氟氯西林鈉阿莫西林鈉注射用粉針劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氟氯西林鈉阿莫西林鈉注射用粉針劑。具體地說，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的注射用氟氯西林鈉阿莫西林鈉藥物組合物，其包括氟氯西林鈉、阿莫西林鈉，其中氟氯西林鈉以氟氯西林計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比為1：(0.8～1.2)。本發(fā)明藥物組合物具有優(yōu)良的藥學性能，例如本發(fā)明氟氯西林鈉阿莫西林鈉注射用粉針劑中雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的量相對于氟氯西林量而言各自獨立地低于1.0％，和/或本發(fā)明氟氯西林鈉阿莫西林鈉注射用粉針劑在45℃放置3個月后，相對于其在該高溫處置前，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的含量增加百分數(shù)各自低于50％。顯示本發(fā)明氟氯西林鈉阿莫西林鈉注射用粉針劑不但雜質(zhì)含量低，而且產(chǎn)品的穩(wěn)定性極佳。
【專利說明】氟氯西林鈉阿莫西林鈉注射用粉針劑
[0001] 本申請是2013年7月11日提交的申請?zhí)?013102925619專利申請的分案申請。

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術領域】，涉及一種復方抗生素，特別是涉及一種由氟氯西林鈉和 阿莫西林鈉組成的復方抗生素藥物。本發(fā)明還涉及氟氯西林鈉阿莫西林鈉粉針劑藥物組合 物及其制備方法，進一步涉及其在制備治療感染例如盆腔感染的藥物中的新應用。特別地， 本發(fā)明涉及具有新晶性的穩(wěn)定的注射用氟氯西林鈉阿莫西林鈉。

【背景技術】
[0003] 市售氟氯西林鈉阿莫西林鈉每支含氟氯西林鈉與阿莫西林鈉分別以氟氯西林與 阿莫西林計標示量之比通常為1 :1，通常每瓶含氟氯西林與阿莫西林分別為250mg或者 500mg或者lg，靜脈注射使用時應采用0. 9%氯化鈉注射液稀釋，并在4小時內(nèi)用完。臨床 上適用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié) 感染、口腔及耳鼻喉感染等。此外，典型的盆腔炎多發(fā)生于女性，近年來發(fā)生率居高不下且 有增高趨勢。其主要高危因素包括：宮腔內(nèi)手術操作后感染；下生殖道感染，主要是下生殖 道的性傳播疾?。慌R床器官炎癥直接蔓延。引起發(fā)病的常見病原體有：需氧菌、厭氧菌、性 傳播病原體、病毒感染等。臨床上由于起病急、病情重，常來不及等待培養(yǎng)結果而需積極治 療，經(jīng)典方法為聯(lián)合用藥，以青霉素聯(lián)合甲硝唑最為常用，雖然有效，但不理想。同時由于癥 狀緩解不徹底，患者對治療的依從性差，造成疾病容易轉為慢性或者反復發(fā)作。因此希望尋 找更為有效的藥物。
[0004] 阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，屬氨基青霉素類，對革蘭氏陰性和陽性菌均有 殺菌作用，其特點是廣譜、不耐青霉素酶。氟氯西林為半合成的異惡唑類青霉素，其特點是 不易被青霉素酶所破壞，對產(chǎn)青霉素酶的耐藥金黃色葡萄球菌有殺菌作用，主要用于耐青 霉素葡萄球菌感染，但革蘭氏陰性菌對氟氯西林耐藥。兩者的抗菌作用機制與青霉素相同， 均是通過與細菌青霉素結合蛋白（PBPs)結合，干擾細菌細胞壁的合成而起抗菌作用。
[0005] 阿莫西林鈉和氟氯西林鈉聯(lián)合后，可起到對葡萄球菌產(chǎn)酶菌株和某些革蘭氏陰性 菌敏感菌株的抗菌作用。
[0006] 根據(jù)文獻資料：靜脈注射氟氯西林500mg后，絕對表觀分布容積為16. 792L，血 清蛋白結合率為92-94%，消除半衰期為0. 75-1. 5小時。藥物僅部分在肝內(nèi)代謝，大部分 (50-65% )以原形經(jīng)腎隨尿液排泄，血透析不能清除氟氯西林。靜脈注射0. 5g阿莫西林后， 1分鐘的血藥濃度為83-112mg/L，消除半衰期約為1. 08小時。血清蛋白結合率為17%，給 藥后6小時內(nèi)尿中排出量為給藥量的45% -68%，部分藥物經(jīng)膽汁排泄。
[0007] 阿莫西林鈉氟氯西林鈉復方制劑目前國內(nèi)已有銷售，均為無菌粉末直接分裝制 得，其存在一個共同的缺陷就是制劑穩(wěn)定差，由于原料性質(zhì)所致，長期放置遇光、熱等條件 雜質(zhì)逐漸增大，導致不穩(wěn)定；具體表現(xiàn)在有關物質(zhì)也就是雜質(zhì)增大，含量降低，不能滿足有 效期的質(zhì)量要求。
[0008] 專利文獻已經(jīng)披露了阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合物制劑制備，例如 CN1939266A、CN100346787C、CN101015528A 等，其中專利文獻 CN101474176A 披露了一種氟 氯西林鈉阿莫西林鈉藥物組合物，包括阿莫西林鈉和氟氯西林鈉，二者重量分數(shù)比為5-1 : 1-10,在無菌條件下直接分裝制得。該方法只是簡單的將二者混合分裝，并沒有對活性成分 阿莫西林鈉和氟氯西林鈉進行相應的保護，導致產(chǎn)品長期存儲的穩(wěn)定性差，嚴重影響了臨 床療效。
[0009] 因此，本領域需要有新的方法以提供一種良好的阿莫西林鈉氟氯西林鈉藥物組合 物特別是其注射用粉針劑。特別地，本領域需要有新的方法以提供一種穩(wěn)定的注射用氟氯 西林鈉阿莫西林鈉。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明目的在于提供一種新的方法以為臨床提供一種良好的阿莫西林鈉氟氯西 林鈉藥物組合物特別是其注射用粉針劑，特別是為臨床提供一種穩(wěn)定的注射用氟氯西林鈉 阿莫西林鈉。本發(fā)明人經(jīng)過長期艱苦地研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明組方的阿莫西林 鈉氟氯西林鈉藥物組合物特別是其注射用粉針劑，具有諸多本領域技術人員期待的良好性 質(zhì)并可克服諸多現(xiàn)有技術的缺陷。本發(fā)明因此而得以完成。
[0011] 在本發(fā)明中，提供了注射用氟氯西林鈉阿莫西林鈉，其亦可稱為注射用阿莫西林 鈉氟氯西林鈉，或者氟氯西林鈉阿莫西林鈉粉針劑或者阿莫西林鈉氟氯西林鈉粉針劑，其 是以氟氯西林的鈉鹽以及阿莫西林的鈉鹽投料的，但是在任何情況下，確定二者的量或者 相對量或者相對比例時，均以其有效酸即氟氯西林和阿莫西林二者計算，而不以它們的鈉 鹽量計算。
[0012] 本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，其中包括氟氯西林鈉、阿莫西林鈉。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林 計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比為1 : (〇. 5?1. 5)。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林 計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比為1 : (〇. 8?1. 2)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林 計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比為1 : (〇. 9?1. 1)。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中氟氯西林鈉以氟氯西林 計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比為約1 :1。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其使用Cu-Κα輻射，在以2 Θ 角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6. 72°、約9. 36°、約10. 50°處有衍射峰。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其使用Cu-Κα輻射，在以2 Θ 角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.72°、約9.36°、約10.50°、約14.96°、約 17. 08°、約18. 86°處有衍射峰。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其使用Cu-Κα輻射，在以2 Θ 角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.72°、約9.36°、約10. 50°、約12.48°、 約 12.92°、約 14.96°、約 15.52°、約 17.08°、約 17.76°、約 18.86°、約 19.32°、約 22.22°、約 25.62°、約 28.46°、約 3L 42° 處有衍射峰。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其使用Cu-Κα輻射，在以2 θ 角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.72°、9. 36°、10. 50°各角度處的±0.1°、 ±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范圍有衍射峰。在一個實施方案中，所述組合物 使用Cu-Κα輻射，在以2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.72° ±0.1°、 9.36° ±0·Γ、10·50° ±0·Γ 處有衍射峰。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其使用Cu-Ka輻射，在以 2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.72°、9·36°、10.50°、14.96°、17.08°、 18. 86°各角度處的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范圍有衍射峰。在一個 實施方案中，所述組合物使用Cu-K a輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中， 在6.72°±0.1。、9.36?！?.1。、10.50?！?.1。、14.96?！?.1。、17.08。±0.1。、 18. 86° ±0.1°處有衍射峰。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其使用Cu-Ka輻射，在以 2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.72°、9.36°、10.50°、12.48°、12.92°、 14.96°、15.52°、17.08°、17.76°、18.86°、19.32°、22.22 °、25.62 °、28.46 °、 31.42°各角度處的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范圍有衍射峰。在一個 實施方案中，所述組合物使用Cu-K a輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中， 在6.72°±0.1。、9.36?！?.1。、10.50?！?.1。、12.48。±0.1。、12.92。±0.1。、 14. 96° ±0. Γ、15. 52° ±0. Γ、17. 08° ±0. Γ、17. 76° ±0. Γ、18. 86° ±0. Γ、 19.32° ±0·Γ、22·22° ±0·Γ、25·62° ±0·Γ、28·46° ±0·Γ、31·42° ±0·Γ 處 有衍射峰。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其使用Cu-K a輻射，具有基本 上如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是呈無菌分裝粉針劑的形 式。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其是照如下方法制備得到：在 無菌操作條件下，使經(jīng)粉碎處理的無菌氟氯西林鈉和無菌阿莫西林鈉充分混合均勻；將該 混合物輔展于密閉容器內(nèi)，在室溫下放置10?40小時（例如20?30小時，例如約24小 時），所述密閉容器內(nèi)的空間氣氛用30?80%乙醇（例如35?70%乙醇，例如40?60% 乙醇）飽和，以使混合物料與該飽和氣氛充分接觸；密閉處置后將該三種物料的混合物在 50?60°C溫度下干燥至水分低于5% (例如低于4%，例如低于3%，例如低于2% )，即得， 任選地將該藥物組合物密封分裝到玻璃瓶中。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述經(jīng)粉碎處理的各種物 料的粒徑小于60目，例如小于80目。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中所述無菌操作條件是指按 照制藥GMP規(guī)范潔凈度達到100級凈化環(huán)境的生產(chǎn)條件。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的藥物組合物，其中雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的量相 對于氟氯西林量而言各自獨立地低于2.0%，例如低于1. 5%，例如低于1.0%，例如低于 0.8%，例如低于0. 5%，例如低于0. 25%。
[0029] 在本發(fā)明中，所述雜質(zhì)C是下式化合物： 其英文化學

【權利要求】
1. 一種藥物組合物，其中包括氟氯西林鈉、阿莫西林鈉。
2. 根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： (a) 氟氯西林鈉以氟氯西林計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比 為 1 :(0· 5 ?1. 5); (b) 氟氯西林鈉以氟氯西林計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比 為 1 :(0.8 ?1.2); (c) 氟氯西林鈉以氟氯西林計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比 為 1 :(0.9 ?1. 1); (d) 氟氯西林鈉以氟氯西林計、阿莫西林鈉以阿莫西林計，氟氯西林與阿莫西林重量比 為約1 :1。
3. 根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： (a) 其使用Cu-Κα輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.72°、 約9. 36°、約10. 50°處有衍射峰； (b) 其使用Cu-K a輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.72°、 約 9.36。、約 10.50°、約 14.96°、約 17.08°、約 18. 86° 處有衍射峰； (c) 其使用Cu-Ka輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在約6.72°、 約 9.36°、約 10.50°、約 12.48 °、約 12.92°、約 14.96°、約 15.52°、約 17.08 °、約 17.76°、約 18.86°、約 19.32°、約 22.22°、約 25.62°、約 28.46°、約 31. 42° 處有衍射 峰； (d) 其使用Cu-Ka輻射，在以2Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.72°、 9. 36°、10. 50° 各角度處的 ±0.1°、±0.05°、±0.025°、或 ±0.02° 的范圍有衍射峰； (e) 其使用Cu-K a輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在 6.72° ±0·Γ、9·36° ±0·Γ、10·50° ±0·Γ 處有衍射峰； (f) 其使用Cu-Ka輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.72°、 9.36°、10.50°、14.96°、17.08°、18.86° 各角度處的 ±0.1。、±0.05。、±0.025。、或 ±0.02°的范圍有衍射峰； (g) 其使用Cu-K a輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在 6. 72° ±0. Γ、9. 36° ±0. 1°、10. 50° ±0. Γ、14. 96° ±0. 1°、17. 08° ±0. 1°、 18. 86° ±0. Γ處有衍射峰； (h) 其使用Cu-Ka輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在6.72°、 9.36 °、10.50 °、12.48 °、12.92 °、14.96 °、15.52 °、17.08 °、17.76 °、18.86 °、 19.32。、22.22°、25.62。、28.46°、31.42。各角度處的 ±0.1。、±0.05。、±0.025。、 或±0.02°的范圍有衍射峰； (i) 其使用Cu-K a輻射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在 6.72° ±0.1°、9.36° ±0.1°、10.50° ±0.1°、12.48° ±0.1°、12.92° ±0.1°、 14. 96° ±0. Γ、15. 52° ±0. Γ、17. 08° ±0. Γ、17. 76° ±0. Γ、18. 86° ±0. Γ、 19.32° ±0·Γ、22·22° ±0·Γ、25·62° ±0·Γ、28·46° ±0·Γ、31·42° ±0·Γ 處 有衍射峰； (j) 其使用Cu-Ka輻射，具有基本上如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜。
4. 根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： (a) 其中雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的量相對于氟氯西林量而言各自獨立地低于2.0%，例如低于 1. 5%，例如低于1.0%，例如低于0.8%，例如低于0. 5%，例如低于0. 25% ; (b) 其在45°C放置3個月后，相對于其在該高溫處置前，雜質(zhì)C和雜質(zhì)D的含量增加百 分數(shù)各自低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%。
5. 根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其特征在于以下任一項或多項： (a) 其是無菌粉末組合物； (b) 其是以無菌原輔料經(jīng)無菌混合工藝制得的無菌粉末； (c) 其是無菌粉末組合物，其中水分含量低于10 %，例如低于5%，通常低于4%，例如 低于3%，例如低于2% ; (d) 其是注射用制劑； (e) 其是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑； (f) 其是以玻璃瓶密封包裝的注射用制劑，每瓶中包含氟氯西林〇. 1?2g，例如0. 2? lg，例如約 〇· 25g、約 0· 5g、約 0· 75g、約 1. 0g。
6. 根據(jù)權利要求1的藥物組合物，其是照如下方法制備得到：在無菌操作條件下，使經(jīng) 粉碎處理的無菌氟氯西林鈉和無菌阿莫西林鈉充分混合均勻；將該混合物輔展于密閉容器 內(nèi)，在室溫下放置10?40小時（例如20?30小時，例如約24小時），所述密閉容器內(nèi)的 空間氣氛用30?80%乙醇（例如35?70%乙醇，例如40?60%乙醇）飽和，以使混合 物料與該飽和氣氛充分接觸；密閉處置后將該三種物料的混合物在50?60°C溫度下干燥 至水分低于5% (例如低于4%，例如低于3 %，例如低于2 % )，即得，任選地將該藥物組合 物密封分裝到玻璃瓶中。
7. 根據(jù)權利要求6的藥物組合物，其中所述經(jīng)粉碎處理的各種物料的粒徑小于60目， 例如小于80目。
8. 制備權利要求1-6任一項的藥物組合物的方法，其包括以下步驟：在無菌操作條件 下，使經(jīng)粉碎處理的無菌氟氯西林鈉和無菌阿莫西林鈉充分混合均勻；將該混合物輔展于 密閉容器內(nèi)，在室溫下放置10?40小時（例如20?30小時，例如約24小時），所述密閉 容器內(nèi)的空間氣氛用30?80%乙醇（例如35?70%乙醇，例如40?60%乙醇）飽和，以 使混合物料與該飽和氣氛充分接觸；密閉處置后將該三種物料的混合物在50?60°C溫度 下干燥至水分低于5% (例如低于4%，例如低于3%，例如低于2% )，即得，任選地將該藥 物組合物密封分裝到玻璃瓶中。
9. 根據(jù)權利要求8的方法，其中所述經(jīng)粉碎處理的各種物料的粒徑小于60目，例如小 于80目。
10. 根據(jù)權利要求8的方法，其所得到的藥物組合物是無菌粉末組合物，其中水分含量 低于10%，例如低于5%，通常低于4%，例如低于3%，例如低于2%。
【文檔編號】A61K31/431GK104055771SQ201410324412
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年7月11日 優(yōu)先權日:2013年7月11日
【發(fā)明者】賀立澤, 王佩賢, 王偉, 傅衛(wèi)國 申請人:廣州安健實業(yè)發(fā)展有限公司