6-,7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式（II)、式（III)、式（IV)、式(V)、式（VI)、和式（VII)的喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療、控制或預(yù)防患者中的疾病或紊亂的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還公開了這些化合物的使用方法和含有它們的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其 使用方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年9月25日，申請(qǐng)?zhí)枮?00880117819. 9,名稱為"6-、7_或 8_取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其使用方法"的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申 請(qǐng)。本申請(qǐng)要求于2007年9月26日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)第60/995, 676號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其在 此通過(guò)全文引用并入本發(fā)明。 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及喹唑啉酮衍生物。本發(fā)明還公開了含有所述化合物的藥物組合物和用 于治療、預(yù)防和控制各種紊亂的方法。
[0003] 2.發(fā)明背景
[0004] 2. 1癌癥和其他疾病的病理學(xué)
[0005] 癌癥的主要特點(diǎn)在于來(lái)源于給定正常組織的異常細(xì)胞數(shù)量上的增加、這些異常細(xì) 胞對(duì)臨近組織的侵入、或惡性細(xì)胞向局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處部位的淋巴源性或血液源性擴(kuò)散 (轉(zhuǎn)移）。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究指出癌癥是多階段過(guò)程，這個(gè)過(guò)程開始于微小的腫 瘤發(fā)生前的變化，這些變化在某些情況下可能發(fā)展為腫瘤。腫瘤損傷可能克隆性形成并形 成增加的侵入、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性能力，尤其是在腫瘤細(xì)胞脫離宿主免疫監(jiān)視的情況下。 Roitt, I. , Brostoff, J and Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第三版，Mosby, St. Louis, Mo. , 1993) 〇
[0006] 在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中詳細(xì)描述了很多種類的癌癥。實(shí)例包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列 腺癌、乳癌、腦癌和腸癌。隨著總體人口的老齡化，隨著新癌癥的出現(xiàn)、以及隨著易感人群 (例如感染AIDS的人或過(guò)度暴露于日照的人）的增長(zhǎng)，癌癥發(fā)病率持續(xù)攀升。然而，治療癌 癥的選則受到限制。例如，對(duì)于血癌（例如多發(fā)性骨髓瘤），能夠使用的治療選擇很少，特別 是當(dāng)常規(guī)化療失效并且不能使用骨髓移植時(shí)。因此極為需要能夠用于治療癌癥患者的新方 法和組合物。
[0007] 許多類型的癌癥與新血管形成（被稱作血管生成的過(guò)程）有關(guān)。已經(jīng)闡明了在 腫瘤誘導(dǎo)的血管生成中涉及的幾種機(jī)制。這些機(jī)制中最直接的機(jī)制是腫瘤細(xì)胞分泌具有 血管生成特性的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實(shí)例包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (a，b_FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)和TNF-α?；蛘?，腫瘤細(xì)胞通過(guò)生成蛋 白酶并隨后裂解儲(chǔ)存某些細(xì)胞因子（如b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)而釋放血管生成肽。血管生 成也可以通過(guò)募集炎癥性細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）并隨后釋放血管生成細(xì)胞因子（例如 TNF- a、b-FGF)而間接地誘導(dǎo)。
[0008] 各種其他疾病和紊亂也和不希望有的血管生成有關(guān)或其特點(diǎn)是不希望有的血管 生成。例如，增強(qiáng)或不受調(diào)控的血管生成意味著很多疾病和醫(yī)學(xué)病癥，其包括但不限于眼部 新生血管疾病、脈絡(luò)膜新生血管疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病、虹膜發(fā)紅（角新生血管）、病毒 性疾病、遺傳疾病、炎性疾病、過(guò)敏性疾病和自身免疫性疾病。這樣的疾病和紊亂的實(shí)例包 括但不限于糖尿病視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶體后 纖維增生癥、關(guān)節(jié)炎和增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
[0009] 因此，能夠控制血管生成或抑制某些細(xì)胞因子包括TNF-α產(chǎn)生的化合物可用于 治療和預(yù)防各種疾病和紊亂。
[0010] 2. 2治療癌癥的方法
[0011] 當(dāng)前的癌癥治療包括根除患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的手術(shù)、化療、激素治療和/或放 療（例如參見，Stockdale，1998，Medicine，第 3 卷，Rubenstein 和 Federman，編輯，第 12 章，第IV部分）。最近，癌癥治療還包括生物治療或免疫治療。所有這些方法對(duì)于患者而言 均具有重大缺陷。例如手術(shù)可能由于患者健康的原因而是不適當(dāng)?shù)幕虿槐换颊咚邮?。?夕卜，手術(shù)可能無(wú)法徹底去除腫瘤組織。放療只有在腫瘤組織相對(duì)于正常組織對(duì)放射表現(xiàn)出 更高的敏感性時(shí)才有效。放療還經(jīng)?？赡芤饑?yán)重的副作用。激素治療很少作為單一治療 劑給予。雖然激素治療可能有效，但是經(jīng)常在其他治療去除大部分癌細(xì)胞后將其用于防止 或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物治療和免疫治療數(shù)量有限而且可能產(chǎn)生副作用例如皮疹或腫脹、 流行性感冒樣癥狀（包括發(fā)燒、寒戰(zhàn)和疲勞），消化道問(wèn)題或過(guò)敏反應(yīng)。
[0012] 關(guān)于化療，有許多種化療劑可用于治療癌癥。大部分癌癥化療直接或間接通過(guò) 抑制三磷酸脫氧核糖核苷酸前體的生物合成來(lái)抑制DNA合成，從而防止DNA復(fù)制和并發(fā) 的細(xì)胞分裂° Gilman 等人，Goodman and Gilman' s :The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10 版·（McGraw Hill，New York)。
[0013] 盡管可得到許多種化療劑，但是化療有很多缺點(diǎn)。Stockdale，Medicine，第3卷， Rubenstein和Federman編輯，第12章第10節(jié)，1998。幾乎所有化療劑都是有毒的，而且化 療會(huì)引起顯著的、通常是危險(xiǎn)的副作用，包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使 用化療劑的聯(lián)合，許多腫瘤對(duì)化療劑是耐受的或會(huì)發(fā)展出耐受性。實(shí)際上，那些對(duì)治療方案 中使用的特定化療劑耐受的細(xì)胞經(jīng)常證明對(duì)其他藥物也是耐受的，即使那些治療劑以與在 所述特定治療中使用的那些治療劑不同的機(jī)制起作用。這個(gè)現(xiàn)象被稱為多效耐藥性或多藥 耐受性。由于藥物的耐受性，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的化療方案而言證明許多癌癥是難于治愈的。
[0014] 與不希望有的血管生成有關(guān)的或其特點(diǎn)是不希望有的血管生成的其他疾病或病 癥也是難于治療的。但是已提出某些化合物例如魚精蛋白、肝素（hepain)和留族化合物 對(duì)于某些特定疾病的治療是有益的。Taylor等人，Natute 297:307(1982) ;Folkman等人， Science 221:719(1983);以及美國(guó)專利 5, 001，116 和 4, 994, 443。
[0015] 仍極為需要治療、預(yù)防和控制癌癥以及其他疾病和病癥,包括用標(biāo)準(zhǔn)治療例如手 術(shù)、放療、化療和激素治療難于治愈的疾病，同時(shí)減少或避免與常規(guī)治療有關(guān)的毒性和/或 副作用的有效方法。
[0016] 3.發(fā)明概述
[0017] 本發(fā)明提供了喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽、溶劑化物（例如，水合物）、前藥、包 合物或立體異構(gòu)體。
[0018] 本發(fā)明還提供了治療和控制各種疾病或紊亂的方法。所述方法包括給予需要這種 治療或控制或具有這種疾病或紊亂的患者治療有效量的本發(fā)明所提供的化合物或其可藥 用鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。
[0019] 本發(fā)明還提供了預(yù)防各種疾病和紊亂的方法，所述方法包括給予需要這種預(yù)防或 具有這種疾病或紊亂風(fēng)險(xiǎn)的患者預(yù)防有效量的本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑 化物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。
[0020] 本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、前藥、包合 物或立體異構(gòu)體的藥物組合物、單一單位劑型、給藥劑量方案和藥盒。
[0021] 4.發(fā)明詳述
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽、溶劑化物、前 藥、包合物和立體異構(gòu)體。
[0023] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療、控制和預(yù)防各種疾病和紊亂的方法，所 述方法包括給予患者治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、前藥、包合物或立體異構(gòu)體。疾病和紊亂的例子如本文所述。
[0024] 在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、前藥、包合 物或立體異構(gòu)體與另一種藥物（"第二活性試劑"）或治療聯(lián)合施用。第二活性試劑包括小 分子和大分子（例如，蛋白和抗體），本文中提供了它們的例子，以及干細(xì)胞?？梢耘c本發(fā)明 所提供的化合物聯(lián)合施用的方法或治療包括但不限于手術(shù)、輸血、免疫治療、生物治療、放 療以及其他目前用于治療、預(yù)防或控制本文所述的各種紊亂的非藥物基治療。
[0025] 本發(fā)明還提供了可在本文公開的方法中使用的藥物組合物（例如，單一單位劑 型）。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含本發(fā)明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 前藥、包合物或立體異構(gòu)體以及任選的第二活性試劑。
[0026] 4. 1化合物
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物和方法中使用的本發(fā)明所提供的化合物具有式 (I)：
[0028]
【權(quán)利要求】
1.式（II)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療、控制或預(yù)防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應(yīng)用， 其中： R7是：齒素；-(CH2)nOH JC1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)齒素取代；或-(CH2) nNHRd，其中 Rd是： 氫； -C (O)-(CH2)n-(6至10元芳基），其中所述芳基任選用以下取代基中的一個(gè)或多個(gè)取 代：齒素；-SCF3 JC1-C6)烷基，其本身任選用一個(gè)或多個(gè)齒素取代；或（C1-C 6)烷氧基，其本 身任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； -C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； -C (0) - (CH2) n-(C3-Cltl-環(huán)燒基）； -C (0) - (CH2)n-NReRf，其中Re和R f每一個(gè)獨(dú)立地是： 氫； (C「C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代;或 6至10元芳基，任選用以下取代基中的一個(gè)或多個(gè)取代：鹵素；(C1-C6)烷基，其本身任 選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或（C1-C6)烷氧基，其本身任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； -C(0)-(CH 2)n-〇-(C「C6)燒基；或 -C (0) - (CH2) n-0- (CH2) n- (6 至 10 元芳基）； R8是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R9是：氫； η是0或1 ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內(nèi)膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關(guān)的黃斑病變（ARM)、脈絡(luò)膜新生血管 (CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脫離（PED);視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴(kuò)散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動(dòng)脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發(fā)作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢(mèng)游；睡眠進(jìn)食；血紅蛋白??；鐮刀型細(xì)胞 貧血?。粌?nèi)毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關(guān)節(jié)炎；血鈣過(guò)多；移 植物抗宿主反應(yīng)；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長(zhǎng)；慢性肺部炎性疾病；再灌注損傷；心機(jī)梗塞；中 風(fēng)；循環(huán)性休克；克羅恩氏??；HIV感染和AIDS ;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié) 炎；銀屑病關(guān)節(jié)炎；膿毒性休克；萎縮??；潰瘍性結(jié)腸炎；多發(fā)性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒??；血液動(dòng)力學(xué)休克和膿毒病綜合征；預(yù)后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾??；惡病質(zhì)；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結(jié)膜炎；或遺傳性過(guò)敏性皮炎。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物具有式（III)的結(jié)構(gòu)：
其中： Rici是：齒素；-(CH2)nOH ;或（C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)齒素取代； Rn是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R12是：氫；和 η是0或1。
3. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中，Rltl是鹵素、甲基或羥基。
4. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中，R11是氫或甲基。
5. 如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
6. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物具有式（IV)的結(jié)構(gòu)：
其中： Rl : 氫； -C (O)-(CH2)n-(6至10元芳基），其中所述芳基任選用以下取代基中的一個(gè)或多個(gè)取 代：齒素；-SCF3 JC1-C6)烷基，其本身任選用一個(gè)或多個(gè)齒素取代；或（C1-C 6)烷氧基，其本 身任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； -C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； -C (0) - (CH2) n-(C3-Cltl-環(huán)燒基）； -C (0) - (CH2) ^NRhRi，其中Rh和Ri每一個(gè)獨(dú)立地是： 氫； (C「C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代;或 6至10元芳基，任選用以下取代基中的一個(gè)或多個(gè)取代：鹵素；(C1-C6)烷基，其本身任 選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或（C1-C6)烷氧基，其本身任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； -C(0)-(CH 2)n-〇-(C「C6)燒基；或 -C (0) - (CH2) n-〇- (CH2) n- (6 ?10 兀芳基）； R13是：氫；或（C1-C6)燒基,任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R14是：氫；和 η是0或1。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，Rg是氫。
8. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，Rg是-C (O)-(C1-C6)烷基。
9. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，Rg是-C(O)-苯基，任選用鹵素和（C1-C6)烷基中的 一個(gè)或多個(gè)取代。
10. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
11.式（V)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療、控制或預(yù)防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應(yīng)用， 其中： R15是滷素；(C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)素取代；或 -(CH2)nNHRj,其中 Rj 是： 氫；或 -C (O) - (CH2) n-〇-(C「C6)燒基； R16是：氫；或（C1-C6)燒基,任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R17是：氫；和 η是0或1 ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內(nèi)膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關(guān)的黃斑病變（ARM)、脈絡(luò)膜新生血管 (CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脫離（PED);視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴(kuò)散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動(dòng)脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發(fā)作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢(mèng)游；睡眠進(jìn)食；血紅蛋白?。荤牭缎图?xì)胞 貧血??；內(nèi)毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關(guān)節(jié)炎；血鈣過(guò)多；移 植物抗宿主反應(yīng)；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長(zhǎng)；慢性肺部炎性疾?。辉俟嘧p傷；心機(jī)梗塞；中 風(fēng)；循環(huán)性休克；克羅恩氏?。籋IV感染和AIDS ;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié) 炎；銀屑病關(guān)節(jié)炎；膿毒性休克；萎縮??；潰瘍性結(jié)腸炎；多發(fā)性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒??；血液動(dòng)力學(xué)休克和膿毒病綜合征；預(yù)后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾?。粣翰≠|(zhì)；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結(jié)膜炎；或遺傳性過(guò)敏性皮炎。
12. 如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中，R15是鹵素或甲基。
13. 如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中，R15是-(CH2)nNHR^
14. 如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中，屮是氫或-C(0)-0-(C1-C6)烷基。
15. 如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中，R16是氫或甲基。
16. 如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
17. 式（VI)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療、控制或預(yù)防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應(yīng)用， 其中： R18是：齒素；-(CH2)nOH ;或（C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)齒素取代； R19是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R2ci是：氫；和 η是0、1或2 ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內(nèi)膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關(guān)的黃斑病變（ARM)、脈絡(luò)膜新生血管 (CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脫離（PED);視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴(kuò)散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動(dòng)脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發(fā)作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢(mèng)游；睡眠進(jìn)食；血紅蛋白??；鐮刀型細(xì)胞 貧血??；內(nèi)毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關(guān)節(jié)炎；血鈣過(guò)多；移 植物抗宿主反應(yīng)；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長(zhǎng)；慢性肺部炎性疾??；再灌注損傷；心機(jī)梗塞；中 風(fēng)；循環(huán)性休克；克羅恩氏??；HIV感染和AIDS ;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié) 炎；銀屑病關(guān)節(jié)炎；膿毒性休克；萎縮??；潰瘍性結(jié)腸炎；多發(fā)性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒?。谎簞?dòng)力學(xué)休克和膿毒病綜合征；預(yù)后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾?。粣翰≠|(zhì)；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結(jié)膜炎；或遺傳性過(guò)敏性皮炎。
18. 如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中，R18是鹵素、甲基、羥基或-CF3。
19. 如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中，R19是氫或甲基。
20. 如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
21. 式（VII)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療、控制或預(yù)防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應(yīng)用， 其中： R21是氫； R22、R23和R24每一個(gè)獨(dú)立地是：齒素；-(CH2) n0H ; (C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素 取代；(C1-C6)烷氧基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或 R21-R24中的兩個(gè)一起形成5至6元環(huán)，其任選用以下取代基中的一個(gè)或多個(gè)取代：鹵 素；(C1-C6)燒基，任選用一個(gè)或多個(gè)齒素取代；和（C1-C 6)燒氧基，任選用一個(gè)或多個(gè)齒素 取代； R25是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R26是：氫；和 η是O ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內(nèi)膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關(guān)的黃斑病變（ARM)、脈絡(luò)膜新生血管 (CNVM)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞脫離（PED);視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴(kuò)散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動(dòng)脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發(fā)作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢(mèng)游；睡眠進(jìn)食；血紅蛋白??；鐮刀型細(xì)胞 貧血病；內(nèi)毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關(guān)節(jié)炎；血鈣過(guò)多；移 植物抗宿主反應(yīng)；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長(zhǎng)；慢性肺部炎性疾??；再灌注損傷；心機(jī)梗塞；中 風(fēng)；循環(huán)性休克；克羅恩氏病；HIV感染和AIDS ;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié) 炎；銀屑病關(guān)節(jié)炎；膿毒性休克；萎縮病；潰瘍性結(jié)腸炎；多發(fā)性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒??；血液動(dòng)力學(xué)休克和膿毒病綜合征；預(yù)后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾?。粣翰≠|(zhì)；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結(jié)膜炎；或遺傳性過(guò)敏性皮炎。
22. 如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
23. 如權(quán)利要求1、2、6、11、17或21所述的應(yīng)用,其中,所述癌癥為血液或骨髓的癌癥。
24. 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，所述血液或骨髓的癌癥為白血病或淋巴瘤。
25. 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，所述血液或骨髓的癌癥為多發(fā)性硬化癥、郁積型 骨髓瘤或惰性骨髓瘤。
26. 如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，所述淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。
27. 如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，所述淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。
28. 如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中，所述非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、皮 膚B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性巨大B細(xì)胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、套細(xì)胞淋巴瘤、 或?yàn)V泡性淋巴瘤。
29. 如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，所述白血病為慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞 白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓細(xì)胞白血病。
30. 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，所述血液或骨髓的癌癥是選自由骨髓增生異常 綜合征和骨髓增生性疾病組成的組的癌癥前期病癥。
31. 如權(quán)利要求1、2、6、11、17或21所述的應(yīng)用，其中，所述癌癥形成實(shí)體瘤。
32. 如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其中，所述實(shí)體瘤為癌瘤或肉瘤。
33. 如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中，所述癌瘤為直腸腺癌、不可切除結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn) 移性肝細(xì)胞癌、腹膜癌、乳頭狀血清癌、不可切除的肝細(xì)胞癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀 腺癌或甲狀腺髓樣癌。
34. 如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中，所述肉瘤為卡波濟(jì)氏肉瘤、婦科肉瘤、軟組織肉 瘤、可切除的高風(fēng)險(xiǎn)軟組織肉瘤或平滑肌肉瘤。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104211684SQ201410362879
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2008年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2007年9月26日
【發(fā)明者】喬治·W·穆勒, 漢華·曼 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司