頭孢呋辛鈉化合物實體及用途
【專利摘要】本發(fā)明的頭孢呋辛鈉新化合物實體，具有較少的吸濕性、較好的存儲穩(wěn)定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)感染、五官感染、泌尿系統(tǒng)感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、淋病、腦膜炎的治療或預防的藥物中的應用。
【專利說明】頭孢呋辛鈉化合物實體及用途

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體地說是提供抗菌藥物頭孢呋辛鈉的新化合物實體以及其藥物組合物及其制備方法和用途。

【背景技術】
[0002]頭孢呋辛鈉為第二代頭孢菌素類抗生素。對革蘭陽性球菌的抗菌活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對葡萄球菌和革蘭陰性桿菌產生的β內酰胺酶相當穩(wěn)定。耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌屬和李斯特菌屬耐藥，其他陽性球菌(包括厭氧球菌)對本品均敏感。對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較頭孢唑林為差，I~2mg/L可分別抑制對青霉素敏感和耐藥的全部金黃色葡萄球菌。對流感嗜血桿菌有較強抗菌活性，大腸埃希菌、奇異變形桿菌等可對其敏感；Π引哚陽性變形桿菌、枸櫞酸菌屬和不動桿菌屬對其的敏感性差，沙雷菌屬大多耐藥，銅綠假單胞菌、彎曲桿菌屬和脆弱擬桿菌對其耐藥。其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶?；种萍毦懈艉图毎诘暮铣?，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。
[0003]目前，公開的文獻僅報道了頭孢菌素-頭孢呋辛鈉(Cefuroxime sodium)
(C16H15N4NaO8S,分子量:446.37，CAS號:56238-63-2)，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本發(fā)明的新型頭孢呋辛鈉化合物實體，即頭孢呋辛鈉結晶水合物及其制備方法和用途。


【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明所涉及的是抗菌感染藥物新型頭孢呋辛鈉化合物實體，頭孢呋辛鈉結晶水合物及其制備方法和用途。
[0005]本發(fā)明獲得的新型頭孢呋辛鈉化合物實體，令人驚奇的是，含結晶水的頭孢呋辛鈉引濕性遠低于不含有結晶水的頭孢呋辛鈉，含有結晶水的頭孢呋辛鈉比不含結晶水的更能穩(wěn)定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。
[0006]令人驚奇的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下(約在140°C之前的失重曲線下)具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出新型頭孢呋辛鈉化合物實體，頭孢呋辛鈉0.25水合物。新的晶體的藥物上的有用的化合物的發(fā)現(xiàn)提供了新的機會一便提高藥物產品的作用特性，它擴大了制劑科學家設計例如具有目標釋放曲線或者其它期望特性的藥物的藥物劑型而獲得的材料的庫，藥物的化合物的庫的建設非常重要，不僅是對比研究用等，本領域需要新的頭孢呋辛鈉結晶或新的頭孢呋辛鈉結晶水合物。
[0007]本發(fā)明的新型頭孢呋辛鈉化合物實體能穩(wěn)定存儲。將本發(fā)明的頭孢呋辛鈉結晶水合物和無水物樣品進行引濕性試驗:取頭孢呋辛鈉無水物和本發(fā)明的結晶水合物，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25°C、相對濕度為70%，分別于試驗Oh和8h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢呋辛鈉結晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲，試驗結果見表1。
[0008]新型頭孢呋辛鈉化合物實體——頭孢呋辛鈉結晶水合物的制備包括如下方法:
[0009]方法A.在反應容器中，加頭孢呋辛酸，加水、C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C2-C6的低級腈(包括乙腈、丙腈等)中的一種或幾種，攪拌，15°C下滴加C1-C12的低級胺，攪拌溶解，加活性炭，攪拌，過濾，水洗，過濾，15°C下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃、異丙醚等)、C3-C8的低級酮中的一種或幾種的溶液，攪拌
0.5-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節(jié)pH至6.0-9.0 (優(yōu)選調節(jié)pH至6.5-8.8)，緩慢加C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低級酮、C2-C8的低級酯、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種；或加至C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種溶液中；15°C以下放置,使固體充分析出，抽濾,少量C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低級酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低級醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低級酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，15°C以下放置，使結晶充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種洗滌，過濾，干燥，得頭孢呋辛鈉新化合物實體——頭孢呋辛鈉結晶水合物；
[0010]其中，第一步反應中所使用的反應中所使用的頭孢呋辛酸:C1_C12的低分子胺:堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)中的一種的摩爾比一般可為1:0.5-1.1:0.5-1.1 ;第一步反應中所使用的頭孢呋辛酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C2-C6的低級腈(選自乙腈等)中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為:l(g):1.5~20(ml);結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為1:5~50。
[0011]或者方法B.在反應容器中，加頭孢呋辛酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃、異丙醚等)、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低級腈中的一種或幾種，攪拌，在15°C下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0.5-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節(jié)pH至6.0-9.0 (優(yōu)選調節(jié)pH至6.5-8.8)，緩慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級酯、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種，15°C以下放置，使固體充分析出，過濾，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮洗1_3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，15°C以下放置，使結晶充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種洗滌，過濾，干燥得新型頭孢呋辛鈉化合物實體——頭孢呋辛鈉結晶水合物。
[0012]其中，第一步反應中所使用的頭孢呋辛酸:堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉中的一種)中的一種的當量比約為1:1~1.2 ;第一步反應中所使用的頭孢呋辛酸(重量g)與水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低級醚(包括乙醚、四氫呋喃、異丙醚等)、或C2-C6的低級腈(包括乙腈、丙腈等)中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為:1 (g):1.5 ~20 (ml) O
[0013]結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為1:1~50。
[0014]頭孢呋辛鈉新化合物實體——頭孢呋辛鈉結晶水合物的結晶或重結晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇等；C2-C8的低級酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，異丙醚；二氯甲烷、氯仿等中的一種或幾種；頭孢呋辛鈉結晶結晶或重結晶溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、異丙醇，四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。在本發(fā)明的制備方法中，在重結晶過程中先用水溶解頭孢呋辛鈉結晶水合物，溶解后可以使用活性炭脫色，再用本發(fā)明限定的有機溶劑使其結晶。本發(fā)明的頭孢呋辛鈉結晶水合物可具有不同的晶型。
[0015]本發(fā)明中的低級醇或低分子醇的碳原子數(shù)定義為C1-C6 (即:1-6個碳原子的醇)，如甲醇、乙醇、異丙醇等；低級醚或低分子醚的碳原子數(shù)定義為C2-C8，如乙醚、丁醚、四氫呋喃等；低級鹵代烴的碳原子數(shù)定義為C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低級酯的碳原子數(shù)定義為C2-C8，除非特別指明為甲酸低級酯的外，否則為包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子芳香烴的碳原子數(shù)定義為C6-C12，包括苯，甲苯等；C3-C8的低分子酮定義為3-8個碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個碳原子的有機胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、二異丙胺等；關于任何一類描述為“低級或低分子”化合物的碳原子數(shù)量的標記方法只要在文本中出現(xiàn)一次，其它任何未進行標記的描述為“低級或低分子”的同類化合物的碳原子數(shù)與本文本中已經標明的數(shù)量是一致的。
[0016]頭孢呋辛鈉新化合物實體的檢測(包括HPLC法等)通常參照2010版中國藥典二部的頭孢呋辛鈉項下的方法。本發(fā)明中的實施例頭孢呋辛鈉新化合物實體的水分測定參照2010版中國藥典附錄VDIM第一法A，采用卡爾費休法測定，用無水甲醇或無水甲酰胺為溶劑，其范圍可為約在0.8~1.2%之間。為消除卡爾費休法測定過程中頭孢呋辛對水分測定的影響，在測定過程中可采用經金屬鈉干燥過的無水苯處理和并經五氧化二磷充分真空干燥的無水頭孢呋辛酸或和頭孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)為背景參照物(可干燥數(shù)日，至少干燥48h)，以消除水分測量中的系統(tǒng)誤差。
[0017]粉末X衍射通常可用來表征和/或鑒別多晶形，對于粉末X衍射在表征和/或鑒別時，在報告峰值前使用修飾語“約”。鑒于峰值的固有變化，這是固態(tài)化學領域的慣常做法。粉末圖譜峰的2 θ X-軸值的通常準確度在±0.2° 2 Θ級別上，因此，以“約8.0° 2Θ出現(xiàn)的粉末X衍射峰意指當在大多數(shù)X-射線衍射儀上測量時，峰可能在7.8° 2 Θ與8.2° 2 Θ之間。峰強度的變化是各晶體在樣品容器中相對于外部X-射線源如何取向的結果，取向作用不提供關于晶體的結構信息。
[0018]本發(fā)明在一方面，提供頭孢呋辛鈉的不同的結晶水合物。
[0019]本發(fā)明在另一方面，提供不同的晶形的結晶水合物以及它們的制備方法。
[0020]本發(fā)明在另一方面提供一種藥用組合物，其中包括任何一種或多種由本發(fā)明的方法制備的頭孢呋辛鈉，和一種或多種藥學可接受的賦形劑。
[0021]本發(fā)明進一步提供制備藥物制劑的方法，其中包括任何一種或多種由本發(fā)明的方法制備的無菌頭孢呋辛鈉制劑或和至少一種或藥學可接受的賦形劑的合并。
[0022]本發(fā)明進一步提供頭孢呋辛鈉不同晶形的結晶水合物，在制備用于治療感染，包括細菌感染、革蘭氏陽性和或陰性菌感染等感染的藥物組合物中的用途。
[0023]本發(fā)明的產物的干燥方式可以為在不同溫度(如20_70°C )、干燥時間(0.5小時到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環(huán)境條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產物進行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在25-45°C。
[0024]本發(fā)明的新型頭孢呋辛鈉化合物實體的無菌粉的制備如同市售注射級的頭孢類藥物無菌粉的制備方法，均可按照類似方法制備。
[0025]本發(fā)明的新型頭孢呋辛鈉化合物實體用途:本發(fā)明的新型頭孢呋辛鈉化合物實體用于制備固體制劑、栓劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制劑，其中，大輸液制劑包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液；片劑、膠囊劑、顆粒劑等；并可用于制備頭孢呋辛鈉無水物。無水物的制備可由本發(fā)明的結晶水合物經不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度(如25-100°C )、干燥時間(數(shù)小時到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環(huán)境條件下、或并使用常壓或減壓的方式對最后的產物進行干燥，也可先由無水苯混合放置數(shù)日處理或蒸餾帶水的方法，并結合本文中描述的其它干燥方法干燥后獲得。
[0026]用于制備片劑(包括口含片，速崩片、陰道片等)、膠囊(包括陰道用膠囊)、顆粒劑，其中可含有藥學上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等)；藥學上可接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000 - 8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。
[0027]本發(fā)明的新型頭孢呋辛鈉化合物實體不同于無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而結晶水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作用。從另一個方面，使得其防止出現(xiàn)在進行無菌分裝時不易因為吸潮而導致分裝時產生堵塞使得裝量發(fā)生差異導致劑量不足，從而帶來產品的不合格，或因為不合格的產品沒有被抽檢到形成實際上的漏檢，進而流入市場，在臨床治療中對患者的治療代理負面的效果，或者因劑量不足危及病人的生命?；蛘咴诜盅b時，因為吸潮而導致整個生產線被迫暫停，嚴重降低設備的生產能力，大大增加工時費用等的隱患。
[0028]頭孢呋辛鈉結晶水合物的注射劑，其制備方法包括:
[0029]無菌分裝的粉針的制備:按照通常慣例使用無菌原料進行分裝。
[0030]大輸液制劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液，均可按照常規(guī)方法制備。
[0031] 凍干粉針制劑的制備方法為:取頭孢呋辛鈉結晶水合物，可以加藥學上可接受凍干支持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學上可接受的酸堿調節(jié)pH為6.0~8.0，加活性碳0.005 ~ 0.5% (W/V)攪拌15~45min,過濾,補水,無菌過濾,按0.5~2g/瓶分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。
[0032]其藥學上可接受的pH調節(jié)劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。
[0033]其藥學上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸及其鹽、阿魏酸及其鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸及其鹽、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及其鹽、異抗壞血酸及其鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N—二(2—羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。
[0034]去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005~2%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質和細菌后，再采用截留相對分子質量4000~30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質量6000~30000的超濾膜。
[0035]頭孢呋辛鈉結晶水合物的栓劑制備方法:栓劑由頭孢呋辛鈉結晶水合物(重量比一般為I 一 40% )、其余由栓劑基質組成，基質可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇200 - 8000、泊洛沙姆 、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烴氧(40)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐溫60 — 80等的一種或數(shù)種，并且栓劑中可含有藥學上可接受的其它附加劑，如穩(wěn)定劑和吸收促進劑等。制備方法:將主藥與基質混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
[0036]本發(fā)明的新型頭孢呋辛鈉化合物實體，適用于:用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的以下病癥的治療或預防的藥物中的應用:1.呼吸系統(tǒng)感染:急、慢性支氣管炎，感染性支氣管擴張癥，細菌性肺炎，肺膿腫和術后胸腔感染。2.耳、鼻、喉科五官感染:鼻竇炎、扁桃腺炎、咽炎。3.泌尿系統(tǒng)感染:急、慢性腎盂腎炎、膀胱炎及無癥狀的菌尿癥。4.皮膚和軟組織感染:蜂窩織炎、丹毒、腹膜炎及創(chuàng)傷感染。5.骨和關節(jié)感染:骨髓炎及膿毒性關節(jié)炎。6.產科和婦科感染:盆腔感染。7.淋病:尤其適用于不宜用青霉素治療者。8.其他感染:包括敗血癥及腦膜炎；腹部骨盆及矯形外科手術；心臟、肺部、食管及血管手術；全關節(jié)置換手術中預防感染。
[0037]用量用法:一般情況下，對于頭孢呋辛鈉結晶水合物:肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注。1.肌內注射:0.25g注射用頭孢呋辛鈉加Iml注射用水或0.75g注射用頭孢呋辛鈉加3ml注射用水，輕輕搖勻使成為不透明的混懸液。2.靜脈注射:0.25g注射用頭孢呋辛鈉最少加2ml注射用水或0.75g注射用頭孢呋辛鈉最少加6ml注射用水，使溶解成黃色的澄清溶液。3.靜脈滴注:可將1.5g注射用頭孢呋辛鈉溶于50ml注射用水中或與大多數(shù)常用的靜脈注射液配伍(氨基糖苷類除外)。一般或中度感染:一次0.75g，一日3次，肌內或靜脈注射。重癥感染:劑量加倍，一次1.5g，一日3次，靜脈滴注20~30分鐘。嬰兒和兒童按體重一日30~100mg/kg，分3~4次給藥。陰道片和陰道膠囊的用量用法:一般情況下，成人常用量:一天3次，每次0.125~0.5g，栓劑的用法:對于1-13歲的兒童，一般25_250mg/次，一天1-3次，成人的劑量，一般250-500mg/次，一天1_3次。
[0038]頭孢呋辛鈉新型頭孢呋辛鈉化合物實體用于制備與β -內酰胺酶抑制劑的組合，β-內酰胺酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴坦或其藥用鹽或克拉維酸或其藥用鹽等，如他唑巴坦鈉，他唑巴坦鈉水合物，舒巴坦鈉，克拉維酸鉀等一種或幾種。這是為提高對耐藥菌的抗菌能力和增強本發(fā)明的頭孢呋辛鈉新型頭孢呋辛鈉化合物實體的抗菌效果。頭孢呋辛鈉結晶水合物與酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴坦或其藥用鹽或克拉維酸或其藥用鹽組成組合物的重量比例為31:1~1:1(該重量比，通常以各組分的無水物的重量來計算)。該組合物具有更強的抗菌作用，用于對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物疾病的治療或預防的藥物中的應用。較優(yōu)選為，一種藥組合物中，新頭孢呋辛鈉化合物實體與β -內酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉或克拉維酸鉀的重量比為4~4.5:I ;另一種含有該化合物實體的藥組合物中，頭孢呋辛鈉化合物實體與內酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或克拉維酸鉀的重量比為I~2.5:1 ;在一種含有該化合物實體的組合物中，頭孢呋辛鈉新化合物實體與β -內酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉的重量比為8~8.5:1 ;在一種含有該化合物實體的藥組合物中，頭孢呋辛鈉新化合物實體與內酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀的重量比為2~4.5:1 ;在一種含有該化合物實體的藥組合物中，頭孢呋辛鈉新化合物實體與β -內酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀的重量比為15~16:1。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0039]圖1為頭孢呋辛鈉0.25水合物的熱分析圖譜。
[0040]圖2為頭孢呋辛鈉0.25水合物的粉末X衍射圖(實施例1)。
[0041]圖3為頭孢呋辛鈉0.25水合物的粉末X衍射圖(實施例2)。

【具體實施方式】
[0042]除了在實施例中以及另有指示時，說明書和權利要求書中所用的所有的數(shù)值應被理解為在所有的實例中以術語“約”進行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的權利要求書中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過本公開內容所尋求的所需要性質而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權利要求范圍的應用，每個數(shù)值參數(shù)應考慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來解釋。
[0043]雖然設定公開內容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實施例中所給出的數(shù)值被盡可能精確地報道，任意數(shù)值本質上包含某些由在它們各自的測試中發(fā)現(xiàn)的標準偏差所必然產生的誤差。
[0044]需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權利要求中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”以及“該”包括指代物的復數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有“一種化合物”的組合物時包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明確地另外說明，術語“或”通常包括“和/或”。
[0045]如本文所用，術語“得到”，或“獲得”是指有價值的含量或純度水平分離得到的化合物，所述的含量和純度水平包括但不限于大于90%、95%、96%、97%、98%和99%的含量和純度水平。所述的含量或純度水平可以通過關于頭孢呋辛鈉的2010版中國藥典標準中規(guī)定的高效液相色譜方法測定。采用傅立葉變換紅外光譜儀測定樣品紅外光譜數(shù)據(jù)，所使用的儀器包括Nexus智能型傅立葉變換紅外光譜儀(Thermo Nicolet)等。
[0046]本“溶劑合物”在此處是指還包括滲入到晶體結構中的溶劑分子的分子、原子和/或離子的晶型，溶劑合物的溶劑分子可處于規(guī)則排列和/或無序排列，本發(fā)明的溶劑合物是溶劑水合物。
[0047]多晶型在此處是指具有相同的化學組成但形成晶體的分子、原子和/或離子的空間排列不同的晶體。
[0048]本發(fā)明獲得的結晶水合物的顏色為白色或類白色或微黃色之間的固體或粉末或結晶粉末。
[0049]藥物組合物:本文所用“藥物組合物”是指藥物的組合物,所述的藥物組合物可以含有至少一種藥學上可接受的載體。
[0050]本文所用“藥學上可接受的賦形劑”是指適用于本文所偶提供的化合物給藥的藥用載體或溶媒，其包括本領域技術人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類載體。
[0051]為了進一步了解本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權利要求的限制。
[0052]熱分析方法
[0053]測試條件:Setaram公司Setsysl6,樣品量3-lOmg左右，升溫速度dOK/mir^Nj^速:50ml/min，溫度:一般為室溫~400°C左右。
[0054]令人驚訝的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DTA或者TG-DSC)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢呋辛鈉的結晶水合物，如其0.25水合物等。
[0055]粉末X衍射法
[0056]利用D/MX-1IIA X射線衍射儀，電壓:35千伏，電流:30mA，掃描速度:10° /min，銅靶，波長wavelength (A):1.54，衍射角2 Θ，掃描范圍3-60°，測定了頭孢呋辛鈉結晶水合物的粉末X射線衍射圖；或用德國Bruker公司的D8AdVance X射線衍射儀，波長(A): 1.54，衍射角2 Θ，掃描范圍3-60°，對樣品進行測量。
[0057]在一個實施I方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 Θ (3-60° )測量范圍內，本發(fā)明的頭孢呋辛鈉0.25水合物可以在包括如下2 Θ值的位置具有相應的特征值(附圖 2):約 3.35，10.17，11.34，13.51，19.22,21.44，24.01,29.47,30.89,32.65。
[0058]在另一個實施2方案中，利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2 Θ (3-60° )測量范圍內，本發(fā)明的頭孢呋辛鈉0.25水合物可以在包括如下2 Θ值的位置具有相應的特征值(附圖 3)約 3.54，10.27，11.39，13.53，19.30,21.44，24.03,29.30,31.10,32.50。
[0059]引濕試驗
[0060] 本發(fā)明的頭孢呋辛鈉結晶水合物更利于穩(wěn)定存儲。將頭孢呋辛鈉水合物和無水物樣品進行引濕性試驗:取頭孢呋辛鈉無水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25°C、相對濕度為70%，分別于試驗Oh和8h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都具有顯著性的差異，本發(fā)明的頭孢呋辛鈉結晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲結果見表1。
[0061]表1.引濕試驗結果
[0062]

【權利要求】
1.一種頭孢呋辛鈉化合物實體，其特征在于:頭孢呋辛鈉化合物實體為頭孢呋辛鈉0.25 水合物，分子式為 C16H15N4NaO8S.0.25H20。
2.根據(jù)權利要求1所述的頭孢呋辛鈉化合物實體，其特征在于:在其熱分析圖譜上，在140°C之前的失重平臺下的DTA曲線上具有對應的吸熱峰。
3.根據(jù)權利要求1所述的頭孢呋辛鈉化合物實體，其特征在于:利用粉末X射線衍射法測量，在衍射角2θ，3-60°的測量范圍內，在如下2 Θ值的位置具有相應的特征值:3.35，10.17，11.34，13.51，19.22,21.44,24.01,29.47,30.89,32.65。
4.根據(jù)權利要求1所述的頭孢呋辛鈉化合物實體，其制備方法，其特征在于: 其制備方法包括: 在反應容器中，加頭孢呋辛酸，加水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10 °c下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，調節(jié)pH至6.0~9.0，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種，15°C以下放置，使固體充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、c3-c8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢呋辛鈉新化合物實體； 其中，C1-C6的低分子 醇，選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；c2-c6的低分子腈選自乙腈；C2-C8的低分子醚或低分子醚選自乙醚、異丙醚A-C6低級鹵代烴選自二氯甲烷、氯仿；C2-C8低分子酯選自醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；c3-c8的低分子酮選自丙酮，丁酮、異己酮。
5.根據(jù)權利要求1所述的頭孢呋辛鈉化合物實體，其特征在于:用于制備固體制劑、栓劑、注射劑中的應用，其中注射劑選自注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制劑，固體制劑選自片劑、膠囊劑、顆粒劑。
6.根據(jù)權利要求1所述的頭孢呋辛鈉化合物實體，其特征在于:用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)感染、五官感染、泌尿系統(tǒng)感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、淋病、腦膜炎的治療或預防的藥物中的應用。
7.根據(jù)權利要求1所述的頭孢呋辛鈉化合物實體，其特征在于:用于制備含有頭孢呋辛鈉化合物實體與β-內酰胺酶抑制劑組成的藥物組合物，β-內酰胺酶抑制劑選自克拉維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種；其中，頭孢呋辛鈉化合物實體與β -內酰胺酶抑制劑的重量比為31:1~1:2。
8.根據(jù)權利要求7所述的頭孢呋辛鈉化合物實體的藥物組合物，其特征在于:含有該化合物實體的藥物組合物中，頭孢呋辛鈉化合物實體與內酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉或克拉維酸鉀的重量比為4-4.5:1。
9.根據(jù)權利要求7所述的頭孢呋辛鈉化合物實體的藥物組合物，其特征在于:含有該化合物實體的藥物組合物中，頭孢呋辛鈉化合物實體與內酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或克拉維酸鉀的重量比為1-2.5:1。
10.根據(jù)權利要求7所述的頭孢呋辛鈉化合物實體的藥物組合物，其特征在于:含有該化合物實體的藥物組合物中，頭孢呋辛鈉化合物實體與β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉的重量比為8-8.5:1。
11.根據(jù)權利要求7所述的頭孢呋辛鈉化合物實體的藥物組合物，其特征在于:含有該化合物實體的藥物組合物 中，頭孢呋辛鈉化合物實體與內酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀的重量比為15-16:1。
【文檔編號】A61K31/43GK104072519SQ201410316953
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月4日 優(yōu)先權日:2014年7月4日
【發(fā)明者】劉力 申請人:劉力