一種治療骨疾病的藥物組合物及其注射劑和制法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療骨疾病的藥物組合物及其注射劑和制法，該藥物組合物由豬四肢骨提取液和甜瓜子提取液組成；進(jìn)一步該藥物組合物增加了由木棉花、密蒙花和佩蘭三個(gè)組分制成的混合提取液，制備的藥物組合物對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退行性骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、坐骨神經(jīng)痛、腰椎間盤突出等骨疾病效果顯著提高；并且提高了對(duì)痛風(fēng)的治療效果，無(wú)毒副作用；此外，提供的注射劑具有很高的穩(wěn)定性，作用效果顯著。
【專利說(shuō)明】一種治療骨疾病的藥物組合物及其注射劑和制法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，特別涉及一種治療骨疾病的藥物組合物及其注射劑和制法。

【背景技術(shù)】
[0002]骨疾病是臨床常見(jiàn)病，主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退行性骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、腰椎間盤突出、痛風(fēng)和骨質(zhì)疏松等，這些常見(jiàn)的骨疾病長(zhǎng)期困擾著患者，不易治愈，易復(fù)發(fā)，給患者帶來(lái)極大的痛苦。
[0003]骨瓜提取物是豬四肢骨和甜瓜的干燥成熟種子經(jīng)分別提取后制成的藥物，主要含有以下成分:多肽類骨代謝因子、甜瓜籽提取物、多種游離氨基酸，以及有機(jī)鈣、無(wú)機(jī)鈣、磷離子、無(wú)機(jī)鹽及微量元素；本品由于含多種骨代謝的活性肽類，因此，具有調(diào)節(jié)骨代謝，刺激成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)新骨形成，以及調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，增加骨鈣沉積，防治骨質(zhì)疏松，具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，常被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨疾??；但該骨瓜提取物對(duì)痛風(fēng)的療效不顯著。
[0004]其次，目前骨瓜提取物的制備方法都是采用常規(guī)的提取、水沉、酸堿沉淀等工藝，不能將豬四肢骨和甜瓜子中的有效成分充分地提取出來(lái)。
[0005]此外，由骨瓜提取物制備的注射劑存在著穩(wěn)定性差、有效成分溶解不好等問(wèn)題，限制了骨瓜提取物注射劑的應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種治療骨疾病的藥物組合物及其注射劑和制法，該藥物組合物對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退行性骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、腰椎間盤突出、坐骨神經(jīng)痛或痛風(fēng)等骨疾病具有顯著的療效；同時(shí)通過(guò)對(duì)藥物組合物制備方法的改進(jìn)，能夠?qū)⒏鞒煞值幕钚猿煞殖浞痔崛〕鰜?lái)，間接地提高了藥物組合物的療效。
[0007]本發(fā)明具體技術(shù)方案如下:
[0008]本發(fā)明提供一種治療骨疾病的藥物組合物，該藥物組合物主要由下列重量份的組分組成:
[0009]豬四肢骨提取液30-70 甜瓜子提取液15-25。
[0010]進(jìn)一步的改進(jìn),藥物組合物還包括重量份數(shù)為10-20份的混合提取液；該混合提取液由下列重量份的組分制成:
[0011]木棉花20-30 密蒙花5-10 佩蘭30-50。
[0012]本發(fā)明在原有豬四肢骨提取液和甜瓜子提取液的基礎(chǔ)上，增加了木棉花、密蒙花和佩蘭三個(gè)組分，制備的藥物組合物對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退行性骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、坐骨神經(jīng)痛、腰椎間盤突出等骨疾病效果顯著提高；并且提高了對(duì)痛風(fēng)的治療效果，無(wú)毒副作用。
[0013]優(yōu)選地，該藥物組合物由下列重量份的組分制備而成:
[0014]豬四肢骨提取液50 甜瓜子提取液30
[0015]木棉花25 密蒙花7.5 佩蘭40。
[0016]本發(fā)明另一方面提供了由治療骨疾病的藥物組合物和輔料組成的注射劑，該注射劑包括藥物組合物、附加劑和注射用水。
[0017]優(yōu)選地，藥物組合物的重量份數(shù)為45-115份，注射用水重量份數(shù)為100-200份；附加劑包括重量份數(shù)為2.5-7.5份的緩沖劑、1-2.5份的pH調(diào)節(jié)劑、0.2份的枸櫞酸鈉和1_3份的甲殼糖；緩沖劑為磷酸-磷酸氫二鈉，PH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉或醋酸鈉。
[0018]本發(fā)明選擇枸櫞酸鈉和甲殼糖的混合物，可有效防止注射劑變質(zhì)，提供注射劑的穩(wěn)定性。
[0019]進(jìn)一步優(yōu)選，附加劑還包括重量份數(shù)為0.5-1.5份的丙二醇硬脂酸酯和0.2份的麥芽糖醇。其中丙二醇硬脂酸酯和麥芽糖醇的混合可提高藥物組合物的溶解性，使藥物組合物的溶解更完全，充分發(fā)揮藥物組合物的療效，同時(shí)該混合物還起到抑制微生物生長(zhǎng)的作用。
[0020]本發(fā)明另一方面還提供了藥物組合物的制備方法，該方法步驟如下:
[0021]I)豬四肢骨提取液的制備:
[0022]1.1破碎:將原料豬四肢骨洗凈，至無(wú)肉眼可見(jiàn)異物，破碎；
[0023]1.2提取:將破碎后的豬四肢骨投入提取罐，加入純化水，熱壓提取兩次，每次加入純化水的量為原料重量的2倍，每次lh，控制壓力為0.11-0.12MPa，溫度為121。。_125°C，制得提取液；
[0024]1.3濃縮:將提取液通過(guò)物料泵打入沉降罐內(nèi)，降溫至20°C -30°C，靜置，靜置至出油，將去油后的提取液在單效濃縮器內(nèi)濃縮，濃縮時(shí)真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，溫度控制在70°C -80°C ;濃縮至原料重量的60% _70%，制得濃縮液；
[0025]1.4酸沉:將濃縮液轉(zhuǎn)移至搪瓷罐中，冷卻至室溫；用體積比為1:1的純化水與36-38 %鹽酸配置的酸溶液調(diào)pH值，邊加酸溶液邊攪拌，每次加完酸溶液在搪瓷罐內(nèi)攪拌15分鐘后，測(cè)量pH值；調(diào)pH值為2.0-3.0,再加熱至100°C保溫45分鐘，冷卻降溫至0_5°C靜置12h-24h，制得酸沉液；
[0026]1.5堿沉:酸沉液靜置結(jié)束后，用300目濾布經(jīng)不銹鋼板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，濾液打入搪瓷罐中，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值，邊加氫氧化鈉溶液邊攪拌，每次加完氫氧化鈉溶液在搪瓷罐內(nèi)攪拌15分鐘后，測(cè)量pH值JMpH值至8.9-9.1，加熱100°C保溫45分鐘，冷卻降溫，0-5°C靜置12h-24h，制得堿沉液；
[0027]1.6醇沉:堿沉液靜置結(jié)束后，用300目濾布經(jīng)不銹鋼板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，過(guò)濾液全部打入搪瓷罐后攪拌15min，用體積比為1:1的純化水與36-38%鹽酸配置的酸溶液調(diào)PH至6.5-7.0，每次加完酸溶液需攪拌15min，測(cè)pH值；調(diào)完pH值的藥液用單效濃縮器濃縮至原料量的25% -30%，濃縮時(shí)真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa,溫度控制在70°C -80°C ;濃縮后藥液轉(zhuǎn)移至沉降罐中，冷卻至60-70°C，按體積折算需要的乙醇量，單位為L(zhǎng)，開(kāi)啟沉降罐的攪拌，加入95%乙醇，使醇含量達(dá)到70%，降溫至0-5°C，靜置12h-24h，制得醇沉液；加入乙醇量計(jì)算公式:
[0028]

【權(quán)利要求】
1.一種治療骨疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物主要由下列重量份的組分組成: 豬四肢骨提取液30-70 甜瓜子提取液15-25。
2.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括重量份數(shù)為10-20份的混合提取液；所述混合提取液由下列重量份的組分制成: 木棉花20-30 密蒙花5-10 佩蘭30-50。
3.如權(quán)利要求2所述的治療骨疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由下列重量份的組分制備而成: 豬四肢骨提取液50 甜瓜子提取液30 木棉花25 密蒙花7.5 佩蘭40。
4.由權(quán)利要求1-3任一所述的治療骨疾病的藥物組合物和輔料組成的注射劑，其特征在于，所述注射劑包括藥物組合物、附加劑和注射用水。
5.如權(quán)利要求4所述的注射劑，其特征在于，所述藥物組合物的重量份數(shù)為45-115份，所述注射用水重量份數(shù)為100-200份；所述附加劑包括重量份數(shù)為2.5-7.5份的緩沖劑、1-2.5份的pH調(diào)節(jié)劑、0.2份的枸櫞酸鈉和1-3份的甲殼糖；所述緩沖劑為磷酸-磷酸氫二鈉，所述PH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉或醋酸鈉。
6.如權(quán)利要求5所述的注射劑，其特征在于，所述附加劑還包括重量份數(shù)為0.5-1.5份的丙二醇硬脂酸酯和0.2份的麥芽糖醇。
7.—種權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述方法步驟如下: I)豬四肢骨提取液的制備: 1.1破碎:將原料豬四肢骨洗凈，至無(wú)肉眼可見(jiàn)異物，破碎； 1.2提取:將破碎后的豬四肢骨投入提取罐，加入純化水，熱壓提取兩次，每次加入純化水的量為原料重量的2倍，每次lh，控制壓力為0.11-0.12MPa，溫度為121_125°C，制得提取液； 1.3濃縮:將提取液通過(guò)物料泵打入沉降罐內(nèi)，降溫至20°C -30°C，靜置，靜置至出油，將去油后的提取液在單效濃縮器內(nèi)濃縮，濃縮時(shí)真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，溫度控制在70°C -80°C ;濃縮至原料重量的60% -70%，制得濃縮液； 1.4酸沉:將濃縮液轉(zhuǎn)移至搪瓷罐中，冷卻至室溫；用體積比為1:1的純化水與36-38 %鹽酸配置的酸溶液調(diào)pH值，邊加酸溶液邊攪拌，每次加完酸溶液在搪瓷罐內(nèi)攪拌15分鐘后，測(cè)量pH值；調(diào)pH值為2.0-3.0,再加熱至100°C保溫45分鐘，冷卻降溫至0_5°C靜置12h-24h，制得酸沉液； 1.5堿沉:酸沉液靜置結(jié)束后，用300目濾布經(jīng)不銹鋼板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，濾液打入搪瓷罐中，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值，邊加氫氧化鈉溶液邊攪拌，每次加完氫氧化鈉溶液在搪瓷罐內(nèi)攪拌15分鐘后，測(cè)量pH值；調(diào)pH值至8.9-9.1，加熱100°C保溫45分鐘，冷卻降溫，0-5°C靜置12h-24h，制得堿沉液； 1.6醇沉:堿沉液靜置結(jié)束后，用300目濾布經(jīng)不銹鋼板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，過(guò)濾液全部打入搪瓷罐后攪拌15min，用體積比為1:1的純化水與36-38%鹽酸配置的酸溶液調(diào)PH至6.5-7.0，每次加完酸溶液需攪拌15min，測(cè)pH值；調(diào)完pH值的藥液用單效濃縮器濃縮至原料量的25% -30%，濃縮時(shí)真空度控制在-0.05Mpa至-0.06Mpa，溫度控制在70V -800C ;濃縮后藥液轉(zhuǎn)移至沉降罐中，冷卻至60-70°C，按體積折算需要的乙醇量，單位為L(zhǎng)，開(kāi)啟沉降罐的攪拌，加入95%乙醇，使醇含量達(dá)到70%，降溫至0-5°C，靜置12h-24h，制得醇沉液；加入乙醇量計(jì)算公式:
1.7回收乙醇:醇沉液靜置結(jié)束后，用300目濾布經(jīng)不銹鋼板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa ;過(guò)濾后的藥液轉(zhuǎn)移至單效濃縮器內(nèi)，常壓回收乙醇，溫度控制在60°C _70°C，回收乙醇至無(wú)醇味，當(dāng)單效濃縮器收液桶出液口排出的液體常溫下相對(duì)密度為1.0時(shí)，乙醇回收結(jié)束；藥液重量控制在原料重量的24% ±2% ; .1.8超濾:將回收乙醇后的藥液超濾，超濾條件:分子量1K超濾柱，用前用不高于40°C注射水沖洗PH值5.0-7.0，排出的水電導(dǎo)率達(dá)到≤1.3μ s/cm，用后每根柱子為Ikg的0.4%堿液封，工作壓力不高于0.1Mpa，超濾結(jié)束后，用單效濃縮器濃縮，濃縮液控制在原料重量的20% -24%，將濃縮液混合均勻制得豬四肢骨提取液，-10°C以下冷凍存放； 2)甜瓜子提取液的制備: .2.1煎煮:將粉碎后的甜瓜子投入提取罐中，加入純化水，煎煮三次，三次的加水量分別為甜瓜子重量的8倍、8倍、6倍，第一次煎煮lh，第二次、第三次分別煎煮50min ;將三次煎煮液合并，濃縮至甜瓜子量的1/3，濃縮時(shí)真空度控制在-0.05至-0.06Mpa，溫度控制在700C -80°C，制得濃縮液； .2.2 一次醇沉:將濃縮液真空吸入沉降罐中，按體積折算需要的乙醇量,單位為L(zhǎng)，開(kāi)啟攪拌槳，加入95%的乙醇，使藥液的含醇量達(dá)到72% V/V ;所需乙醇全部加完繼續(xù)攪拌20min,降溫0-5°C靜置48小時(shí)；一次醇沉加入乙醇量計(jì)算公式:
2.3 一次水沉:將一次醇沉液經(jīng)兩層300目濾布、兩層中性濾紙不銹鋼板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，濾液轉(zhuǎn)移至單效濃縮器，然后用常壓、溫度控制在60°C _70°C回收乙醇至無(wú)醇味，當(dāng)單效濃縮器收液桶出液口排出的液體常溫下相對(duì)密度為1.0時(shí)，乙醇回收結(jié)束，并濃縮至甜瓜子重量的1/6，計(jì)量濃縮液的體積，按1:1濃縮液加入純化水，攪拌15分鐘，微沸30min，將料液送入速凍庫(kù)冷凍，凍實(shí)，制得一次水沉物料； .2.4 二次醇沉:將一次水沉物料緩化后，緩化時(shí)間控制在12-24小時(shí)，用兩層300目濾布、兩層中性濾紙不銹鋼箱式板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，過(guò)濾時(shí)間控制在2-4h，濾液轉(zhuǎn)移至單效濃縮器濃縮，將濾液濃縮至原體積的2/5，濃縮時(shí)真空度控制在-0.05至-0.06Mpa，溫度控制在70°C -80°C ;將濃縮液轉(zhuǎn)移至沉降罐中，按體積折算需要的乙醇量,單位為L(zhǎng)，開(kāi)啟沉降罐的攪拌槳，加入95%的乙醇，使藥液的含醇量達(dá)到86% V/V ;所需乙醇全部加完繼續(xù)攪拌20min，開(kāi)啟冷鹽水進(jìn)出閥門，0-5°C靜置48小時(shí)，制得二次醇沉液；二次醇沉加入乙醇量計(jì)算公式:
2.5 二次水沉:將二次醇沉液用兩層300目濾布、兩層中性濾紙不銹鋼箱式板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa ;濾液轉(zhuǎn)移至單效濃縮器，然后用常壓、溫度控制在60°C -70°C,回收乙醇至藥液無(wú)醇味，當(dāng)單效濃縮器收液桶出液口排出的液體常溫下相對(duì)密度為1.0時(shí)，乙醇回收結(jié)束，并濃縮至甜瓜子的1/8，計(jì)量濃縮液的體積，加入等體積的注射用水，混合均勻后，將料液微沸30min，將料液送入速凍庫(kù)冷凍，凍實(shí)，制得二次水沉液； . 2.6分裝:將二次水沉液緩化后，緩化時(shí)間控制在12-24h，用兩層300目濾布、兩層中性濾紙不銹鋼箱式板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，過(guò)濾時(shí)間控制在2-4小時(shí)，過(guò)濾后將過(guò)濾液攪拌20min，制得甜瓜子提取液； . 3)將豬四肢骨提取液和甜瓜子提取液，按5: 3的比例混合均勻，在配液罐內(nèi)攪拌20min，加熱100°C保溫15min，冷卻至室溫，-20°C以下凍實(shí)48小時(shí)至60小時(shí)，制得骨瓜提取液； . 4)骨瓜提取液超濾、分裝:將凍實(shí)的骨瓜提取液取出，室溫緩化，超濾，分子量5K超濾柱，用前用不高于40°C注射用水沖洗PH值5.0-7.0，沖洗水電導(dǎo)率≤1.3μ s/cm，，工作壓力不高于0.1Mpa,收集超濾液，將超濾液攪拌均勻在配液罐內(nèi)攪拌20min，分裝經(jīng)0.5%氫氧化鈉溶液處理的不銹鋼桶中，檢驗(yàn)合格后辦理入庫(kù)，制得藥物組合物； 優(yōu)選地，所述制備方法還包括制備混合提取液的方法，所述方法步驟如下:. 3.1煎煮:稱取處方量的木棉花、密蒙花和佩蘭三味藥投入提取罐中，加入純化水，浸泡1.5h ;然后加水煎煮三次，三次的加水量分別為三味藥總重的10倍、8倍、5倍，第一次煎煮lh，第二次、第三次分別煎煮50min ;將三次煎煮液合并，制得煎煮液；. 3.2萃取:將煎煮液加入到萃取罐內(nèi)，按1:1煎煮液量加入乙酸乙酯，萃取三次，分離出水層，濃縮，制得濃縮液； .3.3醇沉:將濃縮液真空吸入沉降罐中，按體積折算需要的乙醇量，單位為L(zhǎng)，開(kāi)啟攪拌槳，加入95%的乙醇；所需乙醇全部加完繼續(xù)攪拌20min，降溫0_5°C靜置48小時(shí)；醇沉加入乙醇量計(jì)算公式:
. 3.4水沉:將醇沉液經(jīng)兩層300目濾布、兩層中性濾紙不銹鋼板框過(guò)濾，過(guò)濾時(shí)壓力不高于0.4Mpa，濾液轉(zhuǎn)移至單效濃縮器，然后用常壓、溫度控制在60°C _70°C回收乙醇至無(wú)醇味，并濃縮至三味藥總重的1/6，計(jì)量濃縮液的體積，按1:1濃縮液加入純化水，攪拌15分鐘，用兩層300目濾布、兩層中性濾紙不銹鋼箱式板框過(guò)濾，過(guò)濾后將過(guò)濾液攪拌20min，制得混合提取液。
8.—種權(quán)利要求6所述的注射劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: . 1)制備藥物組合物； . 2)取注射用水，將緩沖劑溶于注射用水內(nèi)，加入1/2量的藥物組合物，攪拌均勻，再加入枸櫞酸鈉和甲殼糖，繼續(xù)攪拌；再加入1/2量的藥物組合物、丙二醇硬脂酸酯和麥芽糖醇，不斷攪拌，使完全溶解； . 3)加入pH調(diào)節(jié)劑，攪拌20min； . 4)經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，121°C滅菌35min，制成注射劑。
9.如權(quán)利要求3所述的治療骨疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物在制備類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、坐骨神經(jīng)痛或痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
10.由權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的藥物組合物和輔料組成的粉針劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: a.將骨瓜提取液在30-40°C進(jìn)行緩化，得緩化后的骨瓜提取液； b.濃配:將緩化后的骨瓜提取液投入至濃配罐2中，預(yù)濾后用已經(jīng)處理好的截流分子量為5000道爾頓進(jìn)口膜片將注射用骨瓜提取液超濾至稀配罐2中；將稱取好的右旋糖酐-40投入到濃配罐I內(nèi)，加注射用水溶解，制成30%的溶液，加入溶液體積0.5%。的活性炭，加熱至10(TC保溫15分鐘，小循環(huán)10分鐘以上；將右旋糖酐-40溶液過(guò)濾脫碳后打入稀配iiS 2中； c.稀配:右旋糖酐-40溶液過(guò)濾完成之后，向稀配罐2補(bǔ)加注射用水，稀配的藥液用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0?6.8 ; d.灌裝:稀配液經(jīng)0.22 μ m筒式除菌過(guò)濾器過(guò)濾至緩沖罐，交予灌裝； e.凍干:冷凍控制:設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為_(kāi)45°C?_50°C，達(dá)到溫度后持續(xù)120?240分鐘； 后箱預(yù)冷:設(shè)定后箱溫度為_(kāi)50°C ； 預(yù)抽真空:設(shè)定干燥箱預(yù)抽真空度為0.15mbar ； f.升華干燥: a)設(shè)定干燥箱真空度為0.10?0.30mbar，導(dǎo)熱油溫度為_(kāi)13°C，持續(xù)時(shí)間840分鐘； b)設(shè)定干燥箱真空度為0.10?0.30mbar，導(dǎo)熱油溫度為_(kāi)5°C，持續(xù)時(shí)間180分鐘； c)設(shè)定干燥箱真空度為0.10?0.30mbar，導(dǎo)熱油溫度為0°C，持續(xù)時(shí)間180分鐘； g.解析干燥: a)設(shè)定干燥箱真空度為0.10?0.30mbar，導(dǎo)熱油溫度為5°C，持續(xù)時(shí)間120分鐘； b)設(shè)定干燥箱真空度為0.10?0.30mbar導(dǎo)熱油溫度為10°C，持續(xù)時(shí)間120分鐘； c)設(shè)定干燥箱真空度為0.10?0.30mbar，導(dǎo)熱油溫度為20°C，持續(xù)時(shí)間120分鐘；制得粉針劑。
【文檔編號(hào)】A61K36/56GK104127473SQ201410370993
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
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