吲哚衍生物或其可藥用鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及吲哚衍生物或其可藥用鹽。本發(fā)明提供了具有EP1受體拮抗作用的由通式(I)表示的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，其中A表示苯環(huán)等；Y表示C1-6亞烷基等；RN表示氫原子或C1-6烷基；R1表示氫原子、或C1-6烷基等；R2表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的5元芳香雜環(huán)基、或可以具有取代基的6元芳香雜環(huán)基等；R3表示鹵素原子、或C1-6烷氧基等；R4表示氫原子等；和R5表示氫原子等。此外，本發(fā)明的化合物(I)可作為LUTS、特別是OABs的各種癥狀的治療藥或預(yù)防藥。
【專利說明】吲哚衍生物或其可藥用鹽
[0001] 本申請為國際申請PCT/JP2010/062532于2012年3月20日進入中國國家階段、 申請?zhí)枮?01080041781. 9、發(fā)明名稱為"吲哚衍生物或其可藥用鹽"的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及可用作藥物的具有Eh受體拮抗作用的吲哚衍生物或其可藥用鹽，包 括所述吲哚衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物，及其藥學應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0003] 隨著老齡化社會和壓力化社會的進展，罹患下泌尿道機能障礙（LUTD)的患者數(shù) 有所增加。LUTD是用于蓄尿障礙和排尿困難的統(tǒng)稱，且源于LUTD的這些癥狀是下尿道癥 狀（LUTS)。LUTS之一是膀胱過度活動綜合征（OABs)。在某些情況中，OABs通?？煞Q為膀 胱活動過度（0ΑΒ)。無論如何，它是一種被定義為"主要是尿意迫切且通常伴有尿頻和夜間 尿頻的癥狀綜合征。緊迫性尿失禁不是必須"的疾病。與OABs有關(guān)的癥狀妨礙一般的生活 如工作、日常生活、精神活動等，并由此降低生活質(zhì)量（Q0L)。當前，用于治療OABs的首選 藥物是抗膽堿能藥。然而，使用抗膽堿能藥還必須適當考慮抗毒蕈堿樣作用，例如口渴和殘 余尿，因此抗膽堿能藥并不總是對所有患者有效（參見，例如，非專利文獻1)。在這種情況 下，需要開發(fā)與抗膽堿能藥具有不同機制的治療藥（參見，例如，非專利文獻1)。
[0004] 最近，在LUTS中，特別是在OABs中，尿道上皮的作用得到關(guān)注。對于LUTS，已經(jīng) 明確的是，在尿道上皮細胞中釋放多種化學介質(zhì)，它們通過膀胱感覺神經(jīng)末梢的受體引起 排尿反射。這其中，一種名為前列腺素 e2(pge2)的化學介質(zhì)與尿道上皮中的傳入神經(jīng)（尤 其是C纖維）中的前列腺素 E受體1 (EPi受體）結(jié)合，以增強排尿反射。另外，PGE2與存在 于膀胱平滑肌中的EPi受體結(jié)合以使膀胱收縮。事實上，已經(jīng)報道了 EPi受體拮抗劑同時抑 制PGE2引起的排尿反射的加強和傳入神經(jīng)活性的增加（參見，例如，非專利文獻2和非專 利文獻3)。由此，有人提出PGE 2經(jīng)由EPi受體與膀胱平滑肌的收縮和膀胱感覺神經(jīng)的增加 相關(guān)。此外，據(jù)報導(dǎo)，EP1受體拮抗劑不增加殘余尿的量，但是增加膀胱容量（參見，例如，非 專利文獻4)。
[0005] 存在有PGE2受體的四個亞型，S卩，除了 EPi之外還有EP2、EP3、和EP4。EPi受體，除 了膀胱和尿道上皮之外，還存在于肺、骨骼肌、腎集合導(dǎo)管等（參見，例如，非專利文獻2)。 因此，可以預(yù)期，通過改變PGE 2受體的亞型的選擇性、藥物的靶器官、或靶組織，可以開發(fā)用 于所希望的疾病的治療藥。
[0006] 同時，公開了由通式（A)表示的化合物作為傳統(tǒng)的補體途徑抑制劑（參見，例如， 專利文獻1)。
[0007] [化學式1]
[0008]

【權(quán)利要求】
1.由通式（I)表示的化合物或其可藥用鹽： [化學式1] 其中
A表示選自以下a)、b)和d)的基團： [化學式2]
條件是，帶有（*)的價鍵表示結(jié)合于Y;和帶有（**)的價鍵表示結(jié)合于C0#1 ; W1是氮原子； W2 是=CH-; W3表示硫原子； W4表示氮原子； X表不氫原子或齒素原子； Y表不Ci_6亞燒基； rn表不氫原子； R1表不氫原子； R2表示選自以下e)到h)的基團： e) 支鏈的C3_6烷基， f) 苯基，其中所述環(huán)是未被取代的或被1到5個獨立地選自以下的基團取代：鹵素原 子和Ci_6燒氧基， g) 吡啶基，其中所述環(huán)是未被取代的或被1到4個獨立地選自以下的基團取代：鹵素 原子，和 h) 噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中所述環(huán)是未被取代的或被1到3個獨立地選自以下的 基團取代：Ci_6燒基； R3表不齒素原子、Ci_6燒基、齒代-(^_6燒基、Ci_6燒氧基、齒代-(^_ 6燒氧基或C3_6環(huán)燒 基； R4表不氧原子、齒素原子、(V6燒基或Ci_6燒氧基；和 R5表不氫原子， 前提是所述化合物不是以下化合物： 3-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）苯甲酸； 6-(6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6-(6-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6-(6-乙氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6-(2-苯基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6_[2-(3-氟苯基）-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸； 6_[2-(4-氟苯基）-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸； 6_[6-甲氧基-2-(5-甲基噻吩-3-基）-1Η-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸； 6-(6-甲氧基-2-噻唑-5-基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 2_氟-3-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）苯甲酸； 6_[2-(5-氟吡啶-3-基）-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-甲酸； 6-(5-氯-6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6-(5-氟-6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6-(5-氯-6-甲氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6-(6-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸； 6-(6-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸或其可藥用鹽；和 6-(6-環(huán)丙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）吡啶-2-甲酸或其可藥用鹽。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X是氫原子。
3. 權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R2是選自以下a)到c)的基團： a) 支鏈的C3_6烷基， b) 苯基，和 c) 噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基；和 R4是氫原子。
4. 權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中Y是亞甲基。
5. 權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R2是苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶 基。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R3是鹵素原子或&_6烷氧基。
7. 權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R2是異丙基、異丁基、仲丁基、或叔丁基。
8. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R3是鹵素原子或&_6烷氧基。
9. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中A是下式所示的基團： [化學式5]
10. 權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R2是選自以下a)到d)的基團： [化學式6]
W5是氮原子或-CR9。=;和 W3具有與權(quán)利要求1所定義的相同含義； R6a、R6b、R6。、R6d和R66各自獨立地是氫原子、鹵素原子或k烷氧基； R' R7b、P和R7d各自獨立地是氫原子或鹵素原子； R8a、R8b和R8。各自獨立地是氫原子或Cm烷基； R9a、R9b和儼各自獨立地是氫原子或(^_6烷基。
11. 藥物組合物，其包括權(quán)利要求1到10中任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性成 分。 12. EPi受體拮抗劑，其包括權(quán)利要求1到10中任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性 成分。
13. 下尿道癥狀的治療藥或預(yù)防藥，其包括權(quán)利要求1到10中任一項的化合物或其可 藥用鹽作為活性成分。
【文檔編號】A61P13/02GK104151292SQ201410329462
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2009年7月27日
【發(fā)明者】近藤龍大, 近藤敦志, 田谷和也, 川村直裕 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社