經(jīng)皮吸收促進劑及其外部皮膚制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種在幾乎不刺激皮膚的同時促進藥理學(xué)活性成分經(jīng)皮吸收的物質(zhì)。本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑，所述經(jīng)皮吸收促進劑包括選自異蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇中的至少一種組分作為活性成分；所述外部皮膚制劑包括與前述經(jīng)皮吸收促進劑一起的藥理學(xué)活性成分如精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分或毛發(fā)生長促進成分。
【專利說明】經(jīng)皮吸收促進劑及其外部皮膚制劑
[0001] 本申請是中國專利申請201180029592. 4的分案申請，原申請的申請日為2011年 06月16日，發(fā)明名稱為經(jīng)皮吸收促進劑及其外部皮膚制劑。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮施用藥理學(xué)活性成分（component)的經(jīng)皮吸收促進劑和包 括所述經(jīng)皮吸收促進劑的外部皮膚制劑。更具體地，其涉及經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制 齊U，二者的經(jīng)皮吸收性（transdermal absorbability)和安全性均優(yōu)異，能夠快速將期望的 藥理學(xué)活性成分輸送至靶位或者經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)遍及全身，并因而有效治療各種疾病。

【背景技術(shù)】
[0003] 近年來，作為施用藥物的方法，已研發(fā)了經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermal therapeutic system, TTS)，所期望的藥物通過該系統(tǒng)經(jīng)皮膚輸送至全身，以使藥物可在很 長一段時間內(nèi)發(fā)揮其治療效果。例如，用于治療心絞痛的硝化甘油和單硝酸異山梨酯、用于 治療高血壓的可樂定（chlonidine)和用于治療更年期失調(diào)的雌二醇等已經(jīng)實際用于TTS 中。然而，與口服施用或注射方法相比，藥物的經(jīng)皮施用不利的方面在于藥物的藥理學(xué)活性 成分以極低的水平吸收。當(dāng)藥理學(xué)活性成分溶于水時，該問題變得特別嚴重。因此，已急切 地嘗試研發(fā)能夠作用于充當(dāng)藥物經(jīng)皮吸收屏障的角質(zhì)層的經(jīng)皮吸收促進劑，因而降低皮膚 的屏障功能，從而增強藥物的經(jīng)皮吸收性。
[0004] 這些經(jīng)皮吸收促進劑的已知實例包括非質(zhì)子溶劑如二甲亞砜和N，N-二甲基甲 酰胺（專利文獻1)、陰離子或兩性表面活性劑（專利文獻2和3)和1-十二烷基氮雜環(huán) 庚-2-酮（ΑΖ0ΝΕ)(專利文獻4)。另外，已知包括廠烯酮的廠烯類化合物如1-癰（carbone)、 薄荷酮和胡椒酮（專利文獻5)和右旋檸檬烯（專利文獻6)。此外，已知對薄荷烷衍生物 如1-薄荷醇（專利文獻7)、對薄荷烷-3, 8-二醇和3-1-薄荷氧基-1，2-二醇（專利文獻 8和9)和N-取代的-對薄荷燒-3-甲酰胺（專利文獻10)。
[0005] 另外，已報道了二醇類（glycols)、脂肪酸如油酸、脂肪酸酯如肉豆蘧酸異丙酯和 棕櫚酸異丙酯等。
[0006] 文獻列表
[0007] 專利文獻
[0008] 專利文獻1美國專利3, 551，554
[0009] 專利文獻 2JP-A-51-32724
[0010] 專利文獻 3JP-A-52_83914
[0011] 專利文獻 4JP-A-52-1035
[0012] 專利文獻 5JP-A-2-193932
[0013] 專利文獻 6JP-A-2-207024
[0014] 專利文獻 7JP-A-4-217926
[0015] 專利文獻 8JP-A-2000-143475
[0016] 專利文獻 9JP-A-2000-143543
[0017] 專利文獻 10JP-A-2001-58961


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 發(fā)明要解決的問是頁
[0019] 然而，從以下三個觀點，即經(jīng)皮吸收促進效果、安全性（例如，不刺激皮膚）和可用 性（例如，具有難聞氣味）來看，專利文獻1至10中所記載的經(jīng)皮吸收促進劑仍是不足的。 因此，已需求研發(fā)安全的、具有良好可用性的并發(fā)揮優(yōu)異效果的經(jīng)皮吸收促進劑。
[0020] 通過關(guān)注上述外部皮膚制劑所產(chǎn)生的問題而做出的本發(fā)明的目的在于提供具有 優(yōu)異的經(jīng)皮吸收促進效果、高度安全性和良好可用性的經(jīng)皮吸收促進劑，以及包括所述經(jīng) 皮吸收促進劑的外部皮膚制劑。
[0021] 用于解決問題的方案
[0022] 作為研發(fā)具有如上所述的期望特性的經(jīng)皮吸收促進劑的深入研究的結(jié)果，本發(fā) 明人已發(fā)現(xiàn)異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇 顯著促進藥物的經(jīng)皮吸收。這些化合物為對薄荷烷衍生物，并已知為具有清涼（cooling) 效果的物質(zhì)或具有清新（refreshing)效果的物質(zhì)。例如，異蒲勒醇已知為具有清涼效果 的物質(zhì)（JP-A_6-65023)、2-(薄荷氧基）乙醇已知為具有清涼效果和清涼保持（cooling persistent)效果的物質(zhì)（JP-A-2005-343915)和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇已知為給予舒適清涼感（cool feeling)或清新感（refreshing feeling)的物質(zhì) (JP-A-7-82200)。然而，從未闡明這些物質(zhì)具有如此顯著的經(jīng)皮吸收促進效果。此外，從未 嘗試過使用這些物質(zhì)作為經(jīng)皮吸收促進劑用于藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮吸收。即，首次由本 發(fā)明人進行此類嘗試，并且本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)與常規(guī)已知的對薄荷烷衍生物相比具 有優(yōu)異的效果。
[0023] 本發(fā)明包括如下內(nèi)容。
[0024] [1] -種經(jīng)皮吸收促進劑，其包括選自由異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇組成的組的至少一種組分（member)作為活性成分。
[0025] [2]根據(jù)[1]所述的經(jīng)皮吸收促進劑，其進一步包括選自由以下成分組成的組的 至少一種成分：薄荷醇、薄荷酮、樟腦、長葉薄荷醇、桉樹腦、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、 N-燒基-對薄荷燒-3-甲酰胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙燒-1，2-二醇、對薄荷燒-3, 8-二醇、 3_薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄荷氧基-1- 丁醇（3-羥基丁酸薄荷酯）、3_羥基丁酸薄荷酯、 1-(2-羥基-4-甲基-環(huán)己基）乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、N-甲基-2, 2-異丙基 甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐薄荷油（peppermint oil)、綠薄荷油（spearmint oil)、按樹油（eucalyptus oil)和薄荷油（mint oil)。
[0026] [3]根據(jù)[1]或[2]所述的經(jīng)皮吸收促進劑，其進一步包括選自由以下物質(zhì)組成 的組的至少一種暖性物質(zhì)（warming substance):香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇 縮醛、乙基香蘭素丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-苯 基 _1，3- _Λ惡燒、4- (I-薄荷氧基-甲基）(3'，4' -_輕基-苯基）-1，3-_Λ惡燒、4- (I-薄 荷氧基-甲基）-2-(2'_羥基-3'-甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2-(4'_甲氧基苯基）-1，3_二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4'_亞甲二氧 基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羥苯基）-1，3-二 tl惡燒、紅辣椒油（red pepper oil)、紅辣椒油樹脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油樹脂（jambu oleoresin)、日本辣椒提取物、山椒素（sanshool)-I、山椒素-II、山椒酰胺、黑椒提取物、 黑椒素、胡椒堿和千日菊酰胺（spilantol)。
[0027] [4] 一種外部皮膚制劑，其包括0.01至50質(zhì)量％的根據(jù)[1]至[3]任一項所述的 經(jīng)皮吸收促進劑。
[0028] [5]根據(jù)[4]所述的外部皮膚制劑，其包括選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、 止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分組成的組的至少一種藥理學(xué)活性成分。
[0029] [6] -種用于增強/控制至少一種藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮滲透性的方法，所述藥 理學(xué)活性成分選自由精神治療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā) 生長促進成分組成的組，所述方法包括使用根據(jù)[1]至[3]任一項所述的經(jīng)皮吸收促進劑 作為活性成分。
[0030] [7] -種用于控制清涼效果的方法，其包括使用根據(jù)[1]至[3]任一項所述的經(jīng)皮 吸收促進劑作為活性成分。
[0031] [8]選自由異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇組成的組的至少一種組分在經(jīng)皮吸收促進中的用途。
[0032] 發(fā)明的效果
[0033] 通過使用根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑，由其中包含的異蒲勒 醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇顯著地增強藥物的經(jīng)皮 吸收。另外，根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑幾乎無味道，并具有例如不刺激 皮膚的高度安全性，并且其能夠給予期望的清新感和暖感（warm feeling)。即，包括根據(jù)本 發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑的外部皮膚制劑在治療各種疾病中極其有用，這是由于其優(yōu)異的安 全性和可用性，并能夠快速將所期望的藥物或藥理學(xué)活性成分輸送至靶位或者經(jīng)循環(huán)系統(tǒng) 遍及全身。

【具體實施方式】
[0034] 用于根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑和外部皮膚制劑的異蒲勒醇可為其消旋體形 式或其旋光異構(gòu)體。作為其優(yōu)選的旋光異構(gòu)體，可例舉1-(-)-異蒲勒醇。
[0035] 用于本發(fā)明的2_(薄荷氧基）乙醇可為其消旋體形式或其旋光異構(gòu)體。作為其優(yōu) 選的旋光異構(gòu)體，可例舉2-(1-薄荷氧基）乙醇。
[0036] 用于本發(fā)明的2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇可為其消旋體形式或其旋 光異構(gòu)體。作為其優(yōu)選的旋光異構(gòu)體，可例舉2-甲基-3-(1-薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇。 [0037] 可使用異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇 的任一種或者其兩種以上的組合。
[0038] 除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇以 夕卜，可在本發(fā)明中使用其他具有清涼效果的物質(zhì)或具有清新效果的物質(zhì)，從而制備具有增 強的經(jīng)皮吸收促進效果和給予期望的清新感和暖感的經(jīng)皮吸收促進劑。
[0039] 作為除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇以外要使用的這些具有清涼效果的物質(zhì)或具有清新效果的物質(zhì)，可使用任何物質(zhì)，包括 公知或眾所周知的清涼物質(zhì)或清新物質(zhì)，而無特別限制。其實例包括薄荷醇、薄荷酮、樟腦、 長葉薄荷醇、桉樹腦、薄荷油、3-薄荷氧基丙燒-1，2-二醇、N-燒基-對薄荷燒-3-甲酰胺、 3_薄荷氧基-2-甲基丙烷-1，2-二醇、對薄荷烷-3, 8-二醇、3-薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄 荷氧基-1- 丁醇（3-羥基丁酸薄荷酯）、3-羥基丁酸薄荷酯、1- (2-羥基-4-甲基-環(huán)己基） 乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、N-甲基-2, 2-異丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄 荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐薄荷油、綠薄荷油、桉樹油和薄荷油。可使用任一這 些物質(zhì)或其兩種以上的組合。
[0040] 本發(fā)明中，異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇基及其他具有清涼效果的物質(zhì)或具有清新效果的物質(zhì)可以以任意比例使用，只要不影響 本發(fā)明的優(yōu)點即可。通常優(yōu)選將作為除了異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄 荷氧基）丙烷-1，2-二醇以外要使用的具有清涼效果的物質(zhì)和具有清新效果的物質(zhì)以異蒲 勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇量的0. 001至10倍、 優(yōu)選0. 01至5倍的量共混。
[0041] 本發(fā)明中，還可使用暖性物質(zhì)作為另外的成分，從而制備具有增強的經(jīng)皮吸收促 進效果和給予期望的暖感或清新感的經(jīng)皮吸收促進劑。
[0042] 作為暖性物質(zhì)，可使用任何具有暖性效果的物質(zhì)，包括公知或眾所周知的暖性物 質(zhì)，而無特別限制。其實例包括香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭素 丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2_苯基-1，3-二噁烷、 4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -二羥基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2- (2' -羥基-3' -甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (4' -甲氧 基苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -亞甲二氧基-苯基）-1，3-二 噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羥苯基）-1，3-二噁烷、紅辣椒油、紅辣 椒油樹脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油樹脂、日本辣椒提取物、山椒素-1、山椒素-II、山椒酰胺、 黑椒提取物、黑椒素、胡椒堿和千日菊酰胺?？墒褂眠@些物質(zhì)的任一種或者其兩種以上的組 合。
[0043] 本發(fā)明中，該暖性物質(zhì)可以以任意比例使用，只要不影響本發(fā)明的優(yōu)點即可。通常 該暖性物質(zhì)以異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇量 的0. 0001至10倍、優(yōu)選0. 001至5倍的量使用。
[0044] 用于根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑的藥理學(xué)活性成分不特別限制，只要其與異蒲勒 醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇的組合使用可實現(xiàn)經(jīng) 皮吸收促進效果即可。即，適合的藥理學(xué)活性成分可選自公知藥物。此類藥理學(xué)活性成 分的實例包括：藥用成分，例如，留族抗炎藥物如強的松龍、地塞米松、氫化可的松、醋酸氟 輕松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丁酸氯倍他松和琥珀酸強的松龍，非留類抗炎劑 及其酯類衍生物如噴哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟芬那酸、酮咯酸、氟比洛芬、聯(lián) 苯乙酸（felbinac)、舒洛芬、普拉洛芬、噻洛芬（tiaprofen)和洛索洛芬（loxoprofen), 抗變應(yīng)性藥物如利喘貝、氮卓斯汀、酮替芬、異丁司特、奧沙米特和依美斯汀，抗組胺藥物 如苯海拉明、氯苯批胺、異丙嗪和曲批那敏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物如氯丙嗪、硝基安定、安定、 苯巴比妥和利血平，精神治療藥物如氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、米那普侖、文拉法辛、度 洛西汀、奈法唑酮、鹽酸阿米替林和鹽酸米帕明，激素類藥物如胰島素、睪酮、炔諾酮、甲睪 酮、孕酮和雌二醇，抗高血壓藥物如可樂定、利血平和硫酸胍乙啶，強心藥如洋地黃毒苷和 地高辛，抗心律不齊藥如鹽酸普萘洛爾、鹽酸普魯卡因胺、阿馬靈、心得樂和鹽酸妥布特羅， 冠動脈血管舒張劑如硝化甘油、單硝酸異山梨酯、鹽酸罌粟堿和心痛定，局部麻醉劑如利多 卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和丁卡因，止痛劑如嗎啡、阿司匹林、可待因、乙酰苯胺、氨 基比林和安替比林，退熱藥如吲哚美辛、水楊酸、水楊酸乙二醇酯、對乙酰氨基酚、雙氯芬 酸鈉、布洛芬、蘇靈大、萘普生、酮洛芬、氟芬那酸、異丁芬酸、芬布芬、阿氯芬酸、布他酮、撲 濕痛、芐達酸、吡羅昔康、氟比洛芬、鎮(zhèn)痛新、鹽酸丁丙諾啡和酒石酸布托啡諾，骨骼肌松弛 藥如乙哌立松、替扎尼定、甲苯哌丙酮、依那立松和甲磺酸普利地諾，抗真菌劑如乙酰苯苯 胺（acetophenylamine)、呋喃西林、噴他霉素、硫雙萘酯、咪康唑、奧莫康唑、克霉唑、鹽酸 布替萘芬和聯(lián)苯芐唑，抗腫瘤藥如5-氟尿嘧啶、白消安、放線菌素、爭光霉素和絲裂霉素， 尿失禁藥物如鹽酸特羅地林和鹽酸羥丁寧，抗癲癇藥如硝基安定和眠爾通，抗帕金森癥藥 如氯唑沙宗和左旋多巴，阿茨海默型癡呆藥物如卡巴拉汀，止吐藥如昂丹司瓊和格拉司瓊， 輔助戒煙藥物如尼古丁，以及另外的維生素和前列腺素等；美白成分如熊果苷、賴百當(dāng)酸 (labdenoic acid)、曲酸、鞣花酸、抗壞血酸、抗壞血癥衍生物、乳酸、乙醇酸和酒石酸；和毛 發(fā)生長促進成分如米諾地爾、非那雄胺、異丙基甲基酚、銀杏提取物、卡普氯銨、鹽酸苯海拉 明、首烏根（Polygonum root)、甘草酸（甘草酸二鉀）、二燒基一元胺衍生物、生姜粉、生姜、 千金藤堿、日本彎努根莖（cnidium rhizome)、當(dāng)藥（swertia)、人參根莖、人參、辣椒H、扁 柏醇（hinokitiol)、胎盤提取物和十五烷酸甘油酯。毫無疑問，本發(fā)明不限于這些成分。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑中的異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄 荷氧基）丙烷-1，2-二醇的含量相對于制劑總量在0. 01至50質(zhì)量％、優(yōu)選0. 1至20質(zhì) 量％、還更優(yōu)選0. 5至10質(zhì)量％的范圍內(nèi)。當(dāng)其含量小于0. 01質(zhì)量％時，不能完全發(fā)揮經(jīng) 皮吸收促進效果。當(dāng)含量超過50質(zhì)量％時，在某些情況下不再能夠改進效果，并且制劑變 得不穩(wěn)定。根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑可制成外部制劑所通常采用的任意服用（dosage) 形式，如油膏、霜、凝膠、凝膠型霜、洗劑、噴霧劑、泥累劑（cataplasm)、膠帶（tape)和儲藏 型（reservoir type)貼劑等。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的外部皮膚制劑可通過將作為經(jīng)皮吸收促進劑的適當(dāng)量異蒲勒醇、 2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基_3_(薄荷氧基）丙燒-1，2-二醇共混成制劑的常規(guī)方法來 生產(chǎn)。當(dāng)異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇不易溶 于基底（base)時，可任選地使用溶劑以改進溶解度。接下來，將更加詳細地描述本發(fā)明的 泥罨劑和膠帶形式的外部皮膚制劑。例如，在泥罨劑中，當(dāng)考慮暫時穩(wěn)定性、釋放性、暫時吸 收性和對皮膚的安全性時，優(yōu)選采用通過用水溶性聚合物、多元醇和水制備的親水性基底。 [0047] 作為要用于親水性基底的水溶性聚合物，可適當(dāng)?shù)貜拿髂z、酪蛋白、支鏈淀粉、葡 聚糖、海藻酸鈉、可溶性淀粉、羧基淀粉、糊精、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維 素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸 鈉、聚乙烯批咯燒酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基醚、甲氧基乙烯（methoxyethylene)-馬 來酸酐共聚物、異丁烯-馬來酸酐共聚物、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基乙酰胺-丙烯酸和/ 或丙烯酸共聚物等中選擇一種或多種組分。在該情況下，水溶性聚合物的含量優(yōu)選相對于 全部制劑在1至30質(zhì)量％、更優(yōu)選1至20質(zhì)量％、還優(yōu)選1至15質(zhì)量％的范圍內(nèi)。當(dāng)其含 量小于1質(zhì)量％時，粘度可變得過低，因而制劑不能保持其形狀。當(dāng)其含量超過30質(zhì)量％ 時，粘度可變得過高，因而可劣化在捏合和涂布中的操作性。
[0048] 作為多元醇，可適當(dāng)?shù)貜木垡叶肌⒈?、二丙二醇、聚丙二醇?，3-丁二醇、 1，4-丁二醇、異丁二醇、甘油、二甘油和山梨糖醇等中選擇一種或多種組分。多元醇的含量 優(yōu)選在5至90質(zhì)量％、更優(yōu)選10至70質(zhì)量％、還優(yōu)選20至60質(zhì)量％的范圍內(nèi)。當(dāng)其含 量小于5質(zhì)量％時，可獲得不充分的潤濕效果（moisturizing effect)。其含量超過90質(zhì) 量％可影響水溶性聚合物的溶解度。水的含量優(yōu)選在10至90質(zhì)量％和更優(yōu)選20至80質(zhì) 量％的范圍內(nèi)。優(yōu)選將水用于使水溶性聚合物溶解于其中，從而引起厚度、聚集和形狀保持 性。
[0049] 除了上述基本上所需的成分以外，如需要可使用交聯(lián)劑。交聯(lián)劑的實例包括多 價金屬化合物，如氫氧化鋁、氯化鋁、氫氧化鈣、氯化鈣、硫酸鋁、硫酸鋁銨、硫酸鋁鉀、鋁 娃酸緩（magnesium metasilicate aluminate)和氨乙酸二輕化錯（dihydroxyaluminum aminoacetate);分子中具有至少兩個環(huán)氧基的化合物，如乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇 二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、聚四亞甲基二醇二縮水甘油 醚、丙三醇縮水甘油醚、聚丙三醇縮水甘油醚、山梨糖醇多縮水甘油醚、脫水山梨糖醇多縮 水甘油醚、三羥甲基丙烷多縮水甘油醚、季戊四醇多縮水甘油醚、間苯二酚二縮水甘油醚、 新戊二醇二縮水甘油醚和1，6-己二醇二縮水甘油醚?？蛇m當(dāng)?shù)厥褂眠@些交聯(lián)劑的任一種 或其兩種以上的組合。
[0050] 另外，可添加選自下述成分中的一種或多種成分：填料如高嶺土、氧化鋅、氧化鈦、 滑石、膨潤土和合成硅酸鋁，防腐劑如百里香酚、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯， 抗氧化劑如抗壞血酸、硬脂酸酯、二丁基輕基甲苯（dibutyl hydroxytoluene)、丁基輕基 茴香醚、沒食子酸酯、維生素 E、維生素 E乙酸酯和乙二胺四乙酸二鈉，UV-吸收劑如2-羥 基-4-甲氧基二苯甲酮、對氨基苯甲酸乙酯、2-(2-羥基-5-甲苯基）苯并三唑、水楊酸乙二 醇酯、水楊酸甲酯和水楊酸苯酯，以及乳化劑如失水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯，月旨 肪酸十甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚。
[0051] 作為該泥罨劑的支持體，重要的是選擇不影響藥理學(xué)活性成分的釋放的材料。換 言之，基本要求使用既不與藥理學(xué)活性成分相互作用也不吸附藥理學(xué)活性成分的支持體。 例如，可使用膜或片如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龍和聚氨酯，多孔制品及其膨脹 制品，織物、無紡布以及膜或片與多孔制品、膨脹制品、織物或無紡布一起的層壓體。作為 離型涂層（release coat),可使用聚乙烯、聚丙烯和聚酯以及用娃酮和離型紙（release paper)等處理的那些。
[0052] 接下來，將更加詳細地描述用于生產(chǎn)泥罨劑的方法。包括根據(jù)本發(fā)明經(jīng)皮吸收促 進劑的泥罨劑可依照公知的生產(chǎn)方法來容易地生產(chǎn)。例如，將水溶性聚合物與多元醇和水 混合，并分散和溶解于其中，從而給出均勻捏合產(chǎn)物。如需要，可向其添加穩(wěn)定劑、抗氧化 齊Ll、UV吸收齊[J、乳化齊[J、防腐齊[J、抗菌劑（antiseptic)和香料等。接著，向其添加藥理學(xué)活 性成分以及異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇并均 勻分散。然后，將由此獲得的分散液直接涂覆（spread)在支持體上。可選地，可將分散液 一次性涂覆在離型處理紙或膜上，然后壓制轉(zhuǎn)印至支持體上。在如上所述的生產(chǎn)方法中，通 過實施例僅說明基底、藥理學(xué)活性成分和其他成分的添加順序。即，本發(fā)明不受此順序的限 制。
[0053] 作為膠帶的壓敏粘合劑基底，可通過考慮對皮膚的安全性、藥理學(xué)活性成分的釋 放性和對皮膚的粘性等從公知的壓敏粘合劑基底中選擇材料。作為優(yōu)選的壓敏粘合劑，可 例舉丙烯酸類壓敏粘合劑、橡膠類壓敏粘合劑和硅酮類壓敏粘合劑等。作為丙烯酸類壓敏 粘合劑，可適當(dāng)?shù)厥褂镁哂?至18個碳原子的（甲基）丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物或 前述（甲基）丙烯酸烷基酯與另一官能單體的共聚物。
[0054] 橡膠類壓敏粘合劑的實例包括天然橡膠、合成異戊二烯橡膠、聚異丁烯、聚乙烯基 醚、聚氨酯、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物和苯 乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。
[0055] 作為硅酮類壓敏粘合劑，可使用包括聚有機硅氧烷或聚二甲基硅氧烷作為主要成 分的那些。增粘劑的實例包括松香類成分如氫化、多相化、聚合或酯化的松香衍生物；萜烯 樹脂如ct-菔烯和β-菔烯；廠酚樹脂（terpene-phenol resins);脂肪族、芳香族、脂環(huán)族 和共聚的石油樹脂，燒基苯基樹脂；以及-甲苯樹脂等。
[0056] 軟化劑為使基底聚合物塑化/軟化并保持對皮膚的適度粘著性的成分。軟化劑的 實例包括聚丁烯、聚異丁烯、液體石蠟、高級脂肪酸酯如肉豆蘧酸異丙酯、硅油和植物油如 杏仁油、橄欖油、山茶油（camellia oil)、桃仁油（persic oil)和花生油。
[0057] 在膠帶的情況下，可期望使用不影響藥理學(xué)活性成分的釋放的材料作為支持體。 伸縮性支持體和非伸縮性支持體均可以使用。例如，支持體可選自合成樹脂如聚乙烯、聚丙 烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龍和聚氨酯等的膜或片或其 層壓體，多孔膜及其膨脹制品，紙，織物以及無紡布等。膠帶可依照公知的生產(chǎn)方法來容易 地生產(chǎn)。例如，合成橡膠類膠帶可通過如下步驟來生產(chǎn)：在混合機如捏合機或混合器中在 120至160°C下加熱并混合壓敏粘合劑基底、軟化劑和增稠劑，然后加入藥理學(xué)活性成分以 及異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇，并將所得混 合物直接涂覆在聚丙烯或聚酯膜上。可選地，可將混合物一次性涂覆在離型處理紙或膜上， 然后用支持體覆蓋，從而將混合物壓制轉(zhuǎn)印至支持體上。
[0058] 丙烯酸類膠帶可通過如下步驟來生產(chǎn)：將壓敏粘合劑基底、藥物和吸收促進劑，任 選地與其他配混成分溶解或分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑢⑺萌芤夯蚍稚⒁褐苯邮┩吭谥С煮w 上，然后干燥，從而形成厚度為30至200 μ m的層壓層?？蛇x地，可將溶液或分散液施涂在 保護用離型紙上，干燥，然后使所得粘合劑層與支持體緊密接觸。在上述生產(chǎn)方法中使用的 溶劑不特別限定，只要其與所有配混成分如壓敏粘合劑基底和藥物兼容即可。溶劑的實例 包括芳香烴類如甲苯、苯和二甲苯，酯類如乙酸乙酯，和鹵化烴類如四氯化碳、氯仿和二氯 甲烷。
[0059] 接下來，將簡要說明其他類型的外部皮膚制劑如油膏、凝膠、霜、凝膠型霜、洗劑、 儲藏型貼劑、搽劑和氣溶膠的配制。油膏包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2_(薄荷氧基） 乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇，以及至少高級脂肪酸如肉豆蘧酸或其酯、 蠟如鯨蠟、表面活性劑如聚氧乙烯和烴類如親水性凡士林。例如，油膏通過如下步驟來生 產(chǎn)：在室溫或高溫下將5至15質(zhì)量％高級脂肪酸或其酯、1至10質(zhì)量％表面活性劑、0. 5 至10質(zhì)量％藥理學(xué)活性成分和0. 1至20質(zhì)量％異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇混合，添加4至10質(zhì)量％蠟和50至90質(zhì)量％烴，使其 在高溫或加熱下熔融，在50至10(TC下保持熔融混合物，在所有成分變得透明并熔融后，在 均質(zhì)混合器中將其均勻混合。隨后，在攪拌下將混合物冷卻至室溫，從而給出油膏。
[0060] 凝膠包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少低級醇如乙醇、水、膠凝劑如羧基乙烯基聚合物和中和劑如 三乙醇胺。凝膠通過例如如下步驟來生產(chǎn)：將0. 5至5質(zhì)量％膠凝劑添加到55質(zhì)量％以下 的水中并使膠凝劑溶脹。單獨地，將〇. 5至10質(zhì)量％藥理學(xué)活性成分和0. 1至20質(zhì)量％異 蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇溶解在40質(zhì)量％ 以下的二醇類和60質(zhì)量％以下的低級醇的混合物中。將兩種混合物組合在一起并進一步 向其中添加中和劑，從而將pH值調(diào)節(jié)至4-7。因而，獲得凝膠制劑。
[0061] 霜包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少高級脂肪酸酯如肉豆蘧酸酯、水、烴類如液體石蠟和乳化 劑如聚氧乙烯烷基醚。霜通過將藥理學(xué)活性成分、異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲 基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇、高級脂肪酸酯、水、烴類和乳化劑各自以適當(dāng)量混合并 攪拌來獲得。
[0062] 具有凝膠和霜之間的中間性質(zhì)的凝膠型霜通過如下步驟來獲得：將上述霜的各成 分與膠凝劑如羧基乙烯基聚合物和中和劑如二異丙醇胺一起混合，并將pH值調(diào)節(jié)至4-8、 優(yōu)選5-6. 5。凝膠型霜例如通過如下步驟來生產(chǎn)：將0. 5至10質(zhì)量％藥理學(xué)活性成分和0. 1 至20質(zhì)量％異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇溶 解在25質(zhì)量％以下的高級脂肪酸酯和40質(zhì)量％以下的低級醇的混合物中。進一步，將5質(zhì) 量％以下的乳化劑加入其中。單獨地，將0. 5至5質(zhì)量％的膠凝劑添加到水中并使其溶脹。 接下來，在均質(zhì)混合器中將兩種混合物均勻乳化，然后添加中和劑，從而使pH值為4-8。
[0063] 洗劑包括藥理學(xué)活性成分和異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少低級醇如乙醇、水和/或二醇類。洗劑通過將前述藥理學(xué)活 性成分、異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇、低級 醇、水和/或二醇類各自以適當(dāng)量混合并攪拌來生產(chǎn)。
[0064] 儲藏型貼劑至少包括襯層（1)、儲藥層（2)、藥物釋放層（3)和壓敏粘合劑層（4)。 儲藥層（2)包括藥理學(xué)活性成分和N-單或二取代的對薄荷烷-3-甲酰胺以及包括如下任 一種的基底：(a)至少二醇類、低級醇、水和水溶性聚合物，或（b)至少脂肪醇和多元醇，或 (c)至少石錯和娃酮。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的這些外部皮膚制劑可進一步包含各種藥理學(xué)可接受添加劑如穩(wěn)定 齊IJ、抗氧化劑、香料、填料或另外的經(jīng)皮吸收促進劑等，只要不因此損害本發(fā)明的目的即可。
[0066] 通過使用根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分來增強/控制選自精神治 療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分的藥理學(xué)活 性成分的經(jīng)皮滲透性的方法不特別限定，只要將異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇配混即可。即，可使用其通常所采用的方法。
[0067] 通過使用根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑作為活性成分來控制清涼效果的方法不 特別限定，只要將異蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇配混即可。即，可使用其通常所采用的方法。
[0068] 已知異蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇， 即根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進劑的活性成分不發(fā)揮如薄荷醇那樣的強烈清涼效果，而是發(fā) 揮柔和的清涼效果。因此，通過利用促進藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮吸收的這些成分的作用能 夠引發(fā)（elicit)期望的清涼效果。
[0069] 另外，通過組合使用期望量的上述暖性物質(zhì)，不僅能夠引發(fā)清新感，還能夠引發(fā)優(yōu) 異的暖感。
[0070] 實施例
[0071] 為了進一步說明本發(fā)明，將給出以下實施例。然而，應(yīng)理解的是本發(fā)明不限于這些 實施例。
[0072] 試驗例1 :促進帕羅西汀的經(jīng)皮吸收效果的評價
[0073] (1)樣品的制備
[0074] 如表1所示，將羥乙基纖維素（HEC)和羥丙基纖維素（HPC)添加到純水中，并使其 靜置過夜以使基底溶脹。單獨地，將主要試劑（帕羅西汀）和各種試驗樣品溶解在異丙醇 (IPA)中，并在上述制備的基底中均勻混合。使各混合物在暗涼處靜置過夜，從而給出水凝 膠。作為對照，將純水用作試驗樣品的替代物。
[0075] 表 1
[0076]
[0077] 試驗樣品

【權(quán)利要求】
1. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在制備經(jīng)皮吸收促進劑中的 用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，所述經(jīng)皮吸收促進劑進一步包括選自由以下成分 組成的組的至少一種成分：薄荷醇、薄荷酮、樟腦、長葉薄荷醇、桉樹腦、3-薄荷氧基丙 燒 _1，2-二醇、N-燒基-對薄荷燒-3-甲酰胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙燒-1，2-二醇、對 薄荷烷-3, 8-二醇、3-薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄荷氧基-1- 丁醇（3-羥基丁酸薄荷酯）、 3_羥基丁酸薄荷酯、1-(2-羥基-4-甲基-環(huán)己基）乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油縮酮、 N-甲基-2, 2-異丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、琥拍酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、歐 薄荷油、綠薄荷油、桉樹油和薄荷油。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，所述經(jīng)皮吸收促進劑進一步包括選自由以下物 質(zhì)組成的組的至少一種暖性物質(zhì)：香草基乙醚、香草基丙醚、香蘭素丙二醇縮醛、乙基香蘭 素丙二醇縮醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-苯基-1，3-二噁烷、 4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -二羥基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2- (2' -羥基-3' -甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (4' -甲氧 基苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (3'，4' -亞甲二氧基-苯基）-1，3-二噁 烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羥苯基）-1，3-二噁烷、紅辣椒油、紅辣椒 油樹脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油樹脂、日本辣椒提取物、山椒素-1、山椒素-II、山椒酰胺、黑 椒提取物、黑椒素、胡椒堿和千日菊酰胺。 4. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在制備外部皮膚制劑中的用 途。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，所述外部皮膚制劑包括選自由精神治療藥物成分、抗 炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分組成的組的至少一種藥理學(xué)活 性成分。 6. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在制備用于增強/控制至少 一種藥理學(xué)活性成分的經(jīng)皮滲透性的組合物中的用途，所述藥理學(xué)活性成分選自由精神治 療藥物成分、抗炎成分、止痛成分、退熱成分、美白成分和毛發(fā)生長促進成分組成的組。 7. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作為活性成分在制備用于控制清涼效果的 組合物中的用途。
【文檔編號】A61K47/10GK104188942SQ201410348023
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2010年6月16日
【發(fā)明者】石田賢哉, 小幡譽子, 高山幸三 申請人:高砂香料工業(yè)株式會社