烴推進(jìn)劑是HFA134a和HFA227按照特定比例的混合。
[0400] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的推進(jìn)劑是2H，3H-全氟戊烷（HPFP)。
[0401] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中只有格拉司瓊和推進(jìn)劑。
[0402] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物除格拉司瓊和推進(jìn)劑外，還包含藥學(xué)上可 接受的賦形劑。
[0403] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的所述賦形劑是可用于肺遞送的任何賦 形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中。
[0404] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的所述賦形劑包括碳水化合物、氨 基酸、多肽、緩沖劑、鹽、多元醇、或者它們的混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包 括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖 醇、木糖醇、或者它們的混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括丙氨酸、甘氨酸、 色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、或者它們的混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形 劑包括油酸酯、硬脂酸酯、肉豆蘧酸酯、烷基醚、烷基芳基醚、山梨酸、聚乙烯吡咯烷酮 (Polyvinylpyrrolidone, PVP)、或者它們的混合物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述賦形劑可以 是上述物質(zhì)的任何組合。
[0405] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的所述賦形劑是山梨醇三油酸酯。
[0406] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的所述賦形劑是肉豆蘧酸異丙 酯。
[0407] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的所述賦形劑是卵磷酯。
[0408] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的所述賦形劑是油酸或者油酸酯 類(lèi)。
[0409] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中的所述賦形劑是聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。
[0410] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中還含有一種或者多種稀釋劑。
[0411] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中還含有一種或者多種表面活性劑。 所述表面活性劑包括烷基醚、烷基芳基醚、月桂酸酯、肉豆蘧酸酯、油酸酯、山梨酸、硬脂酸 酯、丙二醇、或者它們的混合物。
[0412] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中不包含助溶劑。
[0413] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中還含有一種或者多種助溶劑。所述 助溶劑包括醇、多元醇、桉葉素、檸檬醛、乳酸低聚物、或聚乙二醇、或者它們的混合物。
[0414] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中含有乙醇。在一個(gè)具體實(shí)施方案中， 所述定劑量組合物中含有不多于25重量％ (w/w)的乙醇。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述 定劑量組合物中含有不多于20重量％ (w/w)的乙醇。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑 量組合物中含有不多于15重量％ (w/w)的乙醇。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組 合物中含有不多于10重量％ (w/w)的乙醇。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物 中含有不多于5重量％ (w/w)的乙醇。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中含 有不多于1重量％ (w/w)的乙醇。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物中含有不 多于1重量％ (w/w)的乙醇。
[0415] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊和HFA134a。
[0416] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊和HFA227。
[0417] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊、HFA134a和HFA227。
[0418] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊、HFA134a和HFA227， 其中HFA134a和HFA227按照特定比例的混合，該特定比例使得混合推進(jìn)劑的密度等于格拉 司瓊細(xì)粉的密度。
[0419] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊、HFA134a和肉豆蘧酸 異丙酯。
[0420] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊、HFA134a和丙二醇。
[0421] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊、HFA227和肉豆蘧酸 異丙酯。
[0422] 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊、HFA227和丙二醇。
[0423] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊1-50毫克、HFA134a從 0· 5至50克。
[0424] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊1-20毫克、HFA134a從1 至25克。
[0425] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊1-50毫克、HFA227從 0· 5至50克。
[0426] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊1-20毫克、HFA227從1 至25克。
[0427] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊1-50毫克、HFA134a從1 至50克、HFA227從1至50克。
[0428] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述定劑量組合物含有格拉司瓊1-20毫克、HFA134a從1 至25克、HFA227從1至25克。
[0429] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量組合物是通過(guò)定劑量遞送裝置使用的。在一個(gè)實(shí) 施方案中，所述定劑量遞送裝置是定劑量吸入器。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述定劑量遞送裝置 是壓力定劑量吸入器。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述壓力定劑量吸入器包含儲(chǔ)氣罐（canister)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述壓力定劑量吸入器包含激發(fā)器（actuator)。
[0430] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為10 重量％或更多。
[0431] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為15 重量％或更多。
[0432] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為20 重量％或更多。
[0433] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為25 重量％或更多。
[0434] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為30 重量％或更多。
[0435] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為35 重量％或更多。
[0436] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為40 重量％或更多。
[0437] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為45 重量％或更多。
[0438] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為50 重量％或更多。
[0439] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為55 重量％或更多。
[0440] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為60 重量％或更多。
[0441] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為70 重量％或更多。
[0442] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的氣溶膠組合物中，格拉司瓊的細(xì)顆粒比例為80 重量％或更多。
[0443] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療惡心或嘔吐的方法，該方法包括將藥學(xué)上 可接受量的本發(fā)明組合物通過(guò)肺部給藥，并且所述組合物是通過(guò)吸入肺呼吸道而進(jìn)入循環(huán) 系統(tǒng)的。
[0444] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過(guò)肺部吸收格拉司瓊的方法，其中包括使使用者 通過(guò)口腔吸入本發(fā)明的組合物。
[0445] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過(guò)肺部吸收格拉司瓊的方法，其中包括使使用者 通過(guò)鼻腔吸入本發(fā)明的組合物。
[0446] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的組 合物是以氣流的形式被使用的。
[0447] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法使含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的干粉 組合物被釋放并且形成氣流。
[0448] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法使含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的干粉 組合物從一個(gè)容器中被釋放并且形成氣流。
[0449] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法使含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的干粉 組合物從一個(gè)膠囊中被釋放并且形成氣流。
[0450] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法使含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的定劑 量組合物被釋放并且形成氣流。
[0451 ] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量定劑 量組合物是從儲(chǔ)氣罐（canister)中被釋放，并形成氣流。
[0452] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量定劑 量組合物是從有壓力的儲(chǔ)氣罐（canister)中被釋放，并形成氣流。
[0453] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的組 合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流是與使用者的吸入氣流同步的。
[0454] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的組 合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流是被使用者的吸入氣流激發(fā)的。
[0455] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，含有格拉司瓊的藥學(xué)上可接受量的組 合物是以氣流的形式被使用的，所述氣流是被使用者的吸入氣流激發(fā)的，并且與使用者的 吸入氣流同步的。
[0456] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 0. 1 至25毫克的格拉司瓊，或者0. 1至20毫克的格拉司瓊，或者0. 1至15毫克的格拉司瓊，或 者0. 1至10暈克的格拉司瓊，或者0. 1至5暈克的格拉司瓊，或者0. 1至3暈克的格拉司 瓊。
[0457] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 0.5 至25毫克的格拉司瓊，或者0. 5至20毫克的格拉司瓊，或者0. 5至15毫克的格拉司瓊，或 者0. 5至10暈克的格拉司瓊，或者0. 5至5暈克的格拉司瓊，或者0. 5至3暈克的格拉司 瓊。
[0458] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 1至 25毫克的格拉司瓊，或者1至20毫克的格拉司瓊，或者1至15毫克的格拉司瓊，或者1至 10毫克的格拉司瓊，或者1至5毫克的格拉司瓊，或者1至3毫克的格拉司瓊。
[0459] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 0. 1 至40毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至35毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至30毫克/天 的格拉司瓊，或者0. 1至25毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至20毫克/天的格拉司瓊，或 者0. 1至15毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至10毫克/天的格拉司瓊，或者0. 1至5毫克 /天的格拉司瓊，或者0. 1至2毫克/天的格拉司瓊。
[0460] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 0. 5 至40毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至35毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至30毫克/天 的格拉司瓊，或者0. 5至25毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至20毫克/天的格拉司瓊，或 者0. 5至15毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至10毫克/天的格拉司瓊，或者0. 5至5毫克 /天的格拉司瓊，或者0. 5至2毫克/天的格拉司瓊。
[0461] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 1至 40毫克/天的格拉司瓊，或者1至35毫克/天的格拉司瓊，或者1至30毫克/天的格拉司 瓊，或者1至25毫克/天的格拉司瓊，或者1至20毫克/天的格拉司瓊，或者1至15毫克 /天的格拉司瓊，或者1至10毫克/天的格拉司瓊，或者1至2毫克/天的格拉司瓊。
[0462] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 2至 40毫克/天的格拉司瓊，或者2至35毫克/天的格拉司瓊，或者2至30毫克/天的格拉司 瓊，或者2至25毫克/天的格拉司瓊，或者2至20毫克/天的格拉司瓊，或者2至15毫克 /天的格拉司瓊，或者2至10毫克/天的格拉司瓊，或者2毫克/天的格拉司瓊。
[0463] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 1至 10暈克/天的格拉司瓊。
[0464] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的方法中，藥學(xué)上可接受量的組合物包含了 2至5 暈克/天的格拉司瓊。
[0465] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物或者方法可以用于減弱、消除或預(yù)防惡 心或者嘔吐。
[0466] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的組合物或者方法可以用于減弱、消除或預(yù)防化 療引起的惡心和嘔吐（CINV)、放射引起的惡心和嘔吐（RINV)、以及手術(shù)后的惡心和嘔吐 (PONV)。
[0467] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，使用者是癌癥患者。
[0468] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，使用者是處在化療或放 療中的癌癥患者，或是將要手術(shù)或者已經(jīng)手術(shù)的癌癥患者。
[0469] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，使用者是有惡心癥狀的 癌癥患者，所述惡心癥狀是由化療、放療或者手術(shù)引起的。
[0470] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，使用者是有嘔吐癥狀的 癌癥患者，所述嘔吐癥狀是由化療、放療或者手術(shù)引起的。
[0471] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程包括但不限于：研磨和磨削，并收集和分析所得的格拉司瓊細(xì)粉。
[0472] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程中，研磨和磨削中使用特定的力、時(shí)間以及其他參數(shù)，使得所得的格拉司瓊細(xì)粉的尺度分 布為0. 1至10微米，平均直徑為約5微米。
[0473] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程中，研磨和磨削中使用特定的力、時(shí)間以及其他參數(shù)，使得所得的格拉司瓊細(xì)粉的尺度分 布為0. 1至10微米，平均直徑小于5微米。
[0474] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程包括但不限于：將格拉司瓊粗粉溶解在蒸餾水中，有或者沒(méi)有助溶劑，形成溶液，用噴霧 干燥法得到格拉司瓊的細(xì)粉，根據(jù)顆粒的大小使用旋風(fēng)分離/過(guò)濾格拉司瓊細(xì)粉，收集和 分析所得的格拉司瓊細(xì)粉。
[0475] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程中，噴霧干燥和旋風(fēng)分離/過(guò)濾中使用特定的溶液濃度、溶液流速、溶液溫度、空氣流速、 空氣溫度、空氣壓力、氮?dú)夂俊娮斓倪x擇、噴霧速度、旋風(fēng)分離器的選擇以及其他參數(shù)， 使得所得的格拉司瓊細(xì)粉的尺度分布為〇. 1至10微米，平均直徑為約5微米。
[0476] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程中，噴霧干燥和旋風(fēng)分離/過(guò)濾中使用特定的溶液濃度、溶液流速、溶液溫度、空氣流速、 空氣溫度、空氣壓力、氮?dú)夂?、噴嘴的選擇、噴霧速度、旋風(fēng)分離器的選擇以及其他參數(shù)， 使得所得的格拉司瓊細(xì)粉的尺度分布為〇. 1至10微米，平均直徑小于5微米。
[0477] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程包括但不限于：將格拉司瓊粗粉溶解在蒸餾水中，有或者沒(méi)有助溶劑，形成溶液，用噴霧 干燥法得到格拉司瓊的細(xì)粉，根據(jù)顆粒的大小使用旋風(fēng)分離/過(guò)濾格拉司瓊細(xì)粉，再用研 磨和磨削，以進(jìn)一步降低格拉司瓊顆粒的尺度，收集和分析所得的格拉司瓊細(xì)粉。
[0478] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程包括但不限于：將格拉司瓊粗粉溶解在二氧化碳超臨界流體中，有或者沒(méi)有助溶劑，形成 一個(gè)超臨界流體溶液，將所述超臨界流體溶液在一個(gè)降壓艙中降壓從而得到格拉司瓊的細(xì) 粉，收集和分析所得的格拉司瓊細(xì)粉。
[0479] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程中，超臨界流體工藝中使用特定的超臨界流體溶液濃度、超臨界流體溶液流速、超臨界流 體溶液溫度、超臨界流體溶液壓強(qiáng)、降壓倉(cāng)溫度、降壓倉(cāng)壓強(qiáng)、以及其他參數(shù)，使得所得的格 拉司瓊細(xì)粉的平均直徑小于6微米。
[0480] 在一個(gè)實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉的制備過(guò) 程中，超臨界流體工藝中使用特定的超臨界流體溶液濃度、超臨界流體溶液流速、超臨界流 體溶液溫度、超臨界流體溶液壓強(qiáng)、降壓倉(cāng)溫度、降壓倉(cāng)壓強(qiáng)、以及其他參數(shù)，使得所得的格 拉司瓊細(xì)粉的平均直徑小于5微米。
[0481] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥用吸入組合物，或者可吸入的藥用組合物， 所述組合物是通過(guò)肺吸入的方式被使用者使用的，并且：
[0482] 所述組合物包含有格拉司瓊細(xì)粉；
[0483] 格拉司瓊的制備方法包括有噴霧干燥法；
[0484] 格拉司瓊的質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD)小于5微米；
[0485] 所述組合物通過(guò)吸入進(jìn)入肺呼吸道；
[0486] 使用者是有由化療、放療或手術(shù)所引起的惡心或嘔吐之癥狀的癌癥患者。
[0487] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉經(jīng)由 噴霧干燥法制備，過(guò)程包括：
[0488] 將格拉司瓊粗粉溶解在蒸餾水中，形成溶液；
[0489] 用噴霧干燥法得到格拉司瓊的細(xì)粉；
[0490] 根據(jù)顆粒的大小使用旋風(fēng)分離/過(guò)濾格拉司瓊細(xì)粉；
[0491] 收集和分析所得的格拉司瓊細(xì)粉。
[0492] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，關(guān)于本發(fā)明所述的組合物或者方法，格拉司瓊細(xì)粉經(jīng)由 超臨界流體工藝而制備，過(guò)程包括：
[0493] 將格拉司瓊粗粉溶解在二氧化碳超臨界流體中，形成超臨界流體溶液；
[0494] 將所述超臨界流體溶液在一個(gè)降壓艙中降壓從而得到格拉司瓊的細(xì)粉；
[0495] 收集和分析所得的格拉司瓊細(xì)粉。
[0496] 以下所提供的具體實(shí)施方案是非限制性的。這些實(shí)施方案僅供說(shuō)明之用，并且不 應(yīng)當(dāng)被解釋為以任何方式限制本申請(qǐng)的前項(xiàng)。
[0497] 本發(fā)明的肺吸收氣溶膠組合物的具體實(shí)施方案
[0498] 如本文所述，本發(fā)明的氣溶膠組合物包含有格拉司瓊且組合物可以通過(guò)吸入肺部 給藥。所吸入的活性成分格拉司瓊需要深入到肺部才能發(fā)揮其生理作用。為了達(dá)到這個(gè)目 的，格拉司瓊的藥物應(yīng)該是在細(xì)粉形式。且其質(zhì)量中位藥物動(dòng)力學(xué)直徑（MMD)最好不超過(guò) 5微米。
[0499] 格拉司瓊細(xì)粉的制備
[0500] 格拉司瓊細(xì)粉可以通過(guò)一個(gè)或者多個(gè)微?；^(guò)程來(lái)獲得，例如：機(jī)械研磨，噴射研 磨，溶液沉降，噴霧干燥，冷凍干燥，超臨界流體工藝。
[0501] 噴霧干燥法以及旋風(fēng)分離/過(guò)濾過(guò)程可以快速有效地產(chǎn)生可吸入的格拉司瓊顆 粒。
[0502] 使用抗溶劑沉降技術(shù)直接控制結(jié)晶可以制備預(yù)期形狀的、可吸入的格拉司瓊顆 粒，顆粒的尺度可以通過(guò)使用一種或多種生長(zhǎng)阻滯穩(wěn)定添加劑來(lái)控制。
[0503] 超臨界流體處理可以在一個(gè)步驟中制備所期望尺度的可吸入的格拉司瓊顆粒，省 去了過(guò)濾或者分離的步驟。可以用來(lái)制備格拉司瓊細(xì)粉的超臨界流體工藝包括：超臨界 溶液快速膨脹法（RESS)、溶液增強(qiáng)擴(kuò)散法（SEDS)、氣體抗溶劑法（GAS)、超臨界抗溶劑法 (SAS)、氣體飽和溶液沉降法（PGAS)、壓縮空氣反溶劑沉降法（PCA)、氣溶膠溶劑萃取系統(tǒng) (ASES)、或上述物質(zhì)的組合。特別地，典型的方法可以是臨界溶液快速膨脹法（RESS)。
[0504] 通過(guò)以上任何制備方法或者制備方法的組合，預(yù)期獲得的格拉司瓊微粒尺度分布 為0. 1-10微米，平均粒子直徑為約5微米或者更小。
[0505] 賦形劑和推進(jìn)劑
[0506] 本發(fā)明所述的組合物可以是干粉氣溶膠組合物，也可以是定劑量氣溶膠組合物； 所述定劑量氣溶膠組合物可以是壓力定劑量氣溶膠組合物。
[0507] 干粉氣溶膠組合物除格拉司瓊細(xì)粉外可以不包括任何賦形劑。
[0508] 干粉氣溶膠組合物可用的典型賦形劑包括：碳水化合物、氨基酸、多肽、鹽、多元 醇、或者它們的混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、 葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、或者它們的混合物。在又 一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、或者上 述物質(zhì)的任何比例的混合物。
[0509] 定劑量氣溶膠組合物可用的典型賦形劑包括：1，1，1，2_四氟乙烷（HFA134a)、 1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA227)、2H，3H-全氟戊烷（HPFP)、或者上述物質(zhì)的任何比例的 混合物。
[0510] 定劑量氣溶膠組合物除格拉司瓊細(xì)粉和推進(jìn)劑外可以不包括任何賦形劑。
[0511] 定劑量氣溶膠組合物可用的典型賦形劑包括：碳水化合物、氨基酸、多肽、緩沖劑、 鹽、多元醇、或者它們的混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括半乳糖、甘露糖、山梨 糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、甘露糖醇、木糖醇、或者它們的混合 物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括丙氨酸、甘氨酸、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨 酸、或者它們的混合物。在又一實(shí)施方案中，所述賦形劑包括油酸酯、硬脂酸酯、肉豆蘧酸 酯、烷基醚、烷基芳基醚、山梨酸、或者上述物質(zhì)的任何比例的混合物。
[0512] 本發(fā)明可用組合物的示例
[0513] 組合物1
【權(quán)利要求】
1. 一種包含格拉司瓊（Granisetron)的醫(yī)藥用氣溶膠組合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物是可吸入的。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物可用于格拉司瓊的肺呼吸給藥。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物可用于格拉司瓊通過(guò)肺呼吸給藥 而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。
5. 如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物的有效成分是格拉司 瓊，所述格拉司瓊為水合物、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽、酯類(lèi)、游離堿或它們的混合物。
6. 如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物的有效成分是格拉司 瓊，所述格拉司瓊的形式為多晶、單晶、無(wú)定形或它們的混合物。
7. 如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物中的格拉司瓊是鹽酸格 拉司瓊，所述鹽酸格拉司瓊是非水合物、一水合物、二水合物或者它們的混合物。
8. 如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的0. 001 重量％至100重量％、〇. 001重量％至90重量％、0. 001重量％至80重量％、0. 001重量％ 至70重量％、0. 001重量％至60重量％、0. 001重量％至50重量％、0. 001重量％至45重 量％、0. 001重量％至40重量％、0. 001重量％至35重量％、0. 001重量％至30重量％、 0. 001重量％至25重量％、0. 001重量％至20重量％、0. 001重量％至15重量％、0. 001重 量％至10重量％、0. 001重量％至5重量％或0. 001重量％至1重量％。
9. 如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的0. 01重 量％至100重量％、0. 005重量％至90重量％、0. 005重量％至80重量％、0. 005重量％至 70重量％、0. 005重量％至60重量％、0. 01重量％至50重量％、0. 01重量％至45重量％、 0. 01重量％至40重量％、0. 01重量％至35重量％、0. 01重量％至30重量％、0. 01重量％ 至25重量％、0. 01重量％至20重量％、0. 01重量％至15重量％、0. 01重量％至10重量％、 0. 01重量％至5重量％或0. 01重量％至1重量％。
10. 如權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中的格拉司瓊占所述組合物的 95-100 重量％。
【文檔編號(hào)】A61K31/439GK104274427SQ201410309454
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2014年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月3日
【發(fā)明者】陸喬治, 李曉東 申請(qǐng)人:陸克塞納醫(yī)藥公司