腫瘤血管栓塞劑以及金納米粒子的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種腫瘤血管栓塞劑，包括：未經(jīng)修飾的金納米粒子；以及藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。本發(fā)明另提供金納米粒子在制備腫瘤血管栓塞劑的用途。
【專利說明】腫瘤血管栓塞劑以及金納米粒子的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種腫瘤血管栓塞劑，且特別是涉及一種納米粒子腫瘤血管栓塞劑。

【背景技術(shù)】
[0002]頭、頸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管腫瘤栓塞術(shù)已經(jīng)成為在手術(shù)治療外附加的一種重要腫瘤治療方法。這種栓塞術(shù)可以減少病發(fā)及死亡率，同時能協(xié)助移除部份腫瘤。在不能進行手術(shù)治療的腫瘤中，栓塞術(shù)可能會被用以作為主要的治療方式。阻塞通常通過血管運輸?shù)姆绞竭M行，但亦可能會直接把栓塞物穿刺注射至腫瘤內(nèi)。血管運輸?shù)姆绞酵ǔＪ峭ㄟ^微導(dǎo)管侵入性地穿刺進動脈(例如，鼠蹊部的股動脈、頸動脈等)后引至腫瘤位置注射栓塞物以阻塞腫瘤的血液供應(yīng)。這種栓塞物可為永久或暫時性，例如，液體(乙醇、丙烯酸、Onyx)或粒子(聚乙烯醇、Gelfoam)。
[0003]金納米粒子目前已應(yīng)用于多種納米科技如生物感測、生物影像、以及納米級治療。在健康、診斷、以及對抗惡性疾病如癌癥等生醫(yī)領(lǐng)域中，金納米粒子扮演重要的角色。金納米粒子具有小尺寸以及在腫瘤部位滲透及停留作用增強等性質(zhì)，可選擇性地凝聚于癌組織中，因此適合作為藥物傳輸載體或放射治療增強劑。
[0004]目前仍需一種新的血管栓塞劑，其對腫瘤具有專一性并阻斷腫瘤血管以達(dá)到抑制腫瘤生長，且可達(dá)到即時監(jiān)測的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供一種腫瘤血管栓塞劑，其包括:未經(jīng)修飾的金納米粒子；以及藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。
[0006]本發(fā)明另提供一種金納米粒子的用途，其用于制備腫瘤血管栓塞劑，其中前述腫瘤血管栓塞劑用于給予至生物體內(nèi)，以累積于前述生物體中的腫瘤處并栓塞前述腫瘤的血管。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0007]圖1為將金納米粒子以動脈注射進小鼠體內(nèi)后，金納米粒子累積并栓塞于腫瘤血管的X光圖(曝光時間為100毫秒)，圓圈處為腫瘤的范圍。
[0008]實施方式
[0009]以下說明本發(fā)明實施例的制作與使用。然而，可輕易了解本發(fā)明實施例提供許多合適的發(fā)明概念而可實施于廣泛的各種特定背景。所揭示的特定實施例僅僅用于說明以特定方法制作及使用本發(fā)明，并非用以局限本發(fā)明的范圍。
[0010]本發(fā)明主要是將未經(jīng)修飾的金納米粒子作為腫瘤血管栓塞劑注射至生物體內(nèi)的腫瘤的血管中，并且以X光源照射上述生物體，使高吸收對比的金納米粒子累積并栓塞于腫瘤血管，再利用此金納米粒子的X光顯影來觀察腫瘤的情形。
[0011]上述的X光源可包括同步輻射X光源、醫(yī)用X光源、或?qū)嶒炗肵光源。X光源的波長約介于3.09 X 1(^-6.19X l(T5nm，其能量約介于4keV_20MeV之間，可克服光子在生物體內(nèi)穿透性不足的問題，得以有效激發(fā)給予至生物體內(nèi)的納米粒子。此外，由于X光源劑量足夠，其照射上述生物體的時間可小于約60分鐘，優(yōu)選小于約5分鐘，且上述X光源照射該生物體的可穿透的有效深度約為表面至組織深層30cm。由于本發(fā)明所采用的X光源在活體組織中具有穿透性，因此可通過本發(fā)明的X光顯影技術(shù)即時監(jiān)測活體組織內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，毋須根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像的處理方式自活體采樣切片。
[0012]本發(fā)明適用于阻斷生物體內(nèi)的腫瘤的血管。在一實施例中，生物體包括:哺乳類、鳥類、兩棲類、爬蟲類、魚類、昆蟲類、或其他合宜的多細(xì)胞動物。
[0013]在一些實施例中，上述腫瘤的種類可包括但不限于，上皮細(xì)胞腫瘤、腦部腫瘤、黑色素腫瘤、淋巴腫瘤、漿細(xì)胞瘤、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、以及胸腺瘤；或位于口腔、食道、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼、關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚、乳房、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、眼與眼眶、腦部與其他神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、淋巴、或骨髓等的腫瘤。
[0014]在一實施例中，將未經(jīng)修飾的金納米粒子給予生物體內(nèi)腫瘤的方法可包括，但不限于:靜脈注射、動脈注射、動脈注射、淋巴注射、或局部器官注射。在一實施例中，上述納米粒子系注射至腫瘤上游動脈中。
[0015]在一些實施例中，金納米粒子是未經(jīng)修飾的。在一實施例中，本發(fā)明所使用的金納米粒子是以同步輻射方法生長的，其包括提供含有金離子的前驅(qū)物溶液，例如金氯酸(HAuCl4.3H20)溶液，并將此前驅(qū)物溶液的pH值調(diào)整至堿性以避免凝聚以及尺寸不均的現(xiàn)象，約PH8-11左右，再利用同步輻射X射線照射此前驅(qū)物溶液(例如:BL01A儲存環(huán)中4-30keV的X射線)，以將前驅(qū)物轉(zhuǎn)化為金納米粒子，其中金納米粒子的尺寸可根據(jù)照射時間調(diào)整，照射時間越長可得尺寸較小的金納米粒子。在一些實施例中，金納米粒子是介于lnm-100 μ m之間,優(yōu)選為l_50nm之間,相對較為惰性且大致上無毒,對生物體是無害的。
[0016]在一些實施例中.金納米粒子可與藥學(xué)上可接受的介質(zhì)結(jié)合，例如可包括溶劑、分散液、或等滲劑(isotonic agent)等。在一些實施例中，藥學(xué)上可接受的介質(zhì)可包括,水、生理食鹽水、糖、膠體、多孔基質(zhì)、防腐劑等，或前述的組合。在一些實施例中，藥學(xué)上可接受的介質(zhì)為水。在一實施例中，金納米粒子的濃度可介于l-1000mg/ml,優(yōu)選為l-300mg/ml之間，例如約190mg/ml，以及其注射劑量介于0.0001-100g/kg，優(yōu)選為0.0001_2g/kg，例如約
0.19g/kg。
實施例
[0017]活體內(nèi)金納米粒子累積于腫瘤血管的X光影像
[0018]本實驗所使用的小鼠皆由Academia Sinica Institut1nal Animal Care andUtilizat1n Committee (AS IAQJC)所代為飼養(yǎng)的BALB/c小鼠(購自國家實驗動物中心，臺灣)，其飼養(yǎng)條件為:每5只小鼠飼養(yǎng)于一籠子中，維持環(huán)境于溫度24±2°C，濕度40% -70%下,每12小時日夜交替一次。
[0019]4-5 周的小鼠 以 10μ1 的 Zoletil50(50mg/kg;VirbacLaboratories, Carros, France)于肌肉注射麻醉，將PE-08導(dǎo)管穿刺于小鼠(體重約?20-25g)頸動脈。接著以上述 PE-08 導(dǎo)管(PE-08catheters, BB31695, ScientificCommodities, Inc., 1.D.:0.2mm, 0.D.:0.36mm)將上述含有納米金的顯影劑取1000 μ 1，50mM 從頸動脈(femoral artery)注入小鼠體內(nèi)晚期腫瘤(late-stage tumor,16天)，其中各組顯影劑注入的速度為I μ 1/s。在顯影過程中，小鼠皆維持在被含有1%isof Iurene (麻醉氣體)的氧氣(1% isoflurene in oxygen)麻醉的情況下。影像為自頸動脈注射進入小鼠體內(nèi)5分鐘后的X光影像、其曝光時間為100毫秒，同步輻射X光源的波長約介于3.09 X KT1-4.13父1051111，其能量約介于41?^-301?^之間，劑量小于約10Gy。結(jié)果如圖1，其顯示小鼠體內(nèi)腫瘤血管的X光影像，金納米粒子累積并栓塞腫瘤血管。
[0020]雖然本發(fā)明已以較佳實施例揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何所屬【技術(shù)領(lǐng)域】中具有通常知識者，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作更動、替代與潤飾。舉例來說，任何所屬【技術(shù)領(lǐng)域】中具有通常知識者可輕易理解此處所述的許多特征、功能、制程及材料可在本發(fā)明的范圍內(nèi)作更動。
【權(quán)利要求】
1.一種腫瘤血管栓塞劑，包括: 未經(jīng)修飾的金納米粒子；以及 藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的腫瘤血管栓塞劑,其中該腫瘤血管栓塞劑注射進生物體的腫瘤動脈中。
3.如權(quán)利要求2所述的腫瘤血管栓塞劑，其中該生物體包括:哺乳類、鳥類、兩棲類、爬蟲類、魚類、昆蟲類、或其他合宜的多細(xì)胞動物。
4.如權(quán)利要求1所述的腫瘤血管栓塞劑,其中該腫瘤包括上皮細(xì)胞腫瘤、腦部腫瘤、黑色素腫瘤、淋巴腫瘤、漿細(xì)胞瘤、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胸腺瘤，或位于口腔、食道、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼、關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚、乳房、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、眼與眼眶、腦部與其他神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、淋巴、以及骨髓的腫瘤。
5.如權(quán)利要求1所述的腫瘤血管栓塞劑，其中該納米粒子的直徑介于Inm-1OOμ m。
6.如權(quán)利要求1所述的腫瘤血管栓塞劑,其中該藥學(xué)上可接受的介質(zhì)包括溶劑、分散液、或等滲劑。
7.—種金納米粒子的用途，其用于制備腫瘤血管栓塞劑，其中該腫瘤血管栓塞劑用于給予至生物體內(nèi)，以累積于該生物體中的腫瘤處并栓塞該腫瘤的血管。
8.如權(quán)利要求7所述金納米粒子的用途，其中更包括以X光源照射該生物體的該腫瘤處，以即時監(jiān)測該腫瘤栓塞劑于該生物體的該腫瘤處的情形。
9.如權(quán)利要求8所述的金納米粒子的用途，其中該X光源包括同步輻射X光源、醫(yī)用X光源、或?qū)嶒炗肵光源。
10.如權(quán)利要求8所述的金納米粒子的用途，其中該X光源的劑量小于約10Gy。
11.如權(quán)利要求8所述的金納米粒子的用途，其中該X光源的劑量介于約l-30Gy之間。
12.如權(quán)利要求8所述的金納米粒子的用途，其中該X光源照射該生物體的時間約小于60分鐘。
13.如權(quán)利要求8所述的金納米粒子的用途，其中該X光源照射該生物體的時間約小于5分鐘。
【文檔編號】A61L31/18GK104274841SQ201410317077
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月4日
【發(fā)明者】胡宇光, 錢家琪 申請人:中央研究院