熊去氧膽酸的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種熊去氧膽酸的醫(yī)藥用途及其藥物組合物。本發(fā)明的熊去氧膽酸可用于制備RF-6A細(xì)胞增殖抑制劑。
【專利說明】熊去氧膽酸的醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥保健品領(lǐng)域，特別是涉及一種熊去氧膽酸的醫(yī)藥用途及其藥物組 合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 視網(wǎng)膜新生血管性疾病是指因?yàn)橐暰W(wǎng)膜內(nèi)新生血管的生長(zhǎng)，并伴隨出血、滲出、增 生等病理性的改變從而致盲的眼部疾病。目前，視網(wǎng)膜新生血管性疾病已經(jīng)日漸成為世 界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的致盲性眼病之一，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy, DR)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（Retinopathy of prematurity，R0P)、年齡相關(guān)性黃斑變性 (age-related macular degeneration, AMD)、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎 等。研究證實(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖、遷移、微血管形成等活動(dòng)是視網(wǎng)膜新生血管性疾 病整個(gè)病理過程的中心環(huán)節(jié)，故而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管生長(zhǎng)是治療這類疾病 的關(guān)鍵。
[0003] 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR)是糖尿病性微血管病變中最重 要的表現(xiàn)之一，是一種具有特異性改變的眼底病變，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。臨床上根 據(jù)是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管為標(biāo)志，將沒有視網(wǎng)膜新生血管形成的糖尿病性視網(wǎng)膜病變稱 為非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)(或稱 單純型或背景型），而將有視網(wǎng)膜新生血管形成的糖尿病性視網(wǎng)膜病變稱為增殖性糖尿病 性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，F(xiàn)OR)。
[0004] 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（Retinopathy of prematurity, R0P)是由于新生兒的視網(wǎng)膜 血管異常增殖所致的一類疾病，與早產(chǎn)、低出生體重、接受氧療等因素有關(guān)。常見于出生后 3?6周，臨床上分成活動(dòng)期及纖維膜形成期。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療主要依靠外科手術(shù) 以及新生血管抑制劑等內(nèi)科治療。
[0005] 年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD)又稱老年性黃 斑變性，為黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變。主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對(duì)視細(xì)胞外節(jié)盤膜 吞噬消化能力下降，結(jié)果使未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細(xì)胞原漿中，并向 細(xì)胞外排出，沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣。玻璃膜疣繼而引起B(yǎng)ruch膜本斷裂，脈絡(luò)膜 毛細(xì)血管通過破裂的Bruch膜進(jìn)入RPE下及視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下，形成脈絡(luò)膜新生血管。由 于新生血管壁的結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致血管的滲漏和出血，進(jìn)而引發(fā)一系列的繼發(fā)性病理改變。年 齡相關(guān)性黃斑變性大多發(fā)生于45歲以上，其患病率隨年齡增長(zhǎng)而增高，是當(dāng)前老年人致盲 的重要疾病。本病在臨床上分為干性與濕性兩型。濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的特點(diǎn)是色素 上皮層下有活躍的新生血管，從而引起一系列滲出、出血、瘢痕改變。
[0006] 熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA)是從中藥熊膽中分離的活性成分之 一，為膽留酸類化合物，即3 α，7 β -二羥基-5 β膽烷酸。國內(nèi)外研究表明，熊去氧膽酸具 有溶解膽結(jié)石的作用，且具有毒性小、劑量小的優(yōu)點(diǎn)。是70年代以來治療膽固醇型膽結(jié)石 的有效藥物。近年發(fā)現(xiàn)尚有降血脂、降血糖、鎮(zhèn)痙、抗驚厥、溶血和脂酶促進(jìn)作用。臨床用于 膽石癥、急慢性肝炎、膽囊炎、膽管炎等疾病的治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的旨在提供一種熊去氧膽酸的新的醫(yī)藥用途及其藥物組合物。
[0008] 具體地說，本發(fā)明的第一方面是提供了熊去氧膽酸在制備RF-6A細(xì)胞增殖抑制劑 中的應(yīng)用。
[0009] 在一優(yōu)選例中，所述的RF-6A細(xì)胞增殖由VEGF誘導(dǎo)產(chǎn)生。
[0010] 本發(fā)明的第二方面是提供了熊去氧膽酸在制備防治視網(wǎng)膜新生血管性疾病的藥 物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的第三方面是提供了熊去氧膽酸在制備防治糖尿病性視網(wǎng)膜病變的藥物 中的應(yīng)用。
[0012] 在一優(yōu)選例中，所述的糖尿病性視網(wǎng)膜病變?yōu)樵鲋承蕴悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變。
[0013] 本發(fā)明的第四方面是提供了熊去氧膽酸在制備防治早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的藥物中 的應(yīng)用。
[0014] 本發(fā)明的第五方面是提供了熊去氧膽酸在制備防治年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物 中的應(yīng)用。
[0015] 在一優(yōu)選例中，所述的年齡相關(guān)性黃斑變性為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。
[0016] 本發(fā)明的第六方面是提供了一種可抑制視網(wǎng)膜血管新生的藥物組合物，它包含治 療有效量的熊去氧膽酸。
[0017] 本發(fā)明各個(gè)方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過下文以及權(quán)利要求 的描述，本發(fā)明的特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢(shì)將更為明顯。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0018] 圖1⑶31檢測(cè)UDCA對(duì)STZ誘導(dǎo)DR小鼠及正常小鼠視網(wǎng)膜中新生血管的作用。視 網(wǎng)膜局部放大圖（100X)。
[0019] a.正常對(duì)照組b.糖尿病視網(wǎng)膜病模型組c. UDCAlmg/kg d. UDCA10mg/kg，e.血管 計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)圖（Data = Means土 SEM，η = 6-8,與 Control 組比較 *林Ρ〈0· 001，與 DR Model 組 比較 ###Ρ〈0· 001)。
[0020] 圖2⑶31檢測(cè)UDCA對(duì)0IR小鼠視網(wǎng)膜中新生血管的作用。視網(wǎng)膜局部放大圖 (100X)。a.正常對(duì)照組b.OIR模型組c.UDCA10mg/kg d.UDCA40mg/kg e.血管計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì) 圖（Data = Means土SEM，η = 6-8,與 Control 組比較 *林Ρ〈0· 001，與 0IR Model 組比較 ###P〈0. 001)。圖3伊文思藍(lán)（Evans Blue)檢測(cè)UDCA對(duì)視網(wǎng)膜組織中血管滲漏的影響。Data =Means土SEM，η = 6-8,與 Control 組比較 *林Ρ〈0· 001，與 0IR Model 組比較 ###Ρ〈0· 001。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 本發(fā)明的問世部分是基于這樣一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)：熊去氧膽酸（UDCA)可以顯著抑制 VEGF誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞RF-6A的增殖。因此，上述化合物可有望開發(fā)成為一種 抑制RF-6A細(xì)胞增殖的物質(zhì)即RF-6A細(xì)胞增殖抑制劑。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，所述的 "RF-6A細(xì)胞增殖抑制劑"可以是各種形式的物質(zhì)，包括但不限于：藥物、保健品等。進(jìn)而， 用熊去氧膽酸制備的"RF-6A細(xì)胞增殖抑制劑"可用于防治各種視網(wǎng)膜新生血管性疾病，這 些疾病包括但不限于：糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy, DR)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜 病變（Retinopathy of prematurity，R0P)、年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD)、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病以及視網(wǎng)膜靜脈周圍炎等。
[0022] 進(jìn)而，本發(fā)明的第一方面是提供了熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或 前藥在制備RF-6A細(xì)胞增殖抑制劑中的應(yīng)用。
[0023] 較優(yōu)選地，所述的RF-6A細(xì)胞增殖由VEGF誘導(dǎo)產(chǎn)生。
[0024] 本發(fā)明的第二方面是提供了熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在 制備防治視網(wǎng)膜新生血管性疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0025] 本發(fā)明的第三方面是提供了熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在 制備防治糖尿病性視網(wǎng)膜病變的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0026] 較優(yōu)選地，所述的糖尿病性視網(wǎng)膜病變?yōu)樵鲋承蕴悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變。
[0027] 本發(fā)明的第四方面是提供了熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在 制備防治早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明的第五方面是提供了熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在 制備防治年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0029] 較優(yōu)選地，所述的年齡相關(guān)性黃斑變性為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。
[0030] 本發(fā)明的第六方面是提供了一種可抑制視網(wǎng)膜血管新生的藥物組合物，它包含治 療有效量的熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。
[0031] 本發(fā)明還提供了一種可抑制視網(wǎng)膜血管新生的保健品，它包含有效量的熊去氧膽 酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。
[0032] 如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，本發(fā)明的熊去氧膽酸（UDCA)具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0033]

【權(quán)利要求】
1. 熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備RF-6A細(xì)胞增殖抑制劑中 的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的RF-6A細(xì)胞增殖由VEGF誘導(dǎo)產(chǎn)生。
3. 熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備防治視網(wǎng)膜新生血管性疾 病的藥物或保健品中的應(yīng)用。
4. 熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備防治糖尿病性視網(wǎng)膜病變 的藥物或保健品中的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的糖尿病性視網(wǎng)膜病變?yōu)樵鲋承蕴悄?病性視網(wǎng)膜病變。
6. 熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備防治早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的 藥物或保健品中的應(yīng)用。
7. 熊去氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備防治年齡相關(guān)性黃斑變性 的藥物或保健品中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的年齡相關(guān)性黃斑變性為濕性年齡相 關(guān)性黃斑變性。
9. 一種可抑制視網(wǎng)膜血管新生的藥物組合物，其特征在于，它包含治療有效量的熊去 氧膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。
10. -種可抑制視網(wǎng)膜血管新生的保健品，其特征在于，它包含有效量的熊去氧膽酸或 其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥。
【文檔編號(hào)】A61P27/02GK104083381SQ201410365971
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】季莉莉, 王崢濤, 余增洋, 盛雨辰, 張國慶 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)