一種用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物，其包括下述重量份的組分：桂皮醛：40~80重量份，廣藿香酮：30~60重量份。本發(fā)明提供的抗念珠菌藥物的中藥組合物，可用于治療念珠菌引起的深部或系統(tǒng)性真菌感染，包括白念珠菌，熱帶念珠菌、克柔氏念珠菌或光滑念珠菌引起的深部或系統(tǒng)性真菌感染。本發(fā)明在藿香油的眾多組分中篩選出了廣藿香酮，其抑菌活性較高，并與桂皮醛有良好的協(xié)同增效作用，二者適于配伍后使用，并且較桂皮醛與藿香油配伍后的抑菌活性有顯著的提高，且安全性良好。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥組合物，其可用于制備抗念珠菌感染的藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著廣譜抗生素、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染在臨床各個(gè) 學(xué)科越來(lái)越多，已成為嚴(yán)重危及高?；颊叩牟l(fā)癥，是血液病、ICU、腫瘤、肺部真菌感染、艾 滋病等死亡的重要因素。首位致病菌為念珠菌，病死率達(dá)3(Γ60%，其中克柔氏念珠菌感染者 死亡率高達(dá)100%。目前，治療念珠菌引起的深部真菌感染多系化學(xué)合成，如氟康唑、伊曲 康唑、卡泊芬凈、伏立康唑等，雖然有不同程度的抗菌作用，但均存在價(jià)格昂貴、毒副作用大 的特點(diǎn)。因此，為發(fā)掘高效低毒的抗深部真菌的中藥制劑，我們經(jīng)多年的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了有 些中藥的提取物以及單體物質(zhì)有較強(qiáng)的抗真菌作用，特別是對(duì)多種念珠菌有很強(qiáng)的抗菌作 用，與西藥相比價(jià)格低廉，藥源廣，毒副作用小，較少出現(xiàn)耐藥等優(yōu)勢(shì)，為開(kāi)發(fā)中藥抗真菌作 用具有良好的前景。
[0003] 桂皮醛具有抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛與抗真菌的作用，引起了普遍的重視。如專(zhuān)利 CN03106981. 9公開(kāi)了一種用于深部真菌感染的中藥組合物，其包括桂皮醛、藿香油和丁香 油；專(zhuān)利CN201210001274. 3公開(kāi)了一種復(fù)方i^一烯酸納米乳，其包括i^一烯酸、肉桂醛、丁 香酚等活性組分，用于抗真菌感染；專(zhuān)利CN201010273216. 7公開(kāi)了一種肉桂油微乳劑，但 是在實(shí)際的藥物應(yīng)用中，上述專(zhuān)利均未轉(zhuǎn)化為臨床藥物，在臨床中，也缺乏抗真菌的中藥制 劑。
[0004] 廣藿香酮是藿香油中的一種有效成分，廣藿香油具有對(duì)多種真菌和細(xì)菌的抑制作 用，如專(zhuān)利CN102058660B公開(kāi)了藿香油在制備細(xì)菌感染性疾病的藥物中的用途，可用于葡 萄球菌、鏈球菌、糞腸球菌、巨型球菌、棒狀桿菌、芽孢桿菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、魯氏 不動(dòng)桿菌、產(chǎn)吲哚金黃桿菌、單胞菌或普通變形菌感染引起的疾病。但是復(fù)合油中的成分 較復(fù)雜，其主要含廣藿香烯、廣藿香醇及廣藿香酮，以及甲位和乙位廣藿香烯、苯甲醛、丁香 酚、愈創(chuàng)木奧、α-布藜烯、石竹烯、α-愈創(chuàng)木烯等，因此在將廣藿香油進(jìn)行成藥化研究時(shí)， 其藥物學(xué)、藥理學(xué)研究較為復(fù)雜。
[0005] 吐溫80是一種常用的藥物輔料，在中國(guó)藥典中明確記載了吐溫80作為增溶劑、乳 化齊U、濕潤(rùn)劑和分散劑的使用，吐溫80作為增溶劑時(shí)，可用于制備注射劑，通常將脂溶性藥 物先與增溶劑混勻，再在攪拌下加水稀釋?zhuān)昧恳话銥?~1〇%。吐溫80作為乳化劑時(shí)，可用 于制備外用、口服和注射劑，用量通常為1~1〇%。吐溫80作為濕潤(rùn)劑時(shí)，可用于制備口服片 齊U，用量一般為〇. 2、. 5%。吐溫80作為分散劑時(shí)，可用于制備混懸液體藥劑，用量一般為 0. 1、. 2%。并且在許多中藥制劑專(zhuān)利中，吐溫80也有廣泛的應(yīng)用，如專(zhuān)利CN101982109A中 吐溫80作為乳化劑使用，專(zhuān)利CN102283806A和CN102526010A中吐溫80作為表面活性劑 使用，但在上述專(zhuān)利中吐溫80的使用量均較大，超過(guò)10%。而根據(jù)中國(guó)藥典中的敘述，吐溫 80會(huì)降低或抑制部分抗菌劑的抑菌活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有對(duì)多種念珠菌（白念珠菌、熱帶念珠菌，克柔氏念 珠菌、光滑念珠菌）抗菌作用及療效顯著、毒副作用小、價(jià)格低廉的用于制備抗念珠菌藥物 的中藥組合物。
[0007] 為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明的中藥組合物包括下述重量份的組分：桂皮醛：4(Γ80重量份，廣藿香酮：3(Γ60 重量份。
[0008] 進(jìn)一步的，本發(fā)明的中藥組合物所述桂皮醛與廣藿香酮的重量比為（l.(T2.0) :1。
[0009] 3進(jìn)一步的，本發(fā)明的中藥組合物還包括下述重量份的組分：吐溫80 :0. f 2重量 份。
[0010] 進(jìn)一步的，本發(fā)明的中藥組合物通過(guò)下述方法制備：將〇. 1~2重量份的吐溫80加 入到90(Γ1000重量份生理鹽水中，制備為吐溫80生理鹽水溶液，依次再加入4(Γ80重量份 的桂皮醛和3(Γ60重量份廣藿香酮。
[0011] 進(jìn)一步的，本發(fā)明的中藥組合物通過(guò)下述方法制備：將4(Γ80重量份的桂皮醛， 3(Γ60重量份的廣藿香酮和0. f 2重量份的吐溫80混合后加入8?15重量份的β環(huán)糊精 成粉末狀后制?；蛑茷镮父囊劑。
[0012] 本發(fā)明所述的桂皮醒（Cinnama 1 dehyde )為樟科植物肉桂的樹(shù)皮、枝、葉經(jīng)蒸饋所 得的揮發(fā)油中提取的，是揮發(fā)油中主要抑菌成分。
[0013] 本發(fā)明所述的廣藿香酮（Pogotstone)是由唇形科植物廣霍香（Pogostemon cablin (Blanco)Benth.)提取的藿香油（Huo sesame oil)中的抗菌活性成分，藿香酮 (Pogotstone)對(duì)多種皮膚癬菌（Dermatophytes)和條件致病真菌（Opportunistic fungi) 有很強(qiáng)的抗菌活性。
[0014] 本發(fā)明提供的抗念珠菌藥物的中藥組合物，可用于治療念珠菌引起的深部或系統(tǒng) 性真菌感染，包括白念珠菌，熱帶念珠菌、克柔氏念珠菌或光滑念珠菌引起的深部或系統(tǒng)性 真菌感染。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物，在藿香油的眾多組分中篩選出了廣藿香酮，其抑菌活性較 高，并與桂皮醛有良好的協(xié)同增效作用，二者適于配伍后使用，并且較桂皮醛與藿香油配伍 后的抑菌活性有顯著的提高，且安全性良好。
[0016] 本發(fā)明提供的抗念珠菌藥物的中藥組合物，由藥物單體和增溶劑復(fù)配而成，相較 于已有的中藥組合物中以復(fù)合中藥提取物入藥的方法，配方單一，有利于對(duì)藥物作用機(jī)制、 藥物學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)及毒理學(xué)研究，符合中藥現(xiàn)代化的發(fā)展方向，有利于中藥 組合物的成藥性研究和藥物注冊(cè)上市。
[0017] 本發(fā)明提供的抗念珠菌藥物的中藥組合物，其中的吐溫80作為增溶劑使用，但是 吐溫80的用量?jī)H有0.019Γ0.2% (重量體積比)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于中國(guó)藥典中的廣10%的用量，輔 料用量的減少可以降低藥物制備成本，增加藥效并降低輔料引起的不適。組方中吐溫80的 用量為0. 01%2%，其藥效學(xué)、安全性均優(yōu)于1~10%的用量。

【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步制備為注射劑或口服制劑。
[0019] 制備為注射劑時(shí)，可以選擇的方法有： 桂皮醒：〇· 039mg/mlx60kg=2. 34g 廣藿香酮：〇· 〇39mg/mlx60kg=2. 34g 吐溫 80 : 0· lg 吐溫 80+95. 32ml 0· 9%NS 藥物有效劑量4. 68g/天/60kgxl0天/療程 本發(fā)明注射劑以成人用量（60kg)為例：取桂皮醛23. 4g，廣藿香酮23. 4g，lg吐溫 80+953. 2ml (λ 9%NS 1000ml/ 次 / 日 / 靜點(diǎn)，分裝成 100ml/ 瓶 xlO 瓶 / 一療程 制備為口服制劑時(shí)，可以選擇的方法有： (1)制備為口服液：桂皮醛 23. 4g， 廣藿香酮 23. 4g， 吐溫80 1.0 g 0· 9%NS (生理鹽水） 953. 1ml 尼泊金乙酯1. 0 g， 將尼泊金乙酯加入到桂皮醛和廣藿香酮的混合液中，將其加入預(yù)加有吐溫80的生理 鹽水中，100°C滅菌30分鐘，無(wú)菌分裝90ml/支。用法用量：成人口服每日三次，每次90ml/ 支，連續(xù)10天為一療程。
[0020] (2)制備為膠囊劑：桂皮醛 23. 4g， 廣藿香酮 23. 4g， 吐溫 80 l.Og, 尼泊金乙酯 1. 〇 g， 環(huán)糊精適量 先將尼泊金乙酯加入到桂皮醛，廣藿香酮中，然后再加入吐溫80,再與適量的環(huán)糊精混 合后分裝入膠囊，每粒膠囊〇. 5g，4-5粒/次，3-4次/日，10天為一療程。
[0021] 可以選擇的，將本發(fā)明的組合物制備為藥物制劑時(shí)，還可以增加不同的藥用輔料， 如增加穩(wěn)定劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑等，而根據(jù)制劑要求，根據(jù)藥物配伍增加不同的藥用 輔料，是本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可獲得的。
[0022] 實(shí)施例1 桂皮醛：1.25g (50重量份)， 廣藿香酮：L25g (50重量份)。
[0023] 實(shí)施例2 桂皮醛：1.25g (50重量份)， 廣藿香酮：L25g (50重量份)， 吐溫80 : 0. 05g (2重量份）。
[0024] 實(shí)施例3 桂皮醛：4.0g (80重量份)， 廣藿香酮：2. 0g (40重量份)， 吐溫80 : 0. 05g (1重量份）。
[0025] 實(shí)施例4 桂皮醒：3. 0g (60重量份)， 廣藿香酮：2. Og (40重量份)， 吐溫80 :0. Olg (0. 2重量份）。
[0026] 實(shí)施例5 桂皮醒：4 g (40重量份） 廣藿香酮：3g (30重量份） 吐溫80 :0.01g (0· 1重量份） 0. 9%生理鹽水加至100毫升 配制：將0. Olg的吐溫80加入到100ml生理鹽水中，制備為吐溫80生理鹽水溶液，依 次再加入4g的桂皮醛和3g廣藿香酮。
[0027] 實(shí)施例6?10 實(shí)施例6~10與實(shí)施例5的區(qū)別在于各組分的配比不同，均使用0. 9%生理鹽水定容至 100暈升，具體見(jiàn)表A。
[0028] 表A實(shí)施例6?10。

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物，其特征在于其包括下述重量份的組分： 桂皮醛：4(Γ80重量份 廣藿香酮：3(Γ60重量份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物，其特征在于所述桂皮 醛與廣藿香酮的重量比為（1. (Γ2. 0) :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物，其特征在于其還包括 下述重量份的組分： 吐溫80:0. 1?2重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物，其特征在于其通過(guò)下 述方法制備：將〇.廣2重量份的吐溫80加入到90(Γ1000重量份生理鹽水中，制備為吐溫80 生理鹽水溶液，依次再加入4(Γ80重量份的桂皮醛和3(Γ60重量份廣藿香酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于制備抗念珠菌藥物的中藥組合物，其特征在于其通過(guò)下 述方法制備：將4(Γ80重量份的桂皮醛，3(Γ60重量份的廣藿香酮和0. 1~2重量份的吐溫 80混合后加入8~15重量份的β環(huán)糊精成粉末狀后制?；蛑茷槟z囊劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/11GK104083361SQ201410319136
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月7日
【發(fā)明者】王剛生 申請(qǐng)人:王剛生