一種具有解熱作用的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有解熱作用的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑：柴胡揮發(fā)油1-2份、柴胡提取物總皂苷1-2份、黃芩提取物8-12份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物充分提高柴芩的藥效，降低柴胡的毒性，分別提取柴胡的揮發(fā)油、柴胡的總皂苷和黃芩的黃芩苷，最終制備成在一定劑量下無(wú)毒并且高效，具有靶向作用的乳劑，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)該乳劑安全并能提高藥效。
【專利說(shuō)明】一種具有解熱作用的藥物組合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種具有解熱作用的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002]目前中獸藥分類中具有解熱作用的中藥有清熱解毒藥、清熱涼血藥、清熱燥濕藥和部分解表藥，根據(jù)藥性的不同，其中又以清熱解毒藥的解熱作用較好。但是大多數(shù)藥材均需成方使用，單味藥材的效果不能達(dá)到理想效果。
[0003]柴胡在中國(guó)醫(yī)學(xué)主要用于有和解表里，疏肝，升陽(yáng)之功效。用于感冒發(fā)熱、寒熱往來(lái)、瘧疾、肝郁氣滯、胸肋脹痛、脫肛、子宮脫垂、月經(jīng)不調(diào)?，F(xiàn)代研究表明，柴胡皂苷和柴胡揮發(fā)油既是柴胡的活性成分又是其主要毒性成分。柴胡皂苷理作用主要表現(xiàn)在具有解熱、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、降血脂、護(hù)肝、抗炎、抗病毒、抗癌、解毒等作用；柴胡揮發(fā)油則主要是解熱和抗炎作用。柴胡皂苷亦有溶血作用，其溶血強(qiáng)度為柴胡皂苷d>柴胡皂苷a>柴胡皂苷h，>柴胡皂苷b>柴胡皂苷C。柴胡的揮發(fā)油毒性較大，其毒性成分是柴胡毒素和乙酰柴胡毒素。黃芩和柴胡是中醫(yī)學(xué)上常用的藥對(duì)，黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效，近年運(yùn)用新技術(shù)探索黃芩的活性成分，現(xiàn)已證實(shí)黃芩主要成分黃芩苷具有如下藥理作用:抗氧比、抗致癌作用、抗病毒和抗菌作用。目前獸醫(yī)臨床使用的柴胡注射液主要是使用水蒸氣蒸餾法得到的柴胡揮發(fā)油，而對(duì)另外的柴胡皂苷類成分關(guān)注較少。
[0004]申請(qǐng)?zhí)?200510104218.2，發(fā)明名稱:柴胡和黃芩苷的藥物組合物及其制備方法和用途；摘要:本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，公開(kāi)了一種用于抗菌、抗病毒以及解熱鎮(zhèn)痛的藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物由柴胡和黃芩苷制成，其重量比為:柴胡500?8000份、黃芩苷60?1000份。該組合物還可以由柴胡揮發(fā)油和黃芩苷制成，其重量比為:1: 15?500，可制成各種藥學(xué)上可接受的劑型；該組合物具有協(xié)同增效作用，穩(wěn)定性好，比單用同劑量的柴胡或黃芩苷的效果大大提高。申請(qǐng)?zhí)?200610020397.6，發(fā)明名稱；具有抗病毒和解熱作用的藥物組合物及其制備方法，具有抗病毒和解熱作用的藥物組合物及其制備方法。該藥物以莪術(shù)油和至少含有柴胡揮發(fā)油的柴胡提取物成分為基本有效藥用成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成，以其相應(yīng)提取原料生藥重量份計(jì)的有效藥用成分比例是莪術(shù)/柴胡為1/0.5?20。在此基礎(chǔ)上還可以添加黃芩苷作用有效藥物成分。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種新的具有解熱作用的藥物組合物。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。
[0006]本發(fā)明提供了一種具有解熱作用的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0007]柴胡揮發(fā)油1-2份、柴胡總皂苷提取物1-2份、黃芩苷提取物8-12份。
[0008]進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0009]柴胡揮發(fā)油I份、柴胡總皂苷提取物1.5份、黃芩苷提取物8.5份。
[0010]本發(fā)明藥物組合物是由柴胡揮發(fā)油、柴胡總皂苷提取物、黃芩苷提取物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0011]其中，所述的制劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服液、乳劑。
[0012]本發(fā)明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，其特征在于:它包括如下步驟:
[0013]a、取柴胡飲片，粉碎，浸泡，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，殘?jiān)鼈溆茫?br> [0014]b、將a步驟的柴胡殘?jiān)虿窈幉?，干燥，與黃芩藥材混合，粉碎成粗粉，再進(jìn)冷凍超微粉碎，得超微粉；
[0015]C、將b步驟的超微粉加入乙醇，調(diào)至堿性，加熱回流提取，合并提取液，趁熱過(guò)濾，合并濾液，濃縮得浸膏；將浸膏加水分散，調(diào)至堿性，加入乙醇沉淀，靜置，過(guò)濾，濾液減壓濃縮干燥得柴胡皂苷和黃芩苷提取物；
[0016]d、取c步驟的柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加入a步驟的柴胡揮發(fā)油，以及藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
[0017]其中，b步驟所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1-2:1-2。
[0018]進(jìn)一步優(yōu)選地，b步驟所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1:2。
[0019]其中，所述的制劑是乳劑，d步驟具體為:取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH使其溶解,加水、苯甲酸鈉、甜菊素、吐溫80、柴胡揮發(fā)油混合均勻，定容，加入膠體磨中研磨，分裝、即得乳劑。
[0020]本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備具有解熱作用的中藥或獸藥中的用途。
[0021]本發(fā)明提供了所述的藥物組合物在制備治療病毒性肝炎或藥物肝損傷的藥物中的用途。其中，所述的藥物是動(dòng)物病毒性肝炎；藥物性肝損傷的藥物。
[0022]本發(fā)明藥物乳劑是兩種互不混溶的液體組成的非均相分散體系，由于乳劑作為載體對(duì)藥物具有緩釋、靶向、定位和穩(wěn)定等作用以及降低毒性的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，并具有使用方便、穩(wěn)定性好和生物利用度高的特點(diǎn)。本發(fā)明藥物原料中包含了解熱效果較好的柴胡揮發(fā)油，同時(shí)關(guān)注了柴胡的主要成分柴胡皂苷的提取，另外配伍清熱解毒的黃芩，使藥物達(dá)到最好的效果和最有效的利用。
[0023]本發(fā)明藥物充分提高柴芩的藥效，降低柴胡的毒性，分別提取柴胡的揮發(fā)油、柴胡的總皂苷和黃芩的黃芩苷，最終制備成在一定劑量下無(wú)毒并且高效，具有靶向作用的乳劑，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)該乳劑安全并能提高藥效。

【具體實(shí)施方式】
[0024]實(shí)施例1本發(fā)明藥物乳劑的制備
[0025]I處方工藝
[0026]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購(gòu)自于巴中科倫醫(yī)藥貿(mào)易有限公司，經(jīng)鑒定符合獸藥典2010版相關(guān)規(guī)定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過(guò)夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，密封保存?zhèn)溆?。另取干燥后的柴胡藥?0g與黃芩藥材10g混合，粗粉后，進(jìn)行冷凍超微粉碎，使用YQ100實(shí)驗(yàn)室專用小型氣流粉碎機(jī)超微粉碎機(jī)(上海賽山粉體機(jī)械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過(guò)濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90%的乙醇，靜置3h，過(guò)濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物10g。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、lml柴胡揮發(fā)油混合均勻后,定容至全量100ml，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發(fā)明藥物乳劑。
[0027]實(shí)施例2本發(fā)明藥物乳劑的制備
[0028]I處方工藝
[0029]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購(gòu)自于巴中科倫醫(yī)藥貿(mào)易有限公司，經(jīng)鑒定符合獸藥典2010版相關(guān)規(guī)定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過(guò)夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，密封保存?zhèn)溆?。另取干燥后的柴胡藥?33.3g與黃芩藥材66.6g混合，粗粉后，進(jìn)行冷凍超微粉碎，使用YQ100實(shí)驗(yàn)室專用小型氣流粉碎機(jī)超微粉碎機(jī)(上海賽山粉體機(jī)械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過(guò)濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90 %的乙醇，靜置3h，過(guò)濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物Sg。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、lml柴胡揮發(fā)油混合均勻后,定容至全量，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發(fā)明藥物乳劑。
[0030]實(shí)施例3本發(fā)明藥物乳劑的制備
[0031]I處方工藝
[0032]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購(gòu)自于巴中科倫醫(yī)藥貿(mào)易有限公司，經(jīng)鑒定符合獸藥典2010版相關(guān)規(guī)定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過(guò)夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，密封保存?zhèn)溆谩Ａ砣「稍锖蟮牟窈幉?6.6g與黃芩藥材133.3g，粗粉后，進(jìn)行冷凍超微粉碎，使用YQ100實(shí)驗(yàn)室專用小型氣流粉碎機(jī)超微粉碎機(jī)(上海賽山粉體機(jī)械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過(guò)濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90%的乙醇，靜置3h，過(guò)濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物12g。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、Iml柴胡揮發(fā)油混合均勻后,定容至全量，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發(fā)明藥物乳劑。
[0033]實(shí)施例4本發(fā)明藥物乳劑的制備
[0034]I處方工藝
[0035]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購(gòu)自于巴中科倫醫(yī)藥貿(mào)易有限公司，經(jīng)鑒定符合獸藥典2010版相關(guān)規(guī)定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過(guò)夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，密封保存?zhèn)溆?。另取干燥后的柴胡藥?0g與黃芩藥材10g混合，粗粉后，進(jìn)行冷凍超微粉碎，使用YQ100實(shí)驗(yàn)室專用小型氣流粉碎機(jī)超微粉碎機(jī)(上海賽山粉體機(jī)械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過(guò)濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90%的乙醇，靜置3h，過(guò)濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物10g。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、2ml柴胡揮發(fā)油混合均勻后,定容至全量100ml，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發(fā)明藥物乳劑。
[0036]以下通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
[0037]試驗(yàn)例I本發(fā)明藥物藥理作用實(shí)驗(yàn)
[0038]對(duì)乙酰氨基酚為獸醫(yī)臨床解熱的常用藥物，但是當(dāng)對(duì)乙酰氨基酚劑量過(guò)大時(shí)，其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的大量N-乙酰-對(duì)苯醌亞胺(NAPQI)超過(guò)了谷胱甘肽(GSH)的解毒能力，于是未被清除的NAPQI與生物大分子共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致蛋白質(zhì)巰基被氧化和芳基化而影響他們的功能。此外，對(duì)乙酰氨基酚在肝內(nèi)代謝過(guò)程中產(chǎn)生自由基可引起肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，并可通過(guò)破壞鈣穩(wěn)態(tài)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。因此使用對(duì)乙酰氨基酚肝損傷模型來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明藥物乳劑的藥效
[0039]2.1實(shí)驗(yàn)方法
[0040]小鼠正常飼養(yǎng)適應(yīng)一周后，120只小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，每組20只。分別為正常組、模型組、市售柴芩清肝膠囊組、本發(fā)明藥物乳劑1:2組(實(shí)施例3制備)、本發(fā)明藥物乳劑1:1組(實(shí)施例1制備)、本發(fā)明藥物乳劑2:1組(實(shí)施例2制備)(其中，柴胡、黃芩藥材比分別為:1:2，1:1，2:1)。分組后，本發(fā)明藥物乳劑按照0.lml/10g.W給藥，連續(xù)給藥一周，柴芩清肝膠囊按說(shuō)明書(shū)給藥。將對(duì)乙酰氨基酚(對(duì)乙酰氨基酚:廣東環(huán)球制藥有限公司)溶于40度無(wú)菌生理鹽水，于末次給藥后，一次性腹腔注射對(duì)乙酰氨基酚500mg/kg。24h取血清，用試劑盒分別測(cè)定血清ALT，AST活力，并取肝臟組織勻漿測(cè)定抗氧化指標(biāo)。剖腹切取新鮮肝臟約0.1g,精密稱定，剪碎后加入9倍生理鹽水在冰浴中勻漿，勻漿液3000轉(zhuǎn)/分鐘，離心30分鐘，上清液即為肝勻漿制品。其中，乳劑藥物使用前搖勻。按試劑盒(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GPT/ALT)試劑盒、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(G0T/AST)試劑盒、堿性磷酸酶(AKP/ALP)試劑盒、超氧化物歧化酶(S0D)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)，均購(gòu)南京建成生物工程研究所)的方法測(cè)定血清中ALT、AST、ALP酶活力和肝臟組織勻漿中SOD、GSH-PX, MDA 含量(B10-RAD680 酶標(biāo)儀)。
[0041]試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理和分析采用SPSS(19.0)中的一般線性模式(General LinearModels Procedure)方差分析,差異顯著時(shí)米用Duncan氏方法對(duì)各組間平均數(shù)進(jìn)行多重比較，Ρ〈0.05表不差異顯著，結(jié)果以X土SD表不。
[0042]2.2 結(jié)果
[0043]2.2.1本發(fā)明藥物乳劑對(duì)肝酶的影響
[0044]從實(shí)驗(yàn)結(jié)果表I看，模型組ALT、AST、ALP量顯著高于正常組(p〈0.05)，說(shuō)明肝損傷模型制作成功。藥物本發(fā)明藥物乳劑組ALT、AST、ALP量均顯著低于模型組(p〈0.05)，說(shuō)明柴芩保肝效果明顯，而且柴芩比例1:1效果較佳，效果優(yōu)于柴芩清肝膠囊。
[0045]表1本發(fā)明藥物乳劑對(duì)肝酶的影響
[0046]

【權(quán)利要求】
1.一種具有解熱作用的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 柴胡揮發(fā)油1-2份、柴胡提取物總皂苷1-2份、黃芩提取物8-12份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 柴胡揮發(fā)油I份、柴胡提取物總皂苷1.5份、黃芩提取物8.5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于:它是由柴胡揮發(fā)油、柴胡總皂苷提取物、黃芩苷提取物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述的制劑是片劑、顆粒劑、膠囊齊U、丸劑、口服液、乳劑。
5.一種制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其特征在于:它包括如下步驟: a、取柴胡飲片，粉碎，浸泡，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，殘?jiān)鼈溆茫? b、將a步驟的柴胡殘?jiān)虿窈幉?，干燥，與黃芩藥材混合，粉碎成粗粉，再進(jìn)行冷凍超微粉碎，得超微粉； C、將b步驟的超微粉加入乙醇，調(diào)至堿性，加熱回流提取，合并提取液，趁熱過(guò)濾，合并濾液，濃縮得浸膏；將浸膏加水分散，調(diào)至堿性，加入乙醇沉淀，靜置，過(guò)濾，濾液減壓濃縮干燥得柴胡皂苷和黃芩苷提取物； d、取c步驟的柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加入a步驟的柴胡揮發(fā)油，以及藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于:b步驟所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1-2:1-2 ;優(yōu)選地，所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1:2。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于:所述的制劑是乳劑，d步驟具體為:取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH使其溶解，加水、苯甲酸鈉、甜菊素、吐溫80、柴胡揮發(fā)油混合均勻，定容，加入膠體磨中研磨，分裝、即得乳劑。
8.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備具有解熱作用的中藥或中獸藥中的用途。
9.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療病毒性肝炎或藥物肝損傷的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于:所述的藥物是治療動(dòng)物病毒性肝炎或/和藥物性肝損傷的藥物。
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK104127491SQ201410367450
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】唐華僑, 房春林, 吳學(xué)淵, 李超, 楊海涵, 丁曉剛 申請(qǐng)人:成都乾坤動(dòng)物藥業(yè)有限公司