防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的中藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的中藥組合物及其制備方法。本發(fā)明所述的中藥組合物包括丹參、黃芪、黨參、玄參、地龍、土元、元胡、水蛭，具有“益氣逐淤”功效，臨床應(yīng)用表明，本發(fā)明的中藥組合物具有顯著降低冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，可用以制備防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的藥物，與現(xiàn)有的藥物相比，其為純中藥制劑，副作用小，效果好。其在防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷具有療效。
【專利說(shuō)明】防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的中藥組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說(shuō)，涉及一種防治冠心病不穩(wěn)定心絞痛擇期介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的中藥組合物。

【背景技術(shù)】
[0002]冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic disease, CAD),簡(jiǎn)稱冠心病，是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其破裂、血栓形成、血管痙攣等因素造成冠脈嚴(yán)重狹窄或閉塞，引起心肌缺血、缺氧、功能障礙甚至壞死的臨床疾病。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，冠心病的發(fā)病率逐年上升，目前已經(jīng)成為導(dǎo)致人類死亡的最主要疾病之一。
[0003]冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronary intervent1n, PCI)已經(jīng)成為冠心病最重要的治療方法并越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于臨床。目前全球每年接受PCI治療的患者超過(guò)200萬(wàn)例。中國(guó)內(nèi)地2008年30個(gè)省市、自治區(qū)共完成18萬(wàn)例PCI手術(shù)，2010年病例數(shù)已經(jīng)超過(guò)30萬(wàn)例，并正在快速發(fā)展之中。
[0004]盡管PCI近年來(lái)得到了迅猛的發(fā)展，但尚存在諸多與手術(shù)相關(guān)的臨床問(wèn)題，如缺血再灌注損傷、無(wú)復(fù)流、圍手術(shù)期心肌損傷(per1-procedure myocardial injury, PMI)、支架內(nèi)再狹窄及支架遠(yuǎn)期血栓等。缺血再灌注損傷、無(wú)復(fù)流、支架內(nèi)再狹窄及遠(yuǎn)期血栓已經(jīng)有較多關(guān)注和研究，PMI正在逐步受到關(guān)注并成為熱點(diǎn)問(wèn)題。
[0005]圍手術(shù)期心肌損傷指冠心病PCI過(guò)程中心肌細(xì)胞發(fā)生的微損傷，是急診和擇期PCI過(guò)程中常見(jiàn)的病理過(guò)程，2007年，全球心肌梗死重新定義，將其描述為PCI后心肌損傷標(biāo)志物水平的升高。早在1996年Abdelmeguid報(bào)道的3478個(gè)接受冠狀動(dòng)脈介入治療的病人中，有24 %的患者出現(xiàn)了 PMI (根據(jù)CK-MB判斷)。2005年，在Hermann報(bào)道的4484個(gè)接受冠狀動(dòng)脈介入治療的病人中，也有高達(dá)15.8%的患者出現(xiàn)了 PMI (術(shù)后8小時(shí)內(nèi)CK-MB升高超過(guò)正常值上限的2倍)。研究表明，PCI術(shù)后CK-MB升高大于5倍正常值的患者病死率顯著高于CK-MB正常的患者。在Saadeddin的報(bào)道中，以cTnl 2mg/L為正常上限，術(shù)后24h cTnl增高的發(fā)生率為27%，24個(gè)月患者出現(xiàn)心絞痛復(fù)發(fā)、再次PC1、搭橋、心源性死亡的發(fā)生率分別為54%、46%、4%和4%。
[0006]由此可以看出，隨著PCI在CHD臨床治療中越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，如何針對(duì)PMI發(fā)生機(jī)制探尋有效的冠心病PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)療法已成為一個(gè)亟待解決的臨床課題。
[0007]PMI的發(fā)生機(jī)制目前還未完全闡明，通過(guò)課題組前期對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的回顧發(fā)現(xiàn)，PMI的發(fā)生機(jī)制主要包括以下幾方面:
[0008](I)PCI過(guò)程中由于球囊擴(kuò)張和/或支架術(shù)后斑塊的擠壓移位，引起冠狀動(dòng)脈細(xì)小分支血管的閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致臨近側(cè)支血管分布區(qū)域的心肌細(xì)胞發(fā)生壞死(I型PMI，見(jiàn)圖1);
[0009](2)PCI術(shù)中無(wú)論是球囊擴(kuò)張還是支架置入，都會(huì)不同程度的對(duì)斑塊造成機(jī)械性損傷，斑塊內(nèi)容物溢出，碎屑形成，這些微小固體隨血流到達(dá)冠脈遠(yuǎn)端，機(jī)械性阻塞微血管并引發(fā)炎癥反應(yīng)，以此激活血小板，形成微血栓，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血壞死(II型PMI，見(jiàn)圖1)；
[0010](3)盡管術(shù)前有嚴(yán)格的抗血小板治療，但PCI術(shù)中冠脈內(nèi)膜的機(jī)械性損傷引起局部組織的炎癥反應(yīng)，仍不可避免的導(dǎo)致血小板激活，病灶局部的血小板團(tuán)塊形成、脫落、阻塞遠(yuǎn)端血管以及活化的血小板可釋放血管活性物質(zhì)，使得微血管床的血管收縮并破壞內(nèi)皮功能，進(jìn)而加重心肌損傷；
[0011](4)PCI球囊擴(kuò)張/結(jié)束引起的缺氧/復(fù)氧過(guò)程會(huì)使氧自由基釋放增加，氧化/抗氧化過(guò)程失衡，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，加速炎癥反應(yīng)及微循環(huán)血栓形成，造成遠(yuǎn)端心肌損傷。
[0012]除了上述四個(gè)方面的主要原因外，一些因素會(huì)也影響PMI的發(fā)生，如PCI手術(shù)的操作方法以及發(fā)病前患者的基礎(chǔ)病變情況等。Okmen等研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈介入治療后，心肌損傷標(biāo)記物的升高與球囊擴(kuò)張時(shí)間、球囊壓力及擴(kuò)張次數(shù)成正相關(guān)。此外，冠心病患者在發(fā)病前心絞痛病史時(shí)間越長(zhǎng)，介入治療后越容易出現(xiàn)心肌微損傷，原因可能在于上述患者冠狀動(dòng)脈病變更嚴(yán)重或者更不穩(wěn)定。
[0013]從以上PMI的發(fā)生機(jī)制可以看出，機(jī)械損傷及其引起的炎癥反應(yīng)是PMI發(fā)生的重要機(jī)制。如何降低PMI的發(fā)生機(jī)率、減輕PMI給患者帶來(lái)的不良影響，可以從以下兩方面入手:(I)通過(guò)手術(shù)操作器械的改良和操作手法的改進(jìn)降低術(shù)后PMI的發(fā)生率；(2)通過(guò)外源性藥物干預(yù)減輕PMI發(fā)生的程度。但是手術(shù)操作器械的改良和操作手法的改進(jìn)都無(wú)法改變PCI手術(shù)的基本操作過(guò)程。
[0014]近年來(lái)，各國(guó)學(xué)者在充分認(rèn)識(shí)到外源性藥物干預(yù)對(duì)于減輕PCI術(shù)后心肌損傷，改善遠(yuǎn)期預(yù)后具有重大意義的基礎(chǔ)上，針對(duì)PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)展開(kāi)了一些藥物臨床研究(如ARMYDA、NAPLES-1I)，但多集中在經(jīng)典的冠心病防治藥物方面(抗血小板藥物、調(diào)脂藥、β -受體阻斷劑)，高額的治療費(fèi)用和大劑量化學(xué)藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)使上述藥物的臨床獲益受限。因此，加強(qiáng)傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)在相關(guān)領(lǐng)域的研究，具有重要臨床意義。
[0015]通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的回顧可以發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于中醫(yī)藥在PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)中的作用研究較少，尚未見(jiàn)通過(guò)體內(nèi)外動(dòng)物模型研究PMI發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)研究。同時(shí)，中醫(yī)藥在改善動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能、減輕過(guò)氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、減輕心肌缺血再灌注損傷等方面的功能已經(jīng)得到證實(shí)。
[0016]中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，“血瘀”貫穿于冠心病整個(gè)發(fā)病過(guò)程之中。PCI治療前后，虛實(shí)病機(jī)處于復(fù)雜的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程之中。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血瘀、氣虛是冠心病PCI期間最多見(jiàn)的中醫(yī)證候要素，且二者常相兼出現(xiàn)，各時(shí)點(diǎn)氣虛血瘀證所占比例均超過(guò)35%，氣虛血瘀證是冠心病心絞痛在PCI過(guò)程中最穩(wěn)定的中醫(yī)證型，由此可見(jiàn)，應(yīng)用具有益氣逐瘀功效的中藥制劑可能是減輕冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的重要方法。
[0017]中醫(yī)藥干預(yù)PCI圍手術(shù)期心肌損傷的優(yōu)勢(shì)主要在于:可以利用冠心病的治療經(jīng)驗(yàn)對(duì)PCI圍手術(shù)期進(jìn)行中醫(yī)辨證論治，病證結(jié)合，當(dāng)然這其中包括中西醫(yī)的結(jié)合，西醫(yī)辨病，中醫(yī)辨證，也有利于患者的接受；此外，中藥毒副作用小，價(jià)格相對(duì)低廉，有利于提高患者服用的依從性。
[0018]因此，積極加強(qiáng)中藥或中西醫(yī)結(jié)合藥物干預(yù)冠心病PCI后發(fā)生的心肌損傷研究，從傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)中發(fā)掘出具有PCI圍手術(shù)期心肌保護(hù)作用的中藥制劑，對(duì)于拓展中醫(yī)藥在冠心病PCI中應(yīng)用范圍，減輕PMI程度，預(yù)防PCI術(shù)后AM1、猝死、再次血運(yùn)重建等不良心臟事件的發(fā)生，提聞患者生活質(zhì)量具有重要意義。
[0019]針對(duì)上述需求，本發(fā)明提供了一種防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的中藥組合物及其制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]本發(fā)明的目的是提供一種防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的中藥組合物。
[0021]本發(fā)明的另一目的是提供該中藥組合物的制備方法。
[0022]該具有防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的中藥組合物具有“益氣逐淤”功效，經(jīng)過(guò)臨床應(yīng)用表明其在防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷具有療效。
[0023]本發(fā)明所述的中藥組合物包括以下中藥組分:丹參、黃苗、黨參、玄參、地龍、土元、元胡、水蛭。
[0024]進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的中藥組合物包括以下重量份數(shù)的原料藥:丹參150-450份、黃芪120-370份、黨參150-320份、玄參100-250份、地龍100-270份、土鱉蟲100-230份、元胡80-390份、水蛭60-100份。
[0025]優(yōu)選的，本發(fā)明所述的中藥組合物包括以下重量份數(shù)的原料藥:丹參300份、黃芪240份、黨參200份、玄參100份、地龍100份、土鱉蟲100份、元胡100份、水蛭60份。
[0026]優(yōu)選的，本發(fā)明中藥組合物包括以下重量份數(shù)的原料藥:丹參400份、黃芪320份、黨參200份、玄參220份、地龍190份、土鱉蟲220份、元胡300份、水蛭100份。
[0027]優(yōu)選的，本發(fā)明中藥組合物包括以下重量份數(shù)的原料藥:丹參375份、黃芪300份、黨參200份、玄參220份、地龍190份、土鱉蟲220份、元胡300份、水蛭100份。
[0028]本發(fā)明所述的中藥組合物可采用本領(lǐng)域常用的方法服用，為方便起見(jiàn)，優(yōu)選本發(fā)明所述的中藥組合物制備而成的制劑。
[0029]本發(fā)明還提供上述中藥組合物的制備方法。
[0030]根據(jù)原料藥的不同性質(zhì)，本發(fā)明分別采用下列方法分別提取原料藥的活性成分:a)丹參、黨參、玄參加入70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、回收乙醇、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末山)黃芪、元胡加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末；c)地龍、土鱉蟲、水蛭粉碎成細(xì)粉末；d)將步驟a、b、c均勻混合，最后所得為該中藥組合物活性成分。
[0031]所述中藥組合物制劑劑型可以為膠囊劑、片劑、沖劑、散劑、膏劑或口服液制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，本發(fā)明所述的中藥組合物制劑中還可以加入藥用輔料，應(yīng)用中，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受輔料，例如:填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑等。
[0032]一般來(lái)說(shuō)，填充劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羥甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、可食用瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括:淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括:甜味劑及各種香精；防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴按、醋酸氯已定、桉葉油等。
[0033]本發(fā)明所述的中藥組合物能夠用于防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷，或用于制備防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的藥物。
[0034]采用本發(fā)明的中藥組合物，可采用中藥組合物制劑，如為膠囊劑，可口服，每次2-4粒，每日3次，服用時(shí)間；其他類型的制劑可同理進(jìn)行。
[0035]該中藥組合物能夠顯著有效的降低冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的發(fā)生；該中藥組合物具有減輕冠心病介入術(shù)后30天心臟主要不良事件(MACE事件)的潛在效果；經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該中藥組合物降低冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的機(jī)理與減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激損傷有關(guān)；經(jīng)超聲心動(dòng)、超聲速度定量成像技術(shù)(velocity vector imaging,VVI)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用該中藥組合物后患者較未應(yīng)用該中藥組合物的患者觀察指標(biāo)顯著改善。
[0036]同時(shí)，該中藥組合物可降低冠心病介入治療患者術(shù)后心肌酶的升高水平，包括:肌酸憐酸激酶同工酶(creatine kinase MB, CK-MB)、肌酸激酶(Creatine Kinase, CK)、肌隹丐蛋白T(Troponin T，TnT);該中藥組合物能夠減少術(shù)后30天MACE事件，本中藥組合物針對(duì)的MACE事件包括:死亡、非致死性心肌梗死、靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建。非致死性心肌梗死指患者出現(xiàn)心肌缺血臨床癥狀或新出現(xiàn)的心電圖異常，同時(shí)伴有心臟生物標(biāo)志物水平升高(如在術(shù)后48小時(shí)內(nèi)發(fā)生的圍手術(shù)期心肌梗死則心臟生物標(biāo)志物水平(TnT)升高大于正常上限5倍)；該中藥組合物能夠減輕冠心病介入治療過(guò)程中發(fā)生的炎癥反應(yīng)，抑制關(guān)鍵炎癥因子包括:高敏 C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、白介素-6 (interleukin-6, IL-6);該中藥組合物能夠減輕冠心病介入治療過(guò)程中發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制關(guān)鍵氧化應(yīng)激因子包括:丙二醛(malondialdehyde，MDA)還原性谷胱甘肽(glutath1ne, GSH)。經(jīng)超聲心動(dòng)、超聲速度定量成像技術(shù)(velocity vector imaging,VVI)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用該中藥組合物后患者較未應(yīng)用該中藥組合物的患者觀察指標(biāo)改善。觀察關(guān)鍵指標(biāo)包括:左室舒張末徑、左室射血分?jǐn)?shù)、E/A以及VVI相關(guān)觀察指標(biāo)(應(yīng)變、應(yīng)變率)
[0037]因此，本發(fā)明的中藥組合物具有顯著降低冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。與現(xiàn)有的藥物相比，其為純中藥制劑，副作用小，效果好。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0038]圖1為PCI圍手術(shù)期心肌損傷發(fā)生機(jī)制的示意圖；
[0039]圖2為研究流程圖，其中:TnT:肌鈣蛋白T ；CK-MB:肌酸激酶同工酶；hs_CRP:高敏C反應(yīng)蛋白；IL-6:白介素-6 ；S0D:超氧化物歧化酶；MDA:丙二醛；GSH:還原型谷胱甘肽；MPO:髓過(guò)氧化酶；VV1:速度向量成像技術(shù)；
[0040]圖3患者納入流程圖，其中:MACE事件:主要心血管不良事件；PC1:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；TnT:肌鈣蛋白T ；CK-MB:肌酸激酶同工酶；hs_CRP:高敏C反應(yīng)蛋白；IL_6:白介素-6 ；S0D:超氧化物歧化酶；MDA:丙二醛；GSH:還原型谷胱甘肽；ΜΡ0:髓過(guò)氧化酶；VVI:速度向量成像技術(shù)
[0041 ] 圖4兩組PCI前后CK-MB水平動(dòng)態(tài)變化
[0042]圖5兩組PCI前后hs-CRP水平動(dòng)態(tài)變化
[0043]圖6兩組PCI后hs-CRP陽(yáng)性率比較
[0044]圖7IL-6水平的標(biāo)準(zhǔn)曲線及回歸方程
[0045]圖8兩組PCI前后IL-6水平動(dòng)態(tài)變化
[0046]圖9兩組PCI前后SOD水平動(dòng)態(tài)變化
[0047]圖10兩組PCI前后MDA水平動(dòng)態(tài)變化
[0048]圖11兩組PCI前后GSH水平動(dòng)態(tài)變化
[0049]圖12兩組PCI前后MPO水平動(dòng)態(tài)變化
[0050]圖13某部位不同節(jié)段應(yīng)變變化
[0051]圖14某部位不同節(jié)段應(yīng)變率變化

【具體實(shí)施方式】
[0052]下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施咧范圍內(nèi)。在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的各種非實(shí)質(zhì)性修改均落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。
[0053]實(shí)施例1
[0054]為了便于該中藥組方防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的應(yīng)用，將該中藥組方制備為膠囊劑。
[0055]組方如下:
[0056]丹參400份、黃芪320份、黨參200份、玄參220份、地龍190份、土鱉蟲220份、元胡300份、水蛭100份。
[0057]制備方法:
[0058]a)上述處方中，丹參、黨參、玄參加入70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末，備用；
[0059]b)上述處方中，黃芪、元胡加70 %乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、回收乙醇、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末，備用；
[0060]c)上述處方中，地龍、土鱉蟲、水蛭粉碎成細(xì)粉末，備用；
[0061]d)將步驟a、b、c均勻混合,裝入1000粒膠囊,每粒2.3g。
[0062]用法與用量:口服，每次2-4粒，每日3次。
[0063]實(shí)施例2
[0064]為了便于該中藥組方防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的應(yīng)用，將該中藥組方制備為片劑，
[0065]處方如下:
[0066]丹參400份、黃芪320份、黨參200份、玄參220份、地龍190份、土鱉蟲220份、元胡300份、水蛭100份
[0067]制備方法:
[0068]a)上述處方中，丹參、黨參、玄參加入70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末，備用；
[0069]b)上述處方中，黃芪、元胡加70 %乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、回收乙醇、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末，備用；
[0070]c)上述處方中，地龍、土鱉蟲、水蛭粉碎成細(xì)粉末，備用；
[0071]d)將步驟a、b、c均勻混合，按常規(guī)制片工藝壓縮成1000片，每片2.5克，如壓制困難，可加入有效組分粉末重量5%的淀粉。
[0072]用法與用量:口服，每次2-4片，每日3次。
[0073]實(shí)施例3:
[0074]為了便于該中藥組方防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的應(yīng)用，將該中藥組方制備為沖劑，
[0075]處方如下:
[0076]丹參375份、黃芪300份、黨參200份、玄參220份、地龍190份、土鱉蟲220份、元胡300份、水蛭100份
[0077]制備方法:
[0078]a)上述處方中，丹參、黨參、玄參加入70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末，備用；
[0079]b)上述處方中，黃芪、元胡加70 %乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、回收乙醇、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末，備用；
[0080]c)上述處方中，地龍、土鱉蟲、水蛭粉碎成細(xì)粉末，備用；
[0081]d)將步驟a、b、c均勻混合，按常規(guī)制劑工藝壓縮成1000袋，每袋含有效組分3g。
[0082]用法與用量:口服，每次2-4袋，每日3次。
[0083]實(shí)驗(yàn)例I中藥組合物對(duì)PCI圍手術(shù)期心肌損傷臨床干預(yù)研究
[0084]I研究對(duì)象
[0085]所有研究對(duì)象均為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科2013年9月至2014年2月成功接受冠狀動(dòng)脈介入治療的不穩(wěn)定性心絞痛患者。
[0086]2診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0087]2.1不穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn):
[0088]參考ACCF/AHA2012年頒布的《不穩(wěn)定性心絞痛-非ST段抬高心肌梗死患者管理指南》[1]，具體如下:
[0089]I)心絞痛表現(xiàn)形式:
[0090]①長(zhǎng)時(shí)間(>20min)靜息性心絞痛；
[0091]②新發(fā)(初發(fā))心絞痛；
[0092]③既往穩(wěn)定性心絞痛新近惡化；
[0093]2)心電圖沒(méi)有持續(xù)性(>20min) ST段抬高；
[0094]3)心臟生物標(biāo)志物(肌鈣蛋白)陰性；
[0095]診斷標(biāo)準(zhǔn):具有上述心絞痛任意一種表現(xiàn)形式，且同時(shí)滿足第2及第3條件者，即可診斷。
[0096]2.2 PCI圍手術(shù)期心肌損傷(PMI)診斷標(biāo)準(zhǔn):
[0097]參考ESC/ACCF/AHA/WHF2012年頒布的《心肌梗死通用定義第三版》[2]，具體如下:
[0098]PCI術(shù)前心臟生物標(biāo)志物(肌鈣蛋白)水平正常的患者，若術(shù)后增高超過(guò)正常上限第99百分位數(shù)者，診斷為“PCI圍手術(shù)期心肌損傷”;若術(shù)后心臟生物標(biāo)志物水平增高超過(guò)正常上限第99百分位數(shù)5倍，且具有心臟缺血癥狀或冠狀動(dòng)脈造影及其他影像學(xué)證據(jù)者，診斷為“PCI圍手術(shù)期心肌梗死”。
[0099]2.3經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療影像學(xué)條件:
[0100]參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組2012年頒布的《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》，具體如下:
[0101]?至少I根冠狀動(dòng)脈主支血管狹窄彡70% ；
[0102]?或左主干狹窄彡50%;
[0103]?或冠狀動(dòng)脈主支血管狹窄50%?70%，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)〈0.75 ；
[0104]2.4中醫(yī)胸痹心痛病氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn):
[0105]參考《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》，具體如下:
[0106]?主癥:1、胸痛；2、胸悶。
[0107]?次癥:1、心悸氣短；2、神倦乏力；3、面色紫暗；
[0108]?舌脈:舌淡紫，脈弱而澀。
[0109]診斷標(biāo)準(zhǔn):具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項(xiàng)及舌脈支持者，即可診斷。
[0110]3納入標(biāo)準(zhǔn)
[0111]?年齡在18?85歲；
[0112]?符合不穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；
[0113]?同意接受冠脈造影及冠脈介入治療；
[0114]?符合中醫(yī)胸痹心痛病氣虛血瘀證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；
[0115]?自愿簽署知情同意書；
[0116]4排除標(biāo)準(zhǔn)
[0117]?穩(wěn)定性心絞痛或急性心肌梗死；
[0118]?需要行急診PCI的患者；
[0119]?需要行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者；
[0120]?對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；
[0121]?嚴(yán)重心功能不全(左室射血分?jǐn)?shù)〈30% );
[0122]?合并其他能引起CK-MB、TnT水平升高的疾病，如心肌炎、心肌??；
[0123]?肝功能異常(ALT或AST高于正常值上限2倍)、腎功能異常(Cr>3mg/dl或265.2umol/l)；
[0124]?惡性腫瘤或血液性疾??；
[0125]?妊娠及哺乳期患者；
[0126]?納入前I月規(guī)則服用含中藥成分的藥物制劑；
[0127]籲臨床觀察過(guò)程中要求服用其他中藥制劑；
[0128]5病例剔除標(biāo)準(zhǔn)
[0129]?納入后發(fā)現(xiàn)不滿足不穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)或冠脈介入影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；
[0130]?未按規(guī)定用藥或資料不全等影響療效判斷者；
[0131]?納入后出現(xiàn)因肝腎功能異常(ALT或AST高于正常值上限2倍；Cr>3mg/dl或265.2umol/l)或確定因試驗(yàn)用藥引起的臨床不適表現(xiàn)(如惡心、嘔吐、皮下出血等)或藥物過(guò)敏反應(yīng)等原因而緊急揭盲者；
[0132]籲觀察中自行服用其他中藥制劑者；
[0133]病例的納入、排除或剔除至少需要2名中級(jí)以上職稱的醫(yī)師同時(shí)裁定。
[0134]6樣本量
[0135]納入至少60例患者作為臨床觀察對(duì)象。
[0136]7臨床研究方法
[0137]由北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科，北京中醫(yī)醫(yī)院流行病研究所以及北京中醫(yī)醫(yī)院臨床藥理基地共同完成。本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對(duì)照方法，通過(guò)軟件SPSS15.0(PN:32119001，SN =5045602)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字將納入患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組，方法如下:
[0138]7.1分組與設(shè)盲方法:
[0139]?設(shè)定隨機(jī)種子為6633 ；
[0140]?為預(yù)存一定補(bǔ)充量編碼，產(chǎn)生240個(gè)隨機(jī)數(shù)字(多編3倍的試驗(yàn)用藥編號(hào));
[0141]?將240個(gè)隨機(jī)數(shù)字用阿拉伯?dāng)?shù)字由I至240編碼；
[0142]?將240個(gè)隨機(jī)數(shù)字排定秩次；
[0143]?規(guī)定秩次尾數(shù)為奇數(shù)者為A組、偶數(shù)者為B組；
[0144]?將編碼貼至相應(yīng)藥盒上；
[0145]表1隨機(jī)分組簡(jiǎn)易表
[0146]

【權(quán)利要求】
1.一種中藥組合物，其特征在于，包括以下重量份數(shù)的原料藥:丹參150-450份、黃芪120-370份、黨參150-320份、玄參100-250份、地龍100-270份、土鱉蟲100-230份、元胡80-390 份、水蛭 60-100 份。
2.如權(quán)利要求1所示的中藥組合物，其特征在于，以下重量份數(shù)的原料藥:丹參300份、黃芪240份、黨參200份、玄參100份、地龍100份、土鱉蟲100份、元胡100份、水蛭60份。
3.如權(quán)利要求1所示的中藥組合物，其特征在于，包括以下重量份數(shù)的原料藥:丹參400份、黃芪320份、黨參200份、玄參220份、地龍190份、土鱉蟲220份、元胡300份、水蛭100 份。
4.如權(quán)利要求1所示的中藥組合物，其特征在于，包括以下重量份數(shù)的原料藥:丹參375份、黃芪300份、黨參200份、玄參220份、地龍190份、土鱉蟲220份、元胡300份、水蛭100 份。
5.如權(quán)利要求1-4任一所示的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述中藥組合物活性成分的制備方法為:先提取原料藥的活性成分:a)丹參、黨參、玄參加入70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、回收乙醇、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末山)黃芪、元胡加70%乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)、濃縮、烘干，粉碎為細(xì)粉末；c)地龍、土鱉蟲、水蛭粉碎成細(xì)粉末；d)將步驟a、b、c均勻混合，最后所得為所述中藥組合物活性成分。
6.如權(quán)利要求1-4任一所示的中藥組合物的的用途，其特征在于，用于制備防治冠心病介入治療圍手術(shù)期心肌損傷的藥物。
7.如權(quán)利要求6所示的中藥組合物的的用途，其特征在于，所述中藥組合物用于制備降低冠心病介入治療患者術(shù)后心肌酶的升高水平的藥物。
8.如權(quán)利要求6所示的中藥組合物的的用途，其特征在于，所述中藥組合物用于制備減輕冠心病介入治療過(guò)程中發(fā)生的炎癥反應(yīng)的藥物。
9.如權(quán)利要求6所示的中藥組合物的的用途，其特征在于，所述中藥組合物用于制備減輕冠心病介入治療過(guò)程中發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)的藥物。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK104173570SQ201410363400
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月28日
【發(fā)明者】劉紅旭 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院