川芎嗪及其可藥用鹽的一種新用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及川芎嗪及其可藥用鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域的一種新用途，具體地說是在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，川芎嗪及其可藥用鹽對NSAIDs引起的消化道潰瘍具有出乎意料的治療作用，因此，可以用于制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍的藥物。
【專利說明】
川芎嗪及其可藥用鹽的一種新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)藥品領(lǐng)域，尤其涉及川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]非留體抗炎藥(NSAIDs)是全球使用最多的藥物種類之一，大約每天有3000萬人在使用。隨著NSAIDs廣泛使用，其引起的潰瘍(即NSAIDs相關(guān)性潰瘍)也越來越受到各界人士關(guān)注。雖然NSAIDs相關(guān)性潰瘍?nèi)詫傧詽冎?，但多年實踐證明，NSAIDs相關(guān)性潰瘍與其他常見的消化性潰瘍?nèi)源嬖谝欢▍^(qū)別，如:根除Hp對NSAIDs相關(guān)性潰瘍影響較小；NSAIDs相關(guān)性潰瘍的臨床癥狀往往較常規(guī)消化性潰瘍患者輕但出血等嚴(yán)重事件的發(fā)生率較高；NSAIDs相關(guān)性潰瘍患者胃酸水平不高，某些對常規(guī)消化性潰瘍有效的藥物如胃酸中和藥、H2受體拮抗劑對此類患者療效較差，甚至無效等。上述不同，使得NSAIDs相關(guān)性潰瘍有其特殊性，常規(guī)消化性潰瘍治療方案對NSAIDs相關(guān)性潰瘍治療效果并不理想，成為“世紀(jì)難題”。
[0003]目前，NSAIDs相關(guān)性潰瘍的治療藥物僅限米索前列醇和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，但這二種藥物各有其不足:米索前列醇具有較高的腹痛、腹瀉發(fā)生率，患者依從性較差，停藥者較多，且由于其價格高昂，應(yīng)用受限；以奧美拉唑為代表的質(zhì)子泵抑制劑無論是消除Hp、治療消化性潰瘍包括NSAIDs相關(guān)性潰瘍都表現(xiàn)出較好的臨床療效，但其對胃酸分泌有較強的抑制作用，長期使用質(zhì)子泵抑制劑會造成患者胃酸分泌不足從而導(dǎo)致消化不良以及其他與胃酸分泌抑制相關(guān)的并發(fā)癥(如高胃泌素血癥、鈣吸收不足引起骨折、低鎂血癥)，各國均對這類藥物的使用提出了警告。因此，尋找新的不良反應(yīng)少、安全性高的抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物是十分必要的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供川芎嗪及其可藥用鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域的一種新用途，具體地說是川芎嗪及其可藥用鹽制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。
[0005]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。
[0006]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用，所述應(yīng)用為川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
[0007]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍或胃潰瘍藥物中的應(yīng)用，所述應(yīng)用為川芎嗪及其可藥用鹽單獨使用、與非留體抗炎藥制成復(fù)方制劑使用或與非甾體抗炎藥聯(lián)合使用。
[0008]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍或胃潰瘍藥物中的應(yīng)用，所述的可藥用鹽是川芎嗪鹽酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽。
[0009]根據(jù)上述技術(shù)方案中所述的川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍或胃潰瘍藥物中的應(yīng)用，其中，所述的抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物的劑型為藥學(xué)上可接受的劑型。所述的藥學(xué)上可接受的劑型為普通片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或緩釋制劑。
[0010]需要指出，實施例中提供的幾種川芎嗪鹽只是川芎嗪的具體存在形式。本發(fā)明所述的川芎嗪可藥用鹽可以是川芎嗪的無機酸鹽或有機酸鹽，包括但不限于:磷酸川芎嗪、鹽酸川芎嗪、甲磺酸川芎嗪。
[0011]雖然本發(fā)明的具體實施方案提供的藥效是針對大鼠和小鼠而言的，但本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以以此推算人及其它哺乳動物所需的大致劑量。實際應(yīng)用中，給藥劑量取決于年齡、健康狀況、體重、共同采取的其它治療方法以及給藥頻率等。

【具體實施方式】
[0012]為使本發(fā)明的技術(shù)方案便于理解，以下結(jié)合具體實施例對川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用作進一步的說明。
[0013]以下實施例中所述的川芎嗪或其可藥用鹽的給藥劑量均為以川芎嗪計。
[0014]實施例1磷酸川芎嗪對阿司匹林引起的胃潰瘍的作用
Wistar大鼠144只，200?250 g，雌雄各半，隨機分為三組，每組48只。阿司匹林組給予0.5%CMC-Na溶液配制的阿司匹林混懸液,給藥劑量為240 mg/kg,給藥容積為10 ml/kg ；阿司匹林-磷酸川芎嗪組給予0.5%CMC-Na溶液配制的阿司匹林與磷酸川芎嗪的混懸液，給藥劑量為240 mg/kg+240 mg/kg，給藥容積10 ml/kg ;溶劑對照組給予等體積0.5%CMC_Na溶液。每日灌胃給藥一次，于第1、2、4、7、14、21天給藥前每組隨機選取8只大鼠，禁食12h，不禁水，其余正常飼養(yǎng)。給藥后3 h，脫頸椎處死禁食大鼠，取胃，沿胃大彎切開，并觀察胃粘膜損傷情況，計算各組大鼠胃潰瘍指數(shù)。評分標(biāo)準(zhǔn):斑點糜爛計I分；糜爛長度小于Imm計2分；I?2mm計3分；2?3mm計4分；大于4mm計5分，病灶寬于2 mm時分?jǐn)?shù)乘以
2。每只大鼠胃粘膜所有損傷的得分相加，其總分即為此只大鼠胃潰瘍指數(shù)。結(jié)果見表I。表I磷酸川芎嗪對阿司匹林引起的胃猜瘍的作用Ci±SD)
組別劑量(mg:fcg) 漬瘍指數(shù)
箱劑對照組O10.00 ±13.75
第I天阿司匹林組240.022^63 ±17.22
阿司匹_木+川芎嗪組240.0+240.011.63 ±6.67
溶劑對照組O17.50土 16.01
第2天阿司匹林組240—036.75 ± 16.34**
阿司匹棟+J11芎嗪組 24(10+240J 26.38+ 7.60
溶劑對照組O23.88 ± 17.88
第4天阿司匹林組240.045.75± 21.13*
阿司匹牛木+川芎嗪組 240.0+240.0 24.75+8.45*
溶劑對照組O12.25 ±1322
第7天阿司匹妹組240.043.D0121.06**

阿司匹 _木+川彎嗪組 240.0+240.015.88 ±8J5Xi!
溶劑對照組O11.88 ±5.54
第14天阿司匹林組240.025—8S± 15.42*
阿司匹絲十川尊]秦組 240.0十240.019.50±4.04
溶劑對照組O14.SS±7.24
第21天阿司匹林組240.027.00 ±13.93*
___阿司匹4木+J丨丨芎嗪組 240,0+240,010.00 ± 4.9(Τ
注:Λ Pd **Ρ<Ο.ΟΙ,與溶劑對照組比較；-^<0.05, -tPKQM,與阿司匹林組比較。
[0015]結(jié)果表明，大鼠灌胃給予240 mg/kg阿司匹林，每日灌胃一次，可引起明顯的胃黏膜損傷，主要表現(xiàn)為點狀出血、線狀出血和點狀潰瘍。而阿司匹林加用磷酸川芎嗪后，對胃黏膜的損傷程度明顯輕于單方阿司匹林，說明加用磷酸川芎嗪可以減輕阿司匹林對胃黏膜的損傷作用。
[0016]實施例2川芎嗪及其可藥用鹽對吲哚美辛引起的胃潰瘍的作用
昆明種小鼠50只，雌雄各半，體重20-22g，隨機分為5組，分別為空白對照組、模型組、磷酸川芎嗪組、鹽酸川芎嗪組和甲磺酸川芎嗪組，每組10只。小鼠灌胃給藥前禁食12h，不禁水，除空白對照組外，其余各組一次性灌胃給予用生理鹽水配制的吲哚美辛30mg/kg造模，給藥容積為10 ml/kg;空白對照組給予等體積的生理鹽水。1min后，給藥組分別灌胃給予用生理鹽水配制的上述相應(yīng)藥物的溶液(其中磷酸川芎嗪組給藥劑量為40 mg/kg、鹽酸川芎嗪組給藥劑量為40 mg/kg、甲磺酸川芎嗪組給藥劑量為40 mg/kg，給藥容積均為10ml/kg)，空白對照組和模型組灌胃給予等體積的生理鹽水。
[0017]小鼠灌胃給予上述藥物6h后脫頸椎處死，取全胃，從賁門到幽門沿胃大彎剪開胃壁使粘膜面外翻，于4°C生理鹽水中漂洗。將粘膜面向上展平于生理鹽水紗布上，在10倍放大鏡下仔細(xì)計數(shù)腺胃區(qū)點線狀糜爛及出血情況，評估胃黏膜潰瘍指數(shù)，并累計積分:局部充血發(fā)紅計I分，點狀出血或糜爛各為I分，線狀出血或糜爛每個計3分，每只小鼠胃粘膜所有損傷的得分相加，其總分即為此只小鼠胃粘膜潰瘍指數(shù)。結(jié)果見表2。

【權(quán)利要求】
1.川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述應(yīng)用為川芎嗪及其可藥用鹽在制備抗NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述應(yīng)用的具體形式為川芎嗪及其可藥用鹽單獨使用、與非留體抗炎藥制成復(fù)方制劑使用或與非留體抗炎藥聯(lián)合使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的可藥用鹽為川芎嗪的鹽酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的抗NSAIDs相關(guān)性潰瘍藥物的劑型為藥學(xué)上可接受的劑型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥學(xué)上可接受的劑型，其特征在于:所述劑型為普通片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或緩釋制劑。
【文檔編號】A61K31/4965GK104127416SQ201410339690
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月17日
【發(fā)明者】王利杰, 金鑫, 王鵬 申請人:沈陽華泰藥物研究有限公司