西地碘治療眼角結(jié)膜炎的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及西地碘治療眼角結(jié)膜炎的用途。具體地說，本發(fā)明涉及一種用于滴眼用的固體藥物組合物，其包括西地碘、稀釋劑。本發(fā)明還提供了一種藥盒產(chǎn)品，其包括包裝盒，包裹在該包裝盒內(nèi)的固體藥物組合物和用于溶解該固體藥物組合物的溶媒。本發(fā)明固體藥物組合物可用于預(yù)防和治療眼部炎癥性疾病，例如發(fā)生于結(jié)膜、角膜等處的細(xì)菌性或病毒性炎癥性疾病。
【專利說明】西地碘治療眼角結(jié)膜炎的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及西地碘治療眼角結(jié)膜炎的用途，特別涉及西地碘 用于治療眼角膜炎和/或結(jié)膜炎的用途。本發(fā)明還提供了一種用于治療眼角膜炎和/或結(jié) 膜炎的藥物組合物，其中包含西地碘。使用本發(fā)明組合物治療眼角膜炎和/或結(jié)膜炎具有 優(yōu)良的效果，并且對眼的刺激性低。

【背景技術(shù)】
[0002] 已知碘分子可直接鹵化菌體蛋白質(zhì)，無選擇地殺滅各種微生物，包括細(xì)菌繁殖體、 真菌、芽胞等。
[0003] 已有諸多碘制劑用于臨床，例如中國藥典2010年版收載的聚維酮碘及其制劑，該 聚維酮碘是聚乙烯吡咯烷酮與碘的復(fù)合物，含有效碘為9?12%，其作為消毒防腐藥主要 劑型有乳膏、栓、溶液、凝膠。
[0004] 又例如，中國藥典2010年版收載的西地碘含片，其作為一種消毒防腐藥，活性成 分系環(huán)糊精包裹的分子碘，每片含碘量為1.5mg。體外試驗證明，當(dāng)西地碘有效碘濃度為 lOppm時，作用2分鐘可殺滅需氧菌：大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌；對厭 氧消化鏈球菌，lOppm作用8分鐘可全部殺滅，25ppm時，作用8分鐘，可有效殺滅不解糖擬 桿菌和壞死梭桿菌；120ppm時，作用30分鐘，全部殺滅類炭疽桿菌芽胞；50ppm時對真菌有 抑菌作用。臨床驗證結(jié)果表明西地碘片的殺菌抗感染作用可靠，并具有收斂，消除粘膜水 腫，止痛作用快、清除口腔臭味，西地碘片可促進(jìn)口腔潰瘍粘膜愈合等功能，供口腔、咽喉局 部用藥，對口腔粘膜無刺激性。臨床上用于慢性咽喉炎、白色念珠菌感染性口炎、口腔潰瘍、 慢性牙齦炎、牙周炎癥及糜爛性扁平苔蘚等。
[0005] 角膜炎、結(jié)膜炎是常見的眼科常見疾病。角膜炎（Keratitis)分潰瘍性角膜炎又 名角膜潰瘍，非潰瘍性角膜炎即深層角膜炎兩類。由內(nèi)因、外因不同因素造成。因角膜外 傷，細(xì)菌及病毒侵入角膜引起的炎癥?；佳塾挟愇锔校掏瓷踔翢聘?。球結(jié)膜表面混合性 充血，伴有怕光、流淚、視力障礙和分泌物增加等癥狀。角膜表面浸潤有潰瘍形成。潰瘍性 角膜炎又名角膜潰瘍，絕大部分為外來因素所致，即感染性致病因子由外侵入角膜上皮細(xì) 胞層而發(fā)生的炎癥。病毒性角膜炎是受病毒致病原感染角膜而引起的炎癥。角膜淺層有豐 富的三叉神經(jīng)末梢，故該病常有明顯的刺激癥狀，有畏光、流淚、酸痛等。角膜本屬透明，一 旦有病，則其透明度發(fā)生改變，病人常主訴有視物模糊。該病一般沿三叉神經(jīng)發(fā)病，病變部 位侵犯較深，其感覺減退，但因炎癥刺激角膜病變的鄰近組織，因此刺激癥狀仍較明顯。病 毒性角膜炎，病程牧長，愈后且易復(fù)發(fā)。?？砂橛衅咸涯し磻?yīng)，甚至出現(xiàn)虹膜睫狀體炎、前房 積膿，或繼發(fā)青光眼，是臨床上較為常見的致盲眼病之一。結(jié)膜炎是結(jié)膜組織在外界和機體 自身因素的作用而發(fā)生的炎性反應(yīng)的統(tǒng)稱。雖然結(jié)膜炎本身對視力影響并不嚴(yán)重，但是當(dāng) 其炎癥波及角膜或引起并發(fā)癥時，可導(dǎo)致視力的損害。根據(jù)結(jié)膜炎的病情及病程，可分為急 性、亞急性和慢性三類；根據(jù)病因又可分為細(xì)菌性、病毒性、衣原體性、真菌性和變態(tài)反應(yīng)性 等；根據(jù)結(jié)膜的病變特點，可分為急性濾泡性結(jié)膜炎、慢性濾泡性結(jié)膜炎、膜性及假膜性結(jié) 月吳炎等。
[0006] 由于眼睛是一個敏感的器官，現(xiàn)有的碘制劑對眼都有明顯的刺激性，因而不能像 其它應(yīng)用領(lǐng)域例如口腔疾病例如慢性咽喉炎、白色念珠菌感染性口炎、口腔潰瘍、慢性牙齦 炎、牙周炎癥及糜爛性扁平苔蘚等那樣廣泛使用。
[0007] 因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待的提供一種新的治療眼疾特別是角膜炎和/或結(jié) 膜炎的新方法，特別地期待這種方法在保證治療效果的基礎(chǔ)上，還具有優(yōu)良的安全性特別 是對眼的刺激性低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療眼疾特別是角膜炎和/或結(jié)膜炎的新方法， 特別地期待這種方法在保證治療效果的基礎(chǔ)上，還具有優(yōu)良的安全性特別是對眼的刺激性 低。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，以西地碘為活性成分制成的眼用藥劑對角膜炎和/或結(jié)膜 炎具有優(yōu)良的治療效果，并且這種眼用藥劑具有顯著低的眼刺激性。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而 得以完成。
[0009] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種用于滴眼用的固體藥物組合物，其包括西地碘 (即碘的環(huán)糊精包合物）、稀釋劑。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的稀釋劑是水溶 性稀釋劑。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的稀釋劑是水溶 性稀釋劑，選自：葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化鈉、蔗糖等以及它們的組合。在一 個實施方案中，所述稀釋劑選自：葡萄糖、甘露醇、氯化鈉以及其組合。
[0012] 在一個實施方案中，所述稀釋劑至少包括下列碳水化合物：葡萄糖、甘露醇以及其 組合。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中包含西地碘的量以碘 (I)計為1重量份，稀釋劑的量為20?200重量份（例如稀釋劑的量為25?100重量份， 例如為30?80重量份）。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中還包括選自下列的輔 助劑：海藻酸、玻璃酸、以及其藥學(xué)可接受的鹽。所述藥學(xué)可接受的鹽是它們的堿金屬鹽，例 如鉀鹽、鈉鹽。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中還包括選自下列的輔 助劑：海藻酸鈉、玻璃酸鈉、海藻酸鉀、玻璃酸鉀及其組合。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中包含西地碘的量以碘 (I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?10重量份。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中包含西地碘的量以碘 (I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?8重量份。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中包含西地碘的量以碘 (I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?5重量份。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其是呈片劑、顆粒劑或膠 囊劑的形式。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其是呈片劑的形式，其任 選地還包括任選的崩解劑、任選的粘合劑、任選的潤滑劑、和/或任選的防腐劑。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的崩解劑可以是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的崩解劑，例如但不限于羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素、玉米淀粉等。由于期待本發(fā)明固體藥物組合物中水中完全溶解，因此在 本發(fā)明中可以不添加崩解劑。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的粘合劑可以是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的粘合劑，例如但不限于水和含水乙醇（它們亦通常稱為 制備顆粒時的潤濕劑）、淀粉漿、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制備顆粒 是優(yōu)先的。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如通?？梢允钦冀M 合物總重量的〇?5%，特別是0?2% (對于使用水或含水乙醇的情形，其用量為0% )。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的潤滑劑可以是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的潤滑劑，例如但不限于分子量4000?10000的PEG、硬脂 酸、硬脂酸鎂等。如果需要，優(yōu)選的潤滑劑是PEG。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域 技術(shù)人員公知的，例如通?？梢允钦冀M合物總重量的〇. 2?5%，特別是0. 5?2%。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的固體藥物組合物，其中所述的防腐劑可以是 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的防腐劑，例如但不限于硫柳汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、泥 泊金酯類等。這些防腐劑的使用量是全領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如可以是占組合物總重量 的0. 1?5%，特別是0. 1?2%。鑒于本發(fā)明組合物中的活性成分西地碘本身就具有抑菌 作用，因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的固體藥物組合物中可以不加防腐劑。
[0025] 進(jìn)一步地，本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面任一實施方案所述固體藥物組 合物在制備用于預(yù)防和治療眼部炎癥性疾病的用途。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述眼部炎癥性疾病是發(fā)生于結(jié) 膜、角膜等處的炎癥性疾病。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述眼部炎癥性疾病是發(fā)生于結(jié) 膜、角膜等處的細(xì)菌性或病毒性炎癥性疾病。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的用途，其中所述眼部炎癥性疾病是發(fā)生于結(jié) 膜、角膜等處的病毒性炎癥性疾病。
[0029] 鑒于本發(fā)明固體藥物組合物是將作為滴眼劑使用的，在臨床使用時將其與適宜量 的溶媒混合溶解制成溶液，因此，本發(fā)明第三方面提供了一種藥盒產(chǎn)品。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其包括包裝盒，包裹在該包裝盒 內(nèi)的固體藥物組合物和用于溶解該固體藥物組合物的溶媒。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物如本發(fā) 明第一方面任一實施方案所述。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中包括 西地碘（即碘的環(huán)糊精包合物）、稀釋劑。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中所述 的稀釋劑是水溶性稀釋劑。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中所述 的稀釋劑是水溶性稀釋劑，選自：葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化鈉、蔗糖等以及 它們的組合。在一個實施方案中，所述稀釋劑選自：葡萄糖、甘露醇、氯化鈉以及其組合。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中包含 西地碘的量以碘（I)計為1重量份，稀釋劑的量為20?200重量份（例如稀釋劑的量為 25?100重量份，例如為30?80重量份）。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中還包 括選自下列的輔助劑：海藻酸、玻璃酸、以及其藥學(xué)可接受的鹽。所述藥學(xué)可接受的鹽是它 們的堿金屬鹽，例如鉀鹽、鈉鹽。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中還包 括選自下列的輔助劑：海藻酸鈉、玻璃酸鈉、海藻酸鉀、玻璃酸鉀及其組合。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中包含 西地碘的量以碘（I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?10重量份。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中包含 西地碘的量以碘（I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?8重量份。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中包含 西地碘的量以碘（I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?5重量份。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物是呈片 齊IJ、顆粒劑或膠囊劑的形式。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物中是呈 片劑的形式，其任選地還包括任選的崩解劑、任選的粘合劑、任選的潤滑劑、和/或任選的 防腐劑。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的崩解劑可以是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的各種片劑的崩解劑，例如但不限于羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微 晶纖維素、玉米淀粉等。由于期待本發(fā)明固體藥物組合物中水中完全溶解，因此在本發(fā)明中 可以不添加崩解劑。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的粘合劑可以是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的各種片劑的粘合劑，例如但不限于水和含水乙醇（它們亦通常稱為制備顆 粒時的潤濕劑）、淀粉漿、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制備顆粒是優(yōu)先 的。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如通?？梢允钦冀M合物總 重量的0?5%，特別是0?2% (對于使用水或含水乙醇的情形，其用量為0% )。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的潤滑劑可以是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的各種片劑的潤滑劑，例如但不限于分子量4000?10000的PEG、硬脂酸、硬 脂酸鎂等。如果需要，優(yōu)選的潤滑劑是PEG。潤滑劑在固體組合物中的用途是本領(lǐng)域技術(shù)人 員公知的，例如通?？梢允钦冀M合物總重量的0. 2?5%，特別是0. 5?2%。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的防腐劑可以是本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的各種片劑的防腐劑，例如但不限于硫柳汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、泥泊金 酯類等。這些防腐劑的使用量是全領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如可以是占組合物總重量的 0. 1?5%，特別是0. 1?2%。鑒于本發(fā)明組合物中的活性成分西地碘本身就具有抑菌作 用，因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的固體藥物組合物中可以不加防腐劑。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的溶媒選自：水、磷酸鹽 緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液等。這些溶媒優(yōu)選是以無菌狀態(tài)提 供于所述藥盒產(chǎn)品中的。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中所述的溶媒的量是，使得所 述固體藥物組合物溶解于其中時，溶液中的碘（I)濃度達(dá)到0. 01?2mg/ml的范圍，例如達(dá) 到0· 05?lmg/ml的范圍，例如達(dá)到0· 1?lmg/ml的范圍，例如達(dá)到0· 1?0· 5mg/ml的范 圍。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的藥盒產(chǎn)品，其中還包括該藥盒產(chǎn)品的使用說 明書。在一個實施方案中，所述使用說明書中記載了使用該藥盒產(chǎn)品前將所述固體藥物組 合物加入到所述溶媒中溶解的操作步驟。
[0050] 本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用 其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當(dāng)然在相互 之間適用時，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進(jìn)一 步的描述。
[0051] 本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和 短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表 述的含義為準(zhǔn)。
[0052] 下面對本發(fā)明的各個方面作進(jìn)一步描述。
[0053] 在以下制備實施例部分或?qū)嶒灷糠种校缥戳硗馓峒?，所述的西地碘是?CN1028485C(發(fā)明專利說明書，專利號ZL90106682. 6)說明書實施例一中的"（一）西地 碘的制備"項下制得的西地碘，經(jīng)硫代硫酸鈉滴定法測定，配制的該西地碘每克物料中包含 165mg有效碘（I)，環(huán)糊精為β-環(huán)糊精。
[0054] 在本發(fā)明中，使用到的玻璃酸（亦稱為透明質(zhì)酸）是照CN101935363A說明書實施 例1的方法制備得到的，其鹽玻璃酸鈉和玻璃酸鉀是將所得玻璃酸與10 %氫氧化鈉溶液或 10 %氫氧化鉀成鹽處理而得。本發(fā)明使用到的海藻酸及其鹽可容易地從市場購得。
[0055] 本發(fā)明的實質(zhì)在于發(fā)現(xiàn)西地碘采用本發(fā)明所述特定組合不但呈現(xiàn)出優(yōu)良的治療 角膜炎和/或結(jié)膜炎的效果，特別是可以用于病毒性的炎癥，而且顯示出人意料的低刺激 性。因此不論作為活性原料的西地碘是以何種方式制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明公開 完全能夠預(yù)期其它獲得西地碘的替換方案亦可實現(xiàn)本發(fā)明目的。在本發(fā)明中，西地碘可簡 稱為CDI。

【具體實施方式】
[0056] 所提供的以下實施例僅用于解釋目的而不是用于，也不應(yīng)被解釋為以任何方式限 制本發(fā)明。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將會認(rèn)識到在不超越本發(fā)明的精神或范圍的情況下可對以 下實施例做出常規(guī)變化和修改。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，以投料1萬單位 制劑（例如片劑）的量制備。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，各種物料在使用前 均進(jìn)行粉碎并且可以通過80目篩子。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，各種制劑 是在1萬級的潔凈區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)和包裝的。
[0057] A、制各例部分
[0058] 本部分制備了 一些具有本發(fā)明特征的固體藥物組合物。
[0059] 制各例1 :西地碘片劑的制各 [0060] 配方（以每片量計）
[0061] 西地碘： 含有效碘⑴為lmg，
[0062] 葡萄糖： 50mg，
[0063] 玻璃酸鉀： 3mg。
[0064] 制備方法：使西地碘與玻璃酸鉀充分混合，接著與葡萄糖充分混合；混合粉末物 料用50 %乙醇濕法制粒，干燥，壓片，制成每片含有效碘（I)為lmg的片劑，鋁塑復(fù)合膜密封 包裝，即得，該試樣記為Exl。
[0065] 對照例11 :參考以上制備例1，不同的僅是不添加玻璃酸鉀，所得片劑記為Dll。
[0066] 對照例12 :參考以上制備例1，不同的僅是將玻璃酸鉀替換為玻璃酸鈉，所得片劑 記為D12。
[0067] 對照例13 :參考以上制備例1，不同的是將西地碘使用中國藥典2005版二部第 823頁所述的聚維酮碘替換（每片含有效碘（I)為lmg)，聚維酮碘與玻璃酸鉀和葡萄糖充 分混合；混合粉末物料用50%乙醇濕法制粒，干燥，壓片，制成每片含有效碘（I)為lmg的 片劑，鋁塑復(fù)合膜密封包裝，即得，所得片劑記為D13。
[0068] 制各例2 :西地碘片劑的制各
[0069] 配方（以每片量計）
[0070] 西地碘： 含有效碘⑴為lmg，
[0071] 甘露醇： 50mg，
[0072] 海藻酸鉀： 3mg。
[0073] 制備方法：參考制備例1的方法進(jìn)行，該試樣記為Ex2。
[0074] 對照例21 :參考以上制備例2,不同的僅是不添加海藻酸鉀，所得片劑記為D21。
[0075] 對照例22 :參考以上制備例2,不同的僅是將海藻酸鉀替換為海藻酸鈉，所得片劑 記為D22。
[0076] 制各例3 :西地碘片劑的制各
[0077] 配方（以每片量計）
[0078] 西地碘： 含有效碘⑴為lmg，
[0079] 葡萄糖： 30mg，
[0080] 海藻酸鉀： 5mg。
[0081] 制備方法：參考制備例1的方法進(jìn)行，該試樣記為Ex3。
[0082] 制各例4 :西地碘片劑的制各
[0083] 配方（以每片量計）
[0084] 西地碘： 含有效碘⑴為lmg，
[0085] 甘露醇： 80mg，
[0086] 玻璃酸鉀： lmg。
[0087] 制備方法：參考制備例1的方法進(jìn)行，該試樣記為Ex4。所用的西地碘是以α -環(huán) 糊精照CN1028485C實施例一中的"（一）西地碘的制備"項下制得的西地碘，該西地碘每克 物料中包含147mg有效碘（I)。
[0088] 制各例5 :西地碘片劑的制各
[0089] 配方（以每片量計）
[0090] 1ΙΑΙΛ 含 1? 效!濟(jì)(1>為 img， 甘露醇: 30mg, :簡萄糖t 30mg, 玻璃酸#: 2mg.
[0091] 制備方法：參考制備例1的方法進(jìn)行，該試樣記為Ex5。所用的西地碘是以羥丙 基-β -環(huán)糊精照CN1028485C實施例一中的"（一）西地碘的制備"項下制得的西地碘，該 西地碘每克物料中包含173mg有效碘（I)。
[0092] 制各例6 :西地碘片劑的制各
[0093] 配方（以每片量計）
[0094] 兩地#I: 含有效儀(1)為Img. Η-處 SI: 10mg， ^(化鈉： 5mg? 葡仰靜h 30mg， Λ.藤續(xù)娜： 4mg， PEG6000 ： 0.5 mg.
[0095] 制備方法：參考制備例1的方法進(jìn)行，干顆粒與潤滑劑PEG后壓片，該試樣記為 Ex6。所用的西地碘是以γ -環(huán)糊精照CN1028485C實施例一中的"（一）西地碘的制備"項 下制得的西地碘，該西地碘每克物料中包含155mg有效碘（I)。
[0096] 制備例7 :西地碘片劑的制備
[0097] 分別照上述制備例1-6的配方和方法，不同的僅是在最終壓片是地，調(diào)整壓片機 沖模的規(guī)格，使每片中西地碘的量調(diào)節(jié)至以含有效碘（I)計為〇· 2mg或0· 5mg的量。
[0098] B、試驗部分
[0099] 試驗例1 :刺激件試騎
[0100] 本試驗例對本發(fā)明組合物的眼部刺激性進(jìn)行了考察。
[0101] (1)藥物：制備例部分所得試樣（或者其它對照試樣，空白試樣等），臨用時用無菌 注射用水溶解并稀釋制成有效碘（I)濃度為〇. 2mg/ml的溶液，分裝于滴眼液瓶中。
[0102] (2)動物：成年健康新西蘭白兔（河北省實驗動物中心，合格證號：1005202)20 只，體重1. 6±0. 5kg，雌雄兼用，健康無眼疾，進(jìn)行兩周預(yù)飼養(yǎng)，用金屬兔籠單籠飼養(yǎng)，自由 飲水。動物試驗后休息7天以后可重復(fù)用于試驗。
[0103] (3)動物分組與給藥：
[0104] 以下四組，每組5只動物（10只眼）：
[0105] 注射用水組、
[0106] 西地碘組（制備例1所用西地碘原料，臨用前用注射用水溶解并稀釋制成有效碘 ⑴濃度為〇· 2mg/ml的溶液）、
[0107] D11片組（對照例1所得D11片劑，臨用前用注射用水溶解并稀釋制成有效碘（I) 濃度為〇. 2mg/ml的溶液）、
[0108] Exl片組（制備例1所得Exl片劑，臨用前用注射用水溶解并稀釋制成有效碘（I) 濃度為〇. 2mg/ml的溶液）。
[0109] 各試藥用水溶解后在2?8°C處保存。實驗前用裂隙燈分別檢查實驗兔的每只眼 睛，確定正常后方可使用。實驗時，將藥物滴入兔眼結(jié)膜囊內(nèi)，給藥后使眼睛被動閉合3? 5s。實驗第1?3天，每2?3h用藥1次，每次1滴，每天8次；以后每天6次，每次1滴， 連續(xù)用藥至第7天，停藥2天后，觀察兔眼刺激情況。
[0110] (4)觀察指標(biāo)和統(tǒng)計學(xué)方法：給藥前、給藥后2、8h以及連續(xù)7天每天用藥前進(jìn)行 裂隙燈觀察，進(jìn)行Draize評分，記錄兔眼刺激情況。Draize評分比較采用Wilcoxon秩和檢 驗。
[0111] (5)結(jié)果判斷與評價：按表1要求，將每只動物的眼角膜、虹膜和結(jié)膜的刺激反應(yīng) 的分值相加，即是一只實驗兔眼刺激反應(yīng)的總積分。把該組全部兔眼刺激反應(yīng)總積分的總 和除以總眼數(shù)，就是該藥物對眼刺激性的最后分值。藥物眼刺激程度的判定：無剌激性0? 3分，輕微剌激性4?8分，中度剌激性9?12分，強度剌激性13?16分。
[0112] 表1 :Draize評分標(biāo)準(zhǔn)
[0113]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于滴眼用的固體藥物組合物，其包括西地碘、稀釋劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于： 所述的稀釋劑是水溶性稀釋劑； 所述的稀釋劑是水溶性稀釋劑，選自：葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化鈉、蔗 糖等以及它們的組合； 稀釋劑選自：葡萄糖、甘露醇、氯化鈉以及其組合； 所述稀釋劑至少包括下列碳水化合物：葡萄糖、甘露醇以及其組合； 其中包含西地碘的量以碘（I)計為1重量份，稀釋劑的量為20?200重量份（例如稀 釋劑的量為25?100重量份，例如為30?80重量份）。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于： 其中還包括選自下列的輔助劑：海藻酸、玻璃酸、以及其藥學(xué)可接受的鹽；所述藥學(xué)可 接受的鹽是它們的堿金屬鹽，例如鉀鹽、鈉鹽； 其中還包括選自下列的輔助劑：海藻酸鈉、玻璃酸鈉、海藻酸鉀、玻璃酸鉀及其組； 其中包含西地碘的量以碘（I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?10重量份； 其中包含西地碘的量以碘（I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?8重量份； 其中包含西地碘的量以碘（I)計為1重量份，所述輔助劑的量為1?5重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物組合物，其特征在于： 其是呈片劑、顆粒劑或膠囊劑的形式； 其是呈片劑的形式，其任選地還包括任選的崩解劑、任選的粘合劑、任選的潤滑劑、和/ 或任選的防腐劑； 所述的崩解劑例如但不限于羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、玉米淀 粉等； 所述的粘合劑例如但不限于水和含水乙醇、淀粉漿、HPMC水溶液、PVP水溶液等； 所述的潤滑劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的潤滑劑，例如但不限于分子量 4000?10000的PEG、硬脂酸、硬脂酸鎂等； 所述的防腐劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種片劑的防腐劑，例如但不限于硫柳 汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、泥泊金酯類等。
5. 權(quán)利要求1-4任一項所述固體藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療眼部炎癥性疾病 的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述眼部炎癥性疾病是發(fā)生于結(jié)膜、角膜等處的炎癥 性疾?。凰鲅鄄垦装Y性疾病是發(fā)生于結(jié)膜、角膜等處的細(xì)菌性或病毒性炎癥性疾病；所 述眼部炎癥性疾病是發(fā)生于結(jié)膜、角膜等處的病毒性炎癥性疾病。
7. -種藥盒產(chǎn)品，其包括包裝盒，包裹在該包裝盒內(nèi)的固體藥物組合物和用于溶解該 固體藥物組合物的溶媒。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥盒產(chǎn)品，其中所述固體藥物組合物如權(quán)利要求1-4任一項所述。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥盒產(chǎn)品，其中所述的溶媒選自：水、磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩 沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液等；進(jìn)一步地，其中所述的溶媒的量是，使得所述固體藥 物組合物溶解于其中時，溶液中的碘（I)濃度達(dá)到0. 01?2mg/ml的范圍，例如達(dá)到0. 05? lmg/ml的范圍，例如達(dá)到0. 1?lmg/ml的范圍，例如達(dá)到0. 1?0. 5mg/ml的范圍。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥盒產(chǎn)品，其中還包括該藥盒產(chǎn)品的使用說明書；在一個實施方 案中，所述使用說明書中記載了使用該藥盒產(chǎn)品前將所述固體藥物組合物加入到所述溶媒 中溶解的操作步驟。
【文檔編號】A61K47/48GK104055791SQ201410326892
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月10日
【發(fā)明者】高永良, 陳登建, 閆汝鋒, 王學(xué)智, 汲守信 申請人:北京人福軍威醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司