用于改善包含二酮哌嗪和活性劑的微粒的藥物性質(zhì)的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于改善包含二酮哌嗪和活性劑的微粒的藥物性質(zhì)的方法。具體地，本發(fā)明涉及優(yōu)化二酮哌嗪干燥粉末的氣動性能的方法，包括步驟：在受控溫度下從溶液中沉淀二酮哌嗪以形成顆粒；基于所述溫度選擇干燥方法；和干燥所述顆粒。采用該方法使得顆粒中的活性劑更穩(wěn)定并能更有效地輸送。
【專利說明】用于改善包含二酮脈嗪和活性劑的微粒的藥物性質(zhì)的方法
[0001] 本申請是申請日為2007年2月22日，國家申請?zhí)枮?00780006438. 9,發(fā)明名稱為 "用于改善包含二通哌嗪和活性劑的微粒的藥物性質(zhì)的方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0003] 本申請根據(jù)37CFR§ 119(e)要求2006年2月22日遞交的美國臨時專利申請 No. 60/776, 605的優(yōu)先權(quán)，通過引用將其全文結(jié)合在本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本發(fā)明涉及干燥粉末藥物領(lǐng)域。本發(fā)明公開了獲得具有改善的氣動性能的顆粒的 方法，或該顆粒中的活性劑更穩(wěn)定并能更有效地輸送。更具體地，本發(fā)明涉及干燥（特別是 噴霧干燥）二酮哌嗪-胰島素OKP-胰島素）顆粒的方法。本發(fā)明的干燥粉末可用于肺部 輸送的藥物制劑。

【背景技術(shù)】
[0005] 對于制備干燥粉末組合物形式的顆粒，本領(lǐng)域中使用大量不同的方法。這些方法 例如包括冷凍干燥、蒸發(fā)、相分離和噴霧干燥（見PCT專利申請W091/16038)。當(dāng)制造干燥 粉末藥物時，有些方法始于溶液中的組分，然后通過去除溶劑來形成粉末顆粒。其它方法在 先前的獨立步驟（例如沉淀）中形成顆粒，并且可以得到懸浮液中的顆粒，該顆粒必須被干 燥。對于干燥或從懸浮液中的顆粒去除溶劑，例如冷凍干燥和蒸發(fā)的方法是特別常用的，而 噴霧干燥更普遍地用于從溶液中形成顆粒。例如，參見美國專利No. 5, 976, 574、5, 985, 248、 6, 001，336、6, 051，256、6, 077, 543、6, 365, 190、6, 372, 258、6, 423, 344、6, 479, 049、 6, 509, 006、6, 569406、6, 572, 893、6, 582, 728、6, 838, 076 和 6, 896, 906。
[0006] 冷凍干燥（或凍干）包括這樣一個過程：將產(chǎn)品凍結(jié)并置于真空中，然后使冰從 固體不經(jīng)過液態(tài)直接變?yōu)檎羝?，由此將溶劑（通常為水）從產(chǎn)品中去除。該過程包括三個 獨立的過程：冷凍、初級干燥（升華）和次級干燥（解吸）。在噴霧干燥過程中，通過噴嘴 (例如雙流體噴嘴）、轉(zhuǎn)盤或等同設(shè)備將溶液（通常為水溶液）引入熱氣體流。溶液穿過噴 嘴被霧化成精細(xì)液滴。氣體流提供的熱能導(dǎo)致水或其它溶劑蒸發(fā)，從而生成精細(xì)顆粒。
[0007] 美國專利No. 5, 352, 461、5, 503, 852、6, 331，318、6, 395, 774 和 6, 663, 898 中描述 了使用取代的二酮哌嗪微粒來輸送藥物。干燥粉末形式的二酮哌嗪微粒的肺部輸送描述在 美國專利5, 503, 852、6, 428, 771、6, 444, 226和6, 652, 885中。形成和加載二酮哌嗪顆粒 以用于藥物輸送的各種方法公開在美國專利No. 6, 444, 226、2006年9月14日提交的美國 專利申請No. 11/532,063和11/532,065以及2005年9月14日提交的美國臨時專利申請 No. 60/717, 524中。通過引用將上述文獻關(guān)于二酮哌嗪、二酮哌嗪微粒及其在藥物輸送中的 用途的內(nèi)容結(jié)合在本文中。根據(jù)這些教導(dǎo)制造的干燥粉末可以較好地用于肺部輸送，但仍 存在改善各種藥物性質(zhì)的空間。本發(fā)明旨在滿足本領(lǐng)域中對于獲得改善的顆粒的要求，這 種顆粒具有更好的氣動性，并能使活性劑輸送效率更高且穩(wěn)定性更強。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及獲得改善的顆粒和/或改善的干燥粉末的方法。本發(fā)明中的顆粒和 粉末包括與活性劑結(jié)合的二酮哌嗪衍生物。在本發(fā)明的【具體實施方式】中，顆粒是二酮哌 嗪-胰島素顆粒制劑，當(dāng)用噴霧干燥工藝干燥時，該顆粒制劑比用冷凍干燥時具有改善的 穩(wěn)定性、氣動特性和藥效學(xué)特性。在其它實施方式中，提供了噴霧干燥的二酮哌嗪-胰島素 顆粒制劑或干燥粉末。
[0009] 在本發(fā)明的一種【具體實施方式】中，制備包含二酮哌嗪的顆粒，并以懸浮液形 式（通常為水懸液）提供，向該懸浮液中添加活性劑溶液。本發(fā)明的活性劑可以包括 但不限于下列中的一種或更多種：胰島素、降鈣素、甲狀旁腺激素1-34或甲狀旁腺激素 的其它生物活性片段、奧曲肽（octreotide)、亮丙瑞林（leuprolide)和RSV肽、非氨酯 (felbamate)、大麻素拮抗劑和/或激動劑、蕈毒堿性（muscurinic)拮抗劑和/或激動劑、 肝素（heparin)、低分子量肝素、色甘酸、西地那非、伐地那非、他達拉非（tadalafil)、生長 激素、齊多夫定（zidovudine，AZT)、去羥肌苷（DDI)、粒細(xì)胞菌落刺激因子（GCSF)、拉莫三 嗪（lamotrigine)、絨毛膜促性釋放因子、黃體生成釋放激素、半乳糖苷酶、GLP-1、促胰 島素分泌肽（exendins) 1-4、腦腸肽、及其片段。在另一種實施方式中，活性劑是肽或例如胰 島素或其類似物的蛋白質(zhì)。
[0010] 在一種【具體實施方式】中，活性劑是胰島素或其類似物。
[0011] 本發(fā)明公開了獲得具有改善的氣動性能并且其中活性劑更穩(wěn)定且能更有效地輸 送的顆粒的方法。更具體地，本發(fā)明涉及干燥（特別是噴霧干燥）二酮哌嗪-胰島素顆粒 的方法。干燥粉末可用作肺部輸送的藥物制劑。在其它實施方式中，二酮哌嗪-胰島素干 燥粉末可用于鼻腔輸送。
[0012] 因此，本發(fā)明的【具體實施方式】提供了一種制備具有改善的藥物性質(zhì)的干燥粉末的 方法，包括步驟：(a)提供二酮哌嗪溶液；(b)提供活性劑溶液；(C)形成顆粒；和（d)將二酮 哌嗪與活性劑結(jié)合；然后（e)通過噴霧干燥去除溶劑以得到干燥粉末，其中所述干燥粉末 與通過冷凍干燥去除溶劑得到的干燥粉末相比具有改善的藥物性質(zhì)。
[0013] 在另一種實施方式中，改善的藥物性質(zhì)選自改善的活性劑穩(wěn)定性、增大的干燥粉 末密度和改善的干燥粉末氣動性能。在另一種實施方式中，改善的干燥粉末氣動性能通過 從吸入器輸送的可吸入范圍內(nèi)的顆粒的百分比（可吸入分?jǐn)?shù)）來測定。本發(fā)明中的可吸入 分?jǐn)?shù)可大于約40%或大于約50%或大于約60%,但不限于此。
[0014] 在本發(fā)明的其它實施方式中，微粒中的胰島素含量相對于干燥粉末制劑的重量在 約3%至約50%的范圍內(nèi)。在其它場合，胰島素濃度在約7重量％至約25重量％的范圍內(nèi)。 在優(yōu)選實施方式中，胰島素含量為約19. 0、19. 1、19. 219. 3、19. 4、19. 5、19. 6、19. 7、19. 8或 19.9重量％。在另一種優(yōu)選實施方式中，胰島素濃度為約11重量％。在其它優(yōu)選實施方式 中，胰島素含量為約1〇、12、13、14、15、16、17或18wt%。在各種實施方式中，"約"被定義為 ±0. 1、0. 2、0. 5、1或2%，只要不確定程度不超過胰島素含量的10%。
[0015] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供了由式2,5_二酮_3,6_二（4-X-氨基丁基）哌 嗪表示的二酮哌嗪，其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來?；透获R酰基。在一種優(yōu)選實 施方式中，二酮哌嗪是富馬?；哙骸?br> [0016] 在本發(fā)明的另一種【具體實施方式】中，提供了一種根據(jù)制備具有改善的藥物性質(zhì) 的干燥粉末藥物的方法制備的干燥粉末，其中所述方法包括步驟：(a)提供二酮哌嗪溶液； (b) 提供活性劑溶液；（c)形成顆粒；和⑷將二酮哌嗪與活性劑結(jié)合；然后（e)通過噴霧 干燥去除溶劑以得到干燥粉末，其中所述干燥粉末與通過冷凍干燥去除溶劑得到的干燥粉 末相比具有改善的藥物性質(zhì)。在另一種實施方式中，所述干燥粉末包含活性劑，所述活性劑 例如但不限于胰島素或其類似物。
[0017] 在另一種【具體實施方式】中，本發(fā)明提供了一種將胰島素輸送給患者的方法，包括 給予患者有效量的干燥粉末。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種具有改善的藥物性質(zhì)的干燥粉末，其中改善的性質(zhì)是改善的 活性劑輸送性，從而獲得更大的葡萄糖代謝清除率（glucosedisposal)。
[0019] 在本發(fā)明的另一種【具體實施方式】中，提供了一種制備具有改善的藥物性質(zhì)的干燥 粉末藥物的方法，包括：(a)提供二酮哌嗪溶液；(b)形成包含二酮哌嗪的顆粒的步驟；和 (c) 通過噴霧干燥去除溶劑以得到干燥粉末，其中所述干燥粉末與通過冷凍干燥去除溶劑 得到的干燥粉末相比具有改善的藥物性質(zhì)。還提供了另一個包括在溶劑去除步驟之前在顆 粒中加入活性劑的步驟。
[0020] 本發(fā)明的另一種【具體實施方式】提供了一種優(yōu)化二酮哌嗪干燥粉末的氣動性能的 方法，包括步驟：(a)在受控溫度下使二酮哌嗪從溶液中沉淀以形成顆粒；(b)基于所述溫 度選擇干燥方法；和（c)干燥顆粒。還可以包括另一個在顆粒中加入活性劑的步驟。
[0021] 在【具體實施方式】中，噴霧干燥時的進口溫度為105°c、110°c、12(rc、13(rc、14(rc 或由這些值中的任何兩個構(gòu)成上下限的范圍。在其它【具體實施方式】中，霧化壓力為0.4、 0.5、0.6、0. 7、0. 8、0. 9、1.0、1.lbar或由這些值中的任何兩個構(gòu)成上下限的范圍。在其它具 體實施方式中，噴霧速率為4. 4、7.6、12.2g/min或由這些值中的任何兩個構(gòu)成上下限的范 圍。在本發(fā)明的另一種【具體實施方式】中，出口溫度為75°C。
[0022] 在另一種實施方式中，二酮哌嗪是富馬?；哙海渲惺芸販囟葹榧s 15_18°C，所選的干燥方法是噴霧干燥。在其它實施方式中，受控溫度為17°C。在其它實施 方式中，受控溫度小于或等于約13°C，或大于或等于約19°C。
[0023] 在另一種【具體實施方式】中，顆?？梢园s11. 0%、11. 1 %、11. 2%、11. 3%、 11. 4%U1. 5%U1. 6%U1. 7%U1. 8%U1. 9%U2. 0%U2. 1%U2. 2%U2. 3%U2. 4%, 12. 5%U2. 6%U2. 7%U2. 8%U2. 9%U3. 0%U3. 1%U3. 2%U3. 3%U3. 4%U3. 5%, 13. 6%U3. 7%U3. 8%U3. 9%U4. 0%U4. 1%U4. 2%U4. 3%U4. 4%U4. 5%U4. 6%, 14. 7%U4. 8%U4. 9%U5. 0%U5. 1%U5. 2%U5. 3%U5. 4%U5. 5%U5. 6%U5. 7%, 15. 8%、15. 9%、16. 0%或更多的胰島素（重量比）。在本發(fā)明的一種【具體實施方式】中，提供 了一種包含約11. 4重量％的胰島素的顆粒。在另一種【具體實施方式】中，顆?？梢园炼?50重量％的胰島素。
[0024] 活性劑（例如但不限于包含在溶液或懸浮液中的胰島素）與二酮哌嗪懸浮液混 合，其中，溶液或懸浮液是在對于活性劑和二酮哌嗪都適合的溶劑中。
[0025] 在某些實施方式中，本發(fā)明提供了一種獲得干燥粉末的方法，所述干燥粉末包含 二酮哌嗪和例如胰島素的活性劑，具有改善的藥物性質(zhì)，所述方法通過在約15_18°C的受控 溫度下使顆粒從溶液中沉淀來實現(xiàn)。在其它實施方式中，受控溫度為約17°C。在其它實施 方式中，受控溫度小于或等于約13°C或大于或等于約19°C。
[0026] 在本發(fā)明的其它實施方式中，所用術(shù)語"藥盒填充重量"是指，吸入器藥盒中包含 的藥品的量，通常為5-10mg或更多。在其它實施方式中，藥盒填充重量可為約2. 5-15mg、 10_20mg或 5_30mg。
[0027] 在其它實施方式中，與冷凍干燥的類似粉末相比，噴霧干燥的粉末的體積密度或 震實（tappeddensity)密度增大。在一種這樣的實施方式中，密度增加到約2倍（1. 7-2. 3 倍）。其它【具體實施方式】包括那些限于實施例中公開的值或由這些值中的任何兩個構(gòu)成上 下限的范圍。在各種實施方式中，噴霧干燥粉末的體積密度為0. 150-0. 200g/cc。具體實施 方式包括那些限于實施例中公開的值或由這些值中的任何兩個構(gòu)成上下限的范圍。在各種 實施方式中，噴霧干燥粉末的震實密度（tappeddensity)為0.250-0. 300g/cc。具體實施 方式包括那些限于實施例中公開的值或由這些值中的任何兩個構(gòu)成上下限的范圍。
[0028] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，所用術(shù)語"藥盒排空率（CartridgeEmptying) "是 指活化（或排放）時從吸入器排出的粉末的百分比（％)。該值通常通過在排放前后對藥 盒進行稱重來獲得。【具體實施方式】包括那些限于實施例中公開的值或由這些值中的任何兩 個構(gòu)成上下限的范圍。
[0029] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，所用術(shù)語"可吸入分?jǐn)?shù)（RF)"是指可吸入范圍 (0.5-5.8i!m)內(nèi)的顆粒的百分比（％)。"輸送的可吸入分?jǐn)?shù)（RF)"是指能夠達到發(fā)揮藥效 的肺部氣管的活性成分的百分比。【具體實施方式】包括那些限于實施例中公開的值或由這些 值中的任何兩個構(gòu)成上下限的范圍。
[0030] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，所用術(shù)語"基于填充量的可吸入分?jǐn)?shù)""基于填 充量的RF"、"填充量RF% "或"RF% /填充量"）是指，用吸入器中的粉末量來標(biāo)準(zhǔn)化的可 吸入范圍內(nèi)的粉末的百分比（％)?！揪唧w實施方式】包括那些限于實施例中公開的值或由這 些值中的任何兩個構(gòu)成上下限的范圍。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0031] 以下附圖構(gòu)成本說明書的一部分，用于進一步說明本實施例的特定方面。通過以 下附圖，并結(jié)合【具體實施方式】的詳細(xì)描述，可以更好地理解本發(fā)明。
[0032] 圖1示出了增大的霧化壓力有利于二酮哌嗪-胰島素制劑的氣動性質(zhì)。進口溫度 為110-140°C，出口溫度保持75°C不變。
[0033] 圖2A-2E示出了二酮哌嗪-胰島素制劑的加速穩(wěn)定性平價。加速穩(wěn)定性條件為維 持40°C和75%RH(相對濕度）10天。圖2A示出了噴霧干燥制劑中的胰島素?fù)p失的減少。 圖2B示出了相應(yīng)的A-21(胰島素在這些條件下的主要降解產(chǎn)物）形成的減少。圖2C-2E 示出了當(dāng)霧化壓力從〇.4bar(圖2C)增至0.6bar(圖2D)再增至0.7bar(圖2E)時，初始 顆粒呈現(xiàn)出降低的團聚趨勢。測量結(jié)果通過激光衍射法獲得。
[0034] 圖3示出了溫度對二酮哌嗪-胰島素制劑的氣動性的影響。出口溫度保持在75°C， 霧化壓力保持在〇.6bar。填充量RF% (基于藥盒填充量的可吸入分?jǐn)?shù)百分比）在溫度范 圍內(nèi)保持相對一致。
[0035] 圖4A-4F示出了提高的進口溫度（干燥速率）對制劑的穩(wěn)定性沒有不利的影響。 加速穩(wěn)定性條件是保持40°C和75%RH10天。圖4A示出了胰島素的損失百分比。圖4B示 出了最普遍的降解產(chǎn)物A-21的形成。圖4C-4F示出了當(dāng)進口溫度從105°C(圖4C)升至 120°C(圖4D和4E)再升至140°C(圖4F)時，初始顆粒團聚的趨勢增大（以激光衍射法得 到的顆粒尺寸分布表示）。
[0036] 圖5A-5E示出了胰島素分布和顆粒形態(tài)。圖5A示出了胰島素在整個制劑中平均 分布，而與顆粒尺寸無關(guān)。圖5B-5E示出了噴霧干燥顆粒的形態(tài)（圖5C和5E)和冷凍干燥 顆粒的形態(tài)（圖5B和。
[0037] 圖6A-6B示出了顆粒氣動性和胰島素穩(wěn)定性的改善。圖6A示出了基于填充量的 RF%隨著霧化壓力增大（0. 7、0. 9和1.lbar)而增加。圖6B示出了基于填充量的RF%隨著 進口溫度升高（110°C、12(rC和130°C)而不發(fā)生變化。
[0038] 圖7A-7K示出了胰島素穩(wěn)定性在較高的進口溫度和霧化壓力下提高。圖7A示出了 以粉末的胰島素?fù)p失百分比表示的加速穩(wěn)定性的測量結(jié)果，其中所述粉末是在〇. 7bar的 壓力和110°C、120°C和130°C的進口溫度下噴霧干燥的。圖7B示出了以粉末的胰島素?fù)p失 百分比表示的加速穩(wěn)定性的測量結(jié)果，其中所述粉末是在1.lbar的壓力和110°C、12(TC和 130°C的進口溫度下噴霧干燥的。圖7C-7K示出了當(dāng)霧化壓力從0. 7bar到1.lbar變化并 且進口溫度分別為ll〇°C、12(TC和130°C時，初始顆粒的最小團聚趨勢（以激光衍射法得到 的顆粒尺寸分布表示），
[0039] 圖8示出了將11. 4%的冷凍干燥的FDKP/胰島素和11. 4%的噴霧干燥的FDKP/ 胰島素吹入大鼠體后的藥效性（血糖降低）比較。每只大鼠接受3mg的包含11. 4重量％ 胰島素的粉末。每組包括4只大鼠。
[0040] 圖9示出了噴霧干燥或冷凍干燥的FDKP/胰島素粉末的氣動性能。對兩組懸浮液 (以方塊和圓圈表示）進行測試?？招姆柋硎緡婌F干燥粉末，實心符號表示冷凍干燥粉 末。
[0041] 圖10A-10B示出了穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)表明，與冷凍干燥粉末相比，噴霧干燥粉末中 的胰島素?fù)p失（圖10A)和A-21形成（圖10B)均減少。兩種粉末均在干燥之前調(diào)節(jié)至pH 為 4. 5。

【具體實施方式】
[0042] 任何藥物顆粒的成功不僅僅取決于它在治療疾病或病癥時的效果，還必須具有超 過其它已知治療方法的藥物性質(zhì)。對于干燥粉末顆粒，期望的藥物性質(zhì)包括改善的氣動性、 藥效性和穩(wěn)定性。然而，制造具有這些性質(zhì)的顆粒目前在本領(lǐng)域中是一個挑戰(zhàn)。實現(xiàn)此目 標(biāo)的一種途徑涉及制造顆粒所使用的方法。
[0043] 因此，本發(fā)明提供了新穎且出乎意料的發(fā)現(xiàn)：通過優(yōu)先使用噴霧干燥而非冷凍干 燥，將溶劑從顆粒中去除，通?？梢愿纳聘稍锓勰┑乃幬镄再|(zhì)。
[0044] 本發(fā)明可以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，這通過提供與活性劑結(jié)合的二酮哌嗪（DKP)顆 粒來實現(xiàn)，所述顆粒通過使干燥粉末具有改善的藥物性質(zhì)的工藝來加載和/或干燥。在具 體實施方式中，本發(fā)明提供了一種顆粒，該顆粒包含結(jié)合胰島素的二酮哌嗪，并通過噴霧干 燥來干燥。本發(fā)明還提供了一種噴霧干燥粉末，與先前公開的冷凍干燥粉末相比，本發(fā)明 的粉末具有改善的穩(wěn)定性、氣動性或較大的密度，同時保持至少類似的藥效性，其中所述 冷凍干燥粉末參見名稱為"PurificationandStabilizationofPeptideandProtein PharmaceuticalAgents" 的美國專利US6, 444, 226 以及名稱均為"MethodofDrug FormulationBasedonIncreasingtheAffinityofActiveAgentsforCrystalline MicroparticleSurfaces"、分別于2005年9月14日和2006年9月14日提交的美國專利 申請No. 60/717, 524和11/532, 063,通過引用將這些文獻中關(guān)于二酮哌嗪微粒組合物的內(nèi) 容結(jié)合在本文中。
[0045] 可以通過各種方法形成用于藥物輸送的二酮哌嗪顆粒并加載活性劑。二酮哌嗪溶 液可以與活性劑的溶液或懸浮液混合，然后沉淀以形成包含活性劑的顆粒。或者，DKP可沉 淀形成顆粒，然后與活性劑溶液混合。顆粒與活性劑之間的締合可自發(fā)產(chǎn)生，或通過去除溶 劑來驅(qū)動或在干燥之前可包括一個特定步驟，或者這些促進締合的機制的任意組合。
[0046] 在一種具體方案中，將沉淀的二酮哌嗪顆粒洗滌，添加胰島素溶液，通過向液氮中 逐滴添加使混合物凍結(jié)，然后將得到的凍結(jié)微滴（微粒）冷凍干燥，以得到二酮哌嗪-胰島 素干燥粉末。在其它實施方式中，可以通過其它方法（例如，噴霧）將混合物分散到液氮 中。在其它方案中，將本發(fā)明的沉淀二酮哌嗪顆粒洗滌，添加胰島素溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH以 促進胰島素吸附在顆粒上，然后通過噴霧干燥或冷凍干燥去除溶劑，以得到二酮哌嗪-胰 島素干燥粉末。以前，冷凍干燥被用于去除溶劑，并且人們期望使用噴霧干燥可以得到類似 的結(jié)果。如本文所公開，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥的干燥粉末具有改善的藥物特性。具體 地，噴霧干燥粉末具有改善的可吸入分?jǐn)?shù)（RF% )，顆粒中包含的胰島素具有更大的對降解 的穩(wěn)定性，并且顆粒具有更大的密度以使更高的劑量被加載到任何特定的體積。在肺部給 藥之后，至少相當(dāng)量的胰島素被輸送到血流中，這通過至少相當(dāng)?shù)难菧p少來證實。噴霧干 燥粉末的性能優(yōu)于冷凍干燥粉末，無論冷凍干燥樣品的制備是否包括pH調(diào)節(jié)以促進藥物 與顆粒締合。
[0047] 在另一種改進方法中，對DKP從其中沉淀的溶液的溫度進行控制。令人驚訝地， FDKP顆粒在小于約13°C或大于約19°C的溫度下從溶液中沉淀，使用冷凍干燥去除溶劑，得 到具有較大RF%的干燥粉末。對于在約17 °C下從溶液中沉淀的FDKP顆粒，使用噴霧干燥 去除溶劑，得到具有較大RF%的干燥粉末。對于測試范圍的其它部分，兩種干燥方法得到的 氣動性能類似。因此，通過基于顆粒從其中沉淀的溶劑的溫度選擇溶劑去除方法，可以優(yōu)化 DKP顆粒的氣動性能。如本文提供的實施例中所述，得到的干燥粉末由其氣動性質(zhì)（RF%、 藥盒排空率、RF% /填充量、質(zhì)量中位氣動直徑[MMAD]、幾何標(biāo)準(zhǔn)差[GSD])和物理化學(xué)性 質(zhì)（胰島素含量[%加載量]、產(chǎn)率、密度）來表征。
[0048] 令人驚訝地，噴霧干燥顆粒的密度約為冷凍干燥顆粒的密度的兩倍。這對于提供 較高的劑量是有利的。干燥粉末吸入器通常施加的粉末體積有限，因此單次操作可輸送的 活性劑的劑量也有限。密度較高的粉末（至少可吸入分?jǐn)?shù)相似）可使單次操作施加的劑量 更大，而不必每次服藥進行更多次操作，也無需活性劑加載量％較高的制劑，或者設(shè)計吸入 器或吸入器藥盒以容納各種體積的粉末。這些替代性方法具有較大的開發(fā)和/或生產(chǎn)成 本，并且引起了產(chǎn)品復(fù)雜性的問題。產(chǎn)品復(fù)雜性和每次服藥需要多次操作的要求額外產(chǎn)生 了產(chǎn)品可接受性和患者依從性的問題。因此，出乎意料的粉末密度的增加對于使用噴霧干 燥粉末作為藥物產(chǎn)品來說具有多種優(yōu)點。
[0049] 1.通討啼霧干燥制各預(yù)成形顆粒
[0050] 本發(fā)明中使用的噴霧干燥是一種熱處理方法，用于在液體介質(zhì)（溶劑）的懸浮液 中加載和/或干燥顆粒。如實施例中所公開，將二酮哌嗪的懸浮液與胰島素溶液混合。然 后，一些或全部的胰島素分子結(jié)合到二酮哌嗪顆粒上。在各種實施方式中，然后通過噴霧干 燥將二酮哌嗪-胰島素顆粒加載和/或干燥，得到干燥粉末。在另一種實施方式中，在顆粒 沉淀之前將活性劑加入二酮哌嗪溶液。
[0051] 在噴霧干燥過程中，通過噴嘴（例如雙流體噴嘴或高壓噴嘴）、轉(zhuǎn)盤或等同設(shè)備將 二酮哌嗪顆?；蚨哙?胰島素顆粒的水性混合物引入加熱氣體流。在穿過加熱氣體流 之前，溶液或懸浮液被霧化成精細(xì)微滴。氣體流供應(yīng)的熱能造成其中懸浮有顆粒的水或其 它溶劑蒸發(fā)，從而制備出干燥粉末組合物。
[0052] 在本發(fā)明的實施方式中，在獲得包含結(jié)合有胰島素的二酮哌嗪的干燥粉末時，本 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與通過冷凍干燥得到的類似顆粒相比，噴霧干燥方法得到的顆粒通常具有更 好的藥物性質(zhì)。在獲得顆粒時，本發(fā)明人考慮了多個參數(shù)。這些參數(shù)包括溫度、霧化壓力、 懸浮液的固體含量、胰島素?fù)p失百分比、A-21的形成、顆粒的團聚以及氣動和生物性能。
[0053] 進口溫度是離開氣體源的氣體流的溫度。出口溫度是粉末制劑最終溫度的度量， 并且是用于干燥的進口空氣的能量利用率的指示，其為進口溫度和干燥產(chǎn)品所需熱負(fù)荷以 及其它因素的函數(shù)?；诒惶幚淼拇蠓肿拥牟环€(wěn)定性來選擇出口溫度。
[0054] 二酮哌嗪/活性劑混合物可以是懸浮液。溶劑（通常為水）迅速從微滴中蒸發(fā)， 得到精細(xì)的干燥粉末。
[0055] 噴霧干燥在可得到組成均勻的粉末的條件下進行，所述粉末具有可吸入的顆粒尺 寸、低水分含量并且具有適合煙霧化的其它特性。優(yōu)選地，所得粉末的顆粒尺寸可使超過約 98質(zhì)量％的顆粒的直徑為約10iim或更小，并且約90質(zhì)量％的顆粒的直徑小于5iim?；?者，約95質(zhì)量％的顆粒的直徑小于10ym且約80質(zhì)量％的顆粒的直徑小于5ym。在某些實 施方式中，干燥粉末的以直徑表示的平均顆粒尺寸為1-5um。上述實施方式特別涉及將粉 末用于肺部輸送。平均顆粒尺寸可以影響顆粒沉積在呼吸道中的位置，并且還可以影響顆 粒的整體操作性質(zhì)。例如，對于平均直徑大于20i!m的顆粒，鼻腔沉積是有利的。在其它實 施方式中，粉末可用于形成藥片、封裝在膠囊中或重新懸浮以用于口服或注射。因此，在各 種實施方式中，干燥粉末包含的顆粒的平均顆粒尺寸可大于約10Um、20iim、30iim、40iim、 50iim、60iim、70iim、80iim、90iim、100iim。在另一種實施方式中，干燥粉末包含的顆粒的 平均顆粒尺寸可為約100-500um。在其它實施方式中，干燥粉末包含的顆粒的平均顆粒尺 寸可小于約1_。
[0056] 本發(fā)明的包含活性劑和二酮哌嗪的懸浮液可在常規(guī)噴霧干燥設(shè)備被噴霧干燥，從 而得到由這種顆粒組成的干燥粉末，其中所述設(shè)備例如是本領(lǐng)域公知且可從供應(yīng)商（Niro Inc.、Columbia、MD)購得的PHARMASD?PSD-1噴霧干燥器或SD-Micro?噴霧干燥器。應(yīng)當(dāng) 注意還可以使用其它常規(guī)的噴霧干燥設(shè)備。
[0057] 在進行噴霧干燥實驗時，可以采用諸如旋轉(zhuǎn)霧化、加壓霧化和雙流體霧化（例如 并流雙流體噴嘴和/或自流雙流體噴嘴）的方法。噴霧干燥法中使用的設(shè)備是本領(lǐng)域技術(shù) 人員公知的。
[0058] 盡管對噴霧工藝中使用的霧化器的噴嘴沒有特殊限制，但對于可以制造具有適合 鼻腔、咽喉或肺部給藥的顆粒直徑的噴霧干燥組合物的噴嘴，本領(lǐng)域中建議使用以下實例 中的噴嘴。例如，噴霧干燥器可以使用14、1、24、2、3型噴嘴（￥&11^11〇〇16111；[031(]〇.生產(chǎn)） 或SB系列SprayDry?丨噴嘴（SprayingSystemsCo?生產(chǎn)）。此外，可以使用MC_50、MC_65 或MC-85型盤（OkawaraKakokiCo.生產(chǎn)）作為噴霧干燥器霧化器的轉(zhuǎn)盤。
[0059] 在其它實施方式中，用于干燥被噴霧材料的進口氣體溫度不能導(dǎo)致活性劑熱失 活。進口溫度的范圍可在約50-200°C之間變化，優(yōu)選在約110_160°C之間變化。對于很穩(wěn)定 的試劑，進口溫度可超過200°C。用于干燥被噴霧材料的出口氣體的溫度可在約35-KKTC、 優(yōu)選55-85°C之間變化。在其它實施方式中，出口溫度可優(yōu)選為75°C。在本發(fā)明的另一種 實施方式中，進口和出口溫度可分別保持在120°C和75°C。
[0060] 在本文中，本發(fā)明的方法和組合物適用的術(shù)語如下：
[0061] 術(shù)語"粉末"是指一種組合物，該組合物由能夠分散在吸入裝置中并可被患者吸入 的精細(xì)固體顆粒組成。在優(yōu)選實施方式中，顆粒到達肺或肺泡。這樣的粉末被稱作是"可 吸入"的。優(yōu)選地，在相對均勻的球形分布下，以直徑表示的平均顆粒尺寸小于約10微米 (um)。更優(yōu)選地，直徑小于約7.5iim，最優(yōu)選小于約5.Oym。通常，以直徑表示的粒尺寸 分布為約〇? 1-8Um，特別為約0? 3-5iim。
[0062] 術(shù)語"干燥"是指粉末組合物不懸浮或溶解在推進劑、載體或其它液體中。但這并 不意味著完全不含水。組合物可以具有一定的水分含量，以使顆粒易于分散在吸入裝置中 以形成氣溶膠。該水分含量通常小于約10重量％，往往小于約5重量％，優(yōu)選小于約3重 量％。
[0063] 術(shù)語"有效量"是引起待治療患者的期望響應(yīng)所需的量。精確劑量根據(jù)各種因素 會有所不同，這些因素包括但不限于，患者的年齡和尺寸大小、疾病類型和治療方法。"有效 量"還取決于預(yù)期的藥效學(xué)響應(yīng)或生物有效性。
[0064] 2.二酮哌嗪
[0065] 二酮哌嗪可被形成為結(jié)合活性劑的顆粒或活性劑吸附于其上的顆粒。本發(fā)明的二 酮哌嗪包括但不限于，3,6-二（富馬?；?4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪，也稱為（E)-3， 6-二[4-(N-羧基-2-丙烯基）酰胺基丁基]_2,5_二酮哌嗪（還可被稱為富馬酰基二酮哌 嗪或FDKP)。
[0066] 本發(fā)明中可用的其它二酮哌嗪包括3,6-二（4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪、3， 6-二（琥珀?；?4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪（琥珀?；哙夯騍DKP)、3,6-二（馬 來?；?4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪、3,6-二（檸康基-4-氨基丁基）-2-5-二酮哌嗪、 3,6-二（戊二?；?4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪、3,6-二（丙二?；?4-氨基丁基）-2， 5-二酮哌嗪、3,6-二（草?；?4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪及其衍生物。
[0067] 簡言之，二酮哌嗪可通過氨基酸酯衍生物的環(huán)二聚化來形成，如Katchalski等所 述（J.Amer.Chem.Soc. 68 :879-80 ;1946);或通過氨基酸衍生物在高沸點溶劑中加熱脫水 來形成，如Kopple等所述（J.Org.Chem. 33 (2) :862-64 ; 1968)，將上述文獻的教導(dǎo)結(jié)合在本 文中。
[0068] 合成和制備二酮哌嗪的方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是公知的，描述在美 國專利US5, 352, 461、5, 503, 852、6, 071，497、6, 331，318 和 6, 428, 771 以及美國專利申請No. 11/208, 087中，通過引用將上述文獻中關(guān)于二酮哌嗪的全部內(nèi)容結(jié)合在本文中。美國專 利No. 6, 444, 226描述了制備二酮哌嗪微粒、提供二酮哌嗪微粒的水懸浮液、并將活性劑溶 液添加到其水懸浮液中，通過引用將該專利關(guān)于二酮哌嗪微粒的全部內(nèi)容結(jié)合在本文中。 該專利還描述了一種通過冷凍干燥去除液體介質(zhì)的方法，從而得到包含活性劑的微粒。另 外參見美國專利No. 6, 440, 463和2006年9月14日提交的美國專利申請No. 11/532,063 和11/532,025以及2005年9月14日美國臨時專利申請No. 60/717, 524,通過引用將上述 文獻中關(guān)于二酮哌嗪微粒的全部內(nèi)容結(jié)合在本文中。
[0069]本發(fā)明的二酮哌嗪-胰島素顆粒制劑可通過各種給藥途徑來給藥。作為干燥粉 末，依賴于顆粒尺寸，這些顆?？赏ㄟ^吸入被輸送到呼吸系統(tǒng)的特定區(qū)域。另外，顆粒可被 制成足夠小，用于結(jié)合到靜脈懸浮液劑型中。當(dāng)顆粒結(jié)合到懸浮液、藥片或膠囊中時，也可 以采用口腔輸送。
[0070] 3.活件劑
[0071]本發(fā)明的實施方式使用活性劑與二酮哌嗪結(jié)合的顆粒。本文中的術(shù)語"活性劑"是 指將封裝、締合、結(jié)合、復(fù)合或夾帶在本發(fā)明的二酮哌嗪中的治療劑或分子（例如蛋白質(zhì)、 肽或生物分子）。一般來說，任何形式的活性劑均可與本發(fā)明的二酮哌嗪結(jié)合。本發(fā)明的活 性劑可以帶電或不帶電。
[0072] 可用于本文所述的組合物和方法中的活性劑可包括任何聚合物或有機大分子，最 優(yōu)選肽和蛋白質(zhì)。實例包括具有治療、預(yù)防或診斷活性的合成有機化合物、蛋白質(zhì)和肽、多 糖和其它糖、脂質(zhì)和核酸序列?；钚詣┻€可包括小分子和維生素。本發(fā)明的活性劑還可以 是血管活性劑、神經(jīng)活性劑、激素、調(diào)節(jié)新陳代謝、重量或血糖水平的試劑、抗凝血劑、免疫 調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、抗菌素、抗病毒劑、反義分子或抗體。
[0073] 上面列出了活性劑的具體實例。在本發(fā)明的【具體實施方式】中，活性劑是胰島素或 其類似物。本領(lǐng)域已知具有較快、較慢、較短或較長的作用形態(tài)的類似物。這種類似物包括 具有改變的氨基酸序列的那些和用其它基團（例如聚乙二醇）或其它氨基酸（例如在融合 蛋白中）共價改性的那些。最終，活性劑包括具有野生型胰島素分子的實質(zhì)部分和生理學(xué) 相關(guān)的胰島素活性的任何分子。
[0074] 在本發(fā)明中，蛋白質(zhì)被定義為由100或更多個氨基酸殘基構(gòu)成；此外，本發(fā)明中的 肽具有少于1〇〇個的氨基酸殘基。
[0075]3.本發(fā)明中的穩(wěn)定劑
[0076] 在其它實施方式中，本發(fā)明可以使用穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑可包含在懸浮液或溶液中， 所述懸浮液或溶液包含二酮哌嗪和可結(jié)合到顆粒制劑中的活性劑。
[0077] 為了干燥工藝時的構(gòu)象穩(wěn)定性，可以引入穩(wěn)定劑。此外，這些穩(wěn)定劑還可改善本發(fā) 明的二酮哌嗪_胰島素顆粒制劑干燥粉末的氣動性或生物有效性。這樣的穩(wěn)定劑可包括但 不限于，糖、表面改性劑、表面活性劑、例如色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸的疏水性氨基 酸、藥物載體或賦形劑等。
[0078] 本發(fā)明的穩(wěn)定劑優(yōu)選適合呼吸和肺部給藥的那些。在某些實施方式中，優(yōu)選穩(wěn)定 劑同時結(jié)合到二酮哌嗪-胰島素顆粒中，以形成均相粉末?；蛘?，穩(wěn)定劑可獨立地制備成干 燥粉末形式，然后通過混合與噴霧干燥二酮哌嗪-胰島素顆粒結(jié)合。
[0079]在其它實施方式中，可以使用粉末載體，例如但不限于，碳水化合物，例如單糖， 如果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、海藻糖、纖維二糖等；環(huán) 糊精、2-羥丙基-0-環(huán)糊精；多糖，例如蜜三糖、麥芽糊精、葡聚糖等；氨基酸，例如甘氨 酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、賴氨酸等；由有機酸和堿制備的有機鹽，例如檸 檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡糖酸鎂、葡糖酸鈉、氨基丁三醇鹽酸等；肽和蛋白質(zhì)，例如阿斯巴甜 (Aspartame)、人血清白蛋白、明膠等；多輕糖醇，例如木糖醇等。優(yōu)選的一組載體包括海藻 糖、蜜三糖、麥芽糊精、甘氨酸、檸檬酸鈉、氨基丁三醇鹽酸、人血清白蛋白和甘露醇。這樣的 粉末載體通常為晶體（以避免吸收水），但在某些情況下可以是晶體和非晶體的混合物。穩(wěn) 定劑顆粒的尺寸可被選擇以改善噴霧干燥粉末產(chǎn)品的流動性。
[0080] 本發(fā)明中的糖包括但不限于葡萄糖、乳糖和甘露糖。
[0081]本發(fā)明中的表面活性劑包括但不限于聚山梨醇酯80(PS80)、卵磷脂（lecithin)、 卵磷脂（phosphatidylcholine)、磷脂膽堿、DPPC、十二燒基磺酸鈉和離子型除垢劑。
[0082] 實施例
[0083] 以下實施例用于說明本發(fā)明的實施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，實施例中與 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的代表性技術(shù)一起公開的技術(shù)可以有效地用于實施本發(fā)明，因此這些技術(shù)被 認(rèn)為構(gòu)成了實施本發(fā)明的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，在 不脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，還可以對【具體實施方式】進行許多改變，同時獲得相 同或類似的效果。
[0084] 實施例1
[0085] 霧化壓力對氣動件、穩(wěn)定件和閉聚件的影響
[0086] 將二酮哌嗪衍生物3,6-二[N-富馬?；?N-(正丁基）氨基]-2, 5-二酮哌嗪（也 稱為3,6-二（富馬酰基-4-氨基丁基）-2, 5-二酮哌嗪、富馬?；哙夯騀DKP;還被稱 為（E) _3,6_二[4-(N-羧基-2-丙烯基）酰胺基丁基]-2, 5-二酮哌嗪）沉淀并洗漆。通 過將pH調(diào)節(jié)到約4. 45,將胰島素加載到FDKP顆粒上，然后將FDKP-胰島素顆粒噴霧干燥 以得到FDKP-胰島素干燥粉末。如2006年9月14日提交的美國專利申請No. 11/532,063 和11/532,025以及2005年9月14日提交的美國臨時專利申請No. 60/717, 524所公開，約 4. 45的pH被發(fā)現(xiàn)可以提高胰島素與FDKP顆粒的結(jié)合能力。
[0087] 干燥粉末由各種氣動性質(zhì)（RF%、藥盒排空率、RF% /填充量、質(zhì)量中位氣動直徑
[MMAD]和幾何標(biāo)準(zhǔn)差[GSD])來表征。
[0088] 表1和圖1表明了霧化（噴嘴）壓力對顆粒氣動性能的影響。噴嘴壓力范圍為 0? 4-1.lbar(表1)。隨著霧化壓力從0? 4bar升至1.lbar，基于填充量的可吸入分?jǐn)?shù)（填充 量RF% )提高。
[0089] 表1?霧化壓力對氣動性的影響（出口溫度為75°C)
[0090]

【權(quán)利要求】
1. 一種優(yōu)化二酮哌嗪干燥粉末的氣動性能的方法，包括步驟： 在受控溫度下從溶液中沉淀二酮哌嗪以形成顆粒； 基于所述溫度選擇干燥方法；和 干燥所述顆粒。
2. 如權(quán)利要求1的方法，還包括對所述顆粒加載活性劑的步驟。
3. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述二酮哌嗪是富馬酰基二酮哌嗪，所述受控溫度為約 15-18°C，所選的干燥方法是噴霧干燥。
4. 如權(quán)利要求3的方法，其中所述受控溫度約為17°C。
5. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述二酮哌嗪是富馬酰基二酮哌嗪，所述受控溫度小于 或等于13°C或大于或等于19°C，所選的干燥方法是冷凍干燥。
6. 如權(quán)利要求2的方法，其中所述活性劑選自胰島素、降鈣素、甲狀旁腺激素1-34、甲 狀旁腺激素的生物活性片段、奧曲肽、亮丙瑞林和RSV肽、非氨酯、大麻素拮抗劑和/或激動 齊IJ、蕈毒堿性拮抗劑和/或激動劑、肝素、低分子量肝素、色甘酸、西地那非、伐地那非、他達 拉非、生長激素、齊多夫定、去羥肌苷、粒細(xì)胞菌落刺激因子、拉莫三嗪、絨毛膜促性釋放因 子、黃體生成釋放激素、0 -半乳糖苷酶、GLP-1、促胰島素分泌肽1-4、腦腸肽、以及它們的 片段。
7. 如權(quán)利要求2的方法，其中所述活性劑是肽或蛋白質(zhì)。
8. 如權(quán)利要求6的方法，其中所述活性劑是胰島素或其類似物。
9. 如權(quán)利要求8的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約3-50%。
10. 如權(quán)利要求9的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約7-19%。
11. 如權(quán)利要求10的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約11%。
12. 如權(quán)利要求10的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約15%。
13. 如權(quán)利要求1的方法，其中所述二酮哌嗪是式2, 5-二酮-3,6-二（4-X-氨基丁基） 哌嗪表示的二酮哌嗪，其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來酰基和富馬?；?。
14. 如權(quán)利要求13的方法，其中所述二酮哌嗪是富馬?；哙骸?br> 15. 由權(quán)利要求1-13中任意一項的方法制造的干燥粉末。
16. 如權(quán)利要求15的干燥粉末，其用于制造將胰島素輸送至需要的患者的藥物。
17. -種制備具有改善的藥物性質(zhì)的干燥粉末藥物的方法，包括步驟： 提供二酮哌嗪溶液； 提供活性劑溶液； 形成二酮哌嗪顆粒；和 將二酮哌嗪顆粒與活性劑溶液結(jié)合；然后 通過噴霧干燥去除溶劑以得到干燥粉末， 其中所述干燥粉末與通過冷凍干燥去除溶劑得到的干燥粉末相比具有改善的藥物性 質(zhì)。
18. 如權(quán)利要求17的方法，其中所述改善的藥物性質(zhì)選自改善的活性劑穩(wěn)定性、提高 的粉末密度以及改善的干燥粉末氣動性能。
19. 如權(quán)利要求17的方法，其中所述活性劑選自胰島素、降鈣素、甲狀旁腺激素1-34、 甲狀旁腺激素的生物活性片段、奧曲肽、亮丙瑞林和RSV肽、非氨酯、大麻素拮抗劑和/或激 動劑、蕈毒堿性拮抗劑和/或激動劑、肝素、低分子量肝素、色甘酸、西地那非、伐地那非、他 達拉非、生長激素、齊多夫定、去羥肌苷、粒細(xì)胞菌落刺激因子、拉莫三嗪、絨毛膜促性釋放 因子、黃體生成釋放激素、0 -半乳糖苷酶、GLP-1、促胰島素分泌肽1-4、腦腸肽、以及它們 的片段。
20. 如權(quán)利要求17的方法，其中所述活性劑是肽或蛋白質(zhì)。
21. 如權(quán)利要求19的方法，其中所述活性劑是胰島素或其類似物。
22. 如權(quán)利要求21的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約3-50%。
23. 如權(quán)利要求22的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約7-19%。
24. 如權(quán)利要求23的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約11%。
25. 如權(quán)利要求23的方法，其中所述胰島素占干燥粉末制劑的重量比為約15%。
26. 如權(quán)利要求17的方法，其中所述二酮哌嗪是式2, 5-二酮-3,6-二（4-X-氨基丁 基）哌嗪表示的二酮哌嗪，其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來?；透获R?；?。
27. 如權(quán)利要求26的方法，其中所述二酮哌嗪是富馬?；哙?。
28. 如權(quán)利要求17的方法，其中所述改善的藥物性質(zhì)是改善的顆粒的活性劑的穩(wěn)定 性。
29. 如權(quán)利要求17的方法，其中所述改善的藥物性質(zhì)是改善的顆粒的氣動性能。
30. 如權(quán)利要求17的方法，其中所述改善的藥物性質(zhì)是增大的粉末密度。
31. 如權(quán)利要求29的方法，其中所述氣動性能通過基于藥盒填充量的可吸入分?jǐn)?shù)百分 比來測定。
32. 如權(quán)利要求31的方法，其中可吸入分?jǐn)?shù)百分比大于約40%。
33. 如權(quán)利要求31的方法，其中可吸入分?jǐn)?shù)百分比大于約50%。
34. 如權(quán)利要求31的方法，其中可吸入分?jǐn)?shù)百分比大于約60%。
35. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的干燥粉末。
36. 如權(quán)利要求35的干燥粉末，其中所述活性劑是胰島素或其類似物。
37. -種制備具有改善的藥物性質(zhì)的干燥粉末藥物的方法，包括步驟： 在溶液中提供二酮哌嗪； 形成包含二酮哌嗪的顆粒的步驟；和 通過噴霧干燥去除溶劑以得到干燥粉末， 其中所述干燥粉末與通過冷凍干燥去除溶劑得到的干燥粉末相比具有改善的藥物性 質(zhì)。
38. 如權(quán)利要求37的方法，還包括在溶劑去除步驟之前對所述顆粒加載活性劑的步 驟。
39. 有效量的如權(quán)利要求35的干燥粉末在制造藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于將胰島素 輸送到需要的患者。
【文檔編號】A61K9/14GK104383546SQ201410312545
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2007年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2006年2月22日
【發(fā)明者】布賴恩·R·威爾遜, 馬歇爾·格蘭特 申請人:曼金德公司