一種治療子宮肌瘤的藥物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療子宮肌瘤的藥物組合物。該藥物組合物是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1～3，扁竹參1～3，埃蕾1～3。該藥物組合物采用藥學中常規(guī)的制藥方法制備成片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。該藥物組合物可用于制備治療子宮肌瘤的藥物。
【專利說明】一種治療子宮肌瘤的藥物及其制備方法與應用
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】： 本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，涉及一種由樹扁竹、扁竹參、埃蕾組成的具有治療子宮肌瘤作用 的藥物組合物。
[0002] 技術(shù)背景： 子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的一種良性腫瘤，也是人體中最常見的腫瘤之一， 又稱為纖維肌瘤、子宮纖維瘤。由于子宮肌瘤主要是由子宮平滑肌細胞增生而成，其中有少 量纖維結(jié)締組織作為一種支持組織而存在，故稱為子宮平滑肌瘤較為確切，簡稱子宮肌瘤。
[0003] 有關(guān)子宮肌瘤的病因迄今仍不十分清楚，可能涉及到正常肌層的細胞突變、性激 素及局部生長因子間的較為復雜的相互作用。根據(jù)大量臨床觀察和實驗結(jié)果表明子宮肌瘤 是一種激素依賴性腫瘤。雌激素是促使肌瘤生長的主要因素，還有學者認為生長激素（GH) 與肌瘤生長亦有關(guān)，GH能協(xié)同雌激素促進有絲分裂而促進肌瘤生長，并推測人胎盤催乳素 (HPL)也能協(xié)同雌激素促有絲分裂作用，認為妊娠期子宮肌瘤生長加速除與妊娠期高激素 環(huán)境有關(guān)外，可能HPL也參加了作用。此外卵巢功能、激素代謝均受高級神經(jīng)中樞的控制調(diào) 節(jié)，故神經(jīng)中樞活動對肌瘤的發(fā)病也可能起重要作用。
[0004] 多數(shù)子宮肌瘤患者無癥狀，僅在盆腔檢查或超聲檢查時偶被發(fā)現(xiàn)。如有癥狀則與 肌瘤生長部位、速度、有無變性及有無并發(fā)癥關(guān)系密切，而與肌瘤大小、數(shù)目多少關(guān)系相對 較小?；加卸鄠€漿膜下肌瘤者未必有癥狀，而一個較小的黏膜下肌瘤?？梢鸩灰?guī)則陰道 流血或月經(jīng)過多。臨床上常見的癥狀有： (1)子宮出血為子宮肌瘤最主要的癥狀，出現(xiàn)于半數(shù)以上的患者。其中以周期性出血為 多，可表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長或周期縮短。亦可表現(xiàn)為不具有月經(jīng)周期性的不規(guī)則陰 道流血。子宮出血以黏膜下肌瘤及肌壁間肌瘤較多見，而漿膜下肌瘤很少引起子宮出血。
[0005] (2)腹部包塊及壓迫癥狀肌瘤逐漸生長，當其使子宮增大超過3個月妊娠子宮大 小或為位于宮底部的較大漿膜下肌瘤時，常能在腹部捫到包塊，清晨膀胱充盈時更為明顯。 包塊呈實性，可活動，無壓痛。肌瘤長到一定大小時可引起周圍器官壓迫癥狀，子宮前壁肌 瘤貼近膀胱者可產(chǎn)生尿頻、尿急；巨大宮頸肌瘤壓迫膀胱可引起排尿不暢甚至尿潴留；子 宮后壁肌瘤特別是宮頸后唇肌瘤可壓迫直腸，引起大便不暢、排便后不適感；巨大闊韌帶肌 瘤可壓迫輸尿管，甚至引起腎盂積水。
[0006] (3)疼痛一般情況下子宮肌瘤不引起疼痛，但不少患者可訴有下腹墜脹感、腰背酸 痛。當漿膜下肌瘤發(fā)生蒂扭轉(zhuǎn)或子宮肌瘤發(fā)生紅色變性時可產(chǎn)生急性腹痛，肌瘤合并子宮 內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌癥者亦不少見，則可有痛經(jīng)。
[0007] (4)白帶增多子宮腔增大，子宮內(nèi)膜腺體增多，加之盆腔充血，可使白帶增加。子宮 或?qū)m頸的黏膜下肌瘤發(fā)生潰瘍、感染、壞死時，則產(chǎn)生血性或膿性白帶。
[0008] (5)不孕與流產(chǎn)有些子宮肌瘤患者伴不孕或易發(fā)生流產(chǎn)，對受孕及妊娠結(jié)局的影 響可能與肌瘤的生長部位、大小及數(shù)目有關(guān)。巨大子宮肌瘤可引起宮腔變形，妨礙孕囊著床 及胚胎生長發(fā)育；肌瘤壓迫輸卵管可導致管腔不通暢；黏膜下肌瘤可阻礙孕囊著床或影響 精子進入宮腔。肌瘤患者自然流產(chǎn)率高于正常人群，其比約4 :1。
[0009] (6)貧血由于長期月經(jīng)過多或不規(guī)則陰道流血可引起失血性貧血，較嚴重的貧血 多見于黏膜下肌瘤患者。
[0010] (7)其他極少數(shù)子宮肌瘤患者可產(chǎn)生紅細胞增多癥，低血糖，一般認為與腫瘤產(chǎn)生 異位激素有關(guān)。
[0011] 本發(fā)明提供了一種治療子宮肌瘤的藥物組合物，研究表明該組合物對子宮肌瘤具 有較好的治療效果。
[0012]


【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是提供一種治療子宮肌瘤的藥物組合物。
[0013] 本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物的制備方法。
[0014] 本發(fā)明的還提供該藥物組合物在制備治療子宮肌瘤以及子宮內(nèi)膜異位癥藥物中 的應用。
[0015] 本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的： 一種治療子宮肌瘤的藥物組合物，是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1?3,扁竹 參1?3,埃蕾1?3。
[0016] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1，扁竹參2,埃蕾3。
[0017] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹2,扁竹參3,埃蕾2。
[0018] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹3,扁竹參1，埃蕾1。
[0019] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：樹扁竹1，扁竹參1，埃蕾1。
[0020] 所述藥物組合物采用藥學中常規(guī)的制藥方法制備成口服制劑。
[0021] 所述藥物組合物制備成的口服制劑為片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。
[0022] 所述藥物組合物優(yōu)選采用如下方法制備：取樹扁竹、扁竹參、埃蕾，混合，加入5? 10倍量的水煎煮2?4次，每次0. 5?2小時，提取液合并，濾過，濾液濃縮，干燥，粉碎成細 粉，加入輔料，混勻，裝入硬膠囊，即得。
[0023] 所述藥物組合物可用于制備治療子宮肌瘤的藥物。
[0024] 所述藥物組合物還可用于制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物。
[0025] 本發(fā)明藥物組合物中的樹扁竹，為蘭科鳶尾蘭屬植物鳶尾蘭的全草。鳶尾蘭， Oberonia iridifolia (Roxb.) Lindl. [Cymbidium iridifolium Roxb.],多年生附生草本， 高12?30cm，簇生多數(shù)須根。葉厚，兩側(cè)壓扁并互相套疊，劍形或長圓狀披針形，長4? 13cm，寬1?2cm，先端有時稍歪斜，基部有關(guān)節(jié)。總狀花序從植株中心抽出，遠長于葉，直 立，圓柱形，具多數(shù)密集的小花；小苞片薄革質(zhì)，卵形，長1. 5?2mm?；ㄐ。睆郊s2臟，白綠 色；萼片與花瓣均反折，花瓣比萼片狹；唇瓣近半圓形，邊緣近嚙蝕狀，先端2裂。蒴果倒卵 狀橢圓形，長約5mm，柄長1.5mm?；ㄆ?0?11月，果期11?12月。生態(tài)環(huán)境：附生于喬 木或巖石上。資源分布：分布于海南及云南。性味：微苦；性涼。功能主治：清熱利濕；活血 通絡(luò)。主尿路感染；支氣管炎；哮喘；腸炎；消化不良；跌打損傷；骨折。
[0026] 本發(fā)明藥物組合物中的扁竹參，為百合科巖菖蒲屬植物叉柱巖菖蒲的全草。叉柱 巖菖蒲 Tofieldia divergens Bur. Et Franch. [T.yunnanensis Franch·]，具根狀莖草本。 植株大小變化較大，高7?35厘米。葉基生，二列，兩側(cè)壓扁；葉片長3?22厘米，寬0. 2? 0. 4厘米?；ㄝ愀??35厘米；總狀花序長2?10厘米，開花后通常下垂；小苞片合生成 小杯狀，具3淺齒；花被片6,長圓狀倒披針形，長2?3毫米，白色；雄蕊6,花藥近背著，內(nèi) 向縱裂；子房長圓狀狹卵形，花柱3,分離，較細，明顯超過花藥長度。蒴果多少下垂或平展， 倒卵狀三棱形或近橢圓形，上端3深裂達中部或中部以下，多少呈瞢莢狀，宿存花柱長1? 1.5毫米。種子多數(shù)，近條狀棱行，不具白色縱帶?；ㄆ??8月，果期7?9月。生于海拔 1000?4300米的草坡、溪邊或林下巖縫中或巖石上。分布于四川、貴州、云南等地。性味： 淡、平。功用主治：利尿，調(diào)經(jīng)，滋陰補虛。主治水腫，頭暈，耳鳴，小兒營養(yǎng)不良，月經(jīng)不調(diào)， 胃痛，小兒腹瀉。
[0027] 本發(fā)明藥物組合物中的埃蕾，為龍膽科百金花屬植物百金花的帶花全草。百金花， Centaurium Pulchellum Druce var. altaicum (Griseb.) Kitag. et. Hara[Erythraea ramosissima var. altaica Griseb.], 一年生草本，高20?40厘米，全株光滑無毛。革官 立，具4條縱陵，有分枝。葉對生，無柄，基部葉片橢圓形至卵狀橢圓形，長6?16毫米，寬 3?6毫米，先端銳尖，上部葉橢圓狀披針形，先端尖，似苞葉狀，長6?13毫米，寬2?4毫 米；具3出脈?；ǘ鄶?shù)，排列成疏散的二歧式聚傘花序，花梗細長；花萼管狀，具5狹條形的 裂片；花冠漏斗形，白色或粉紅色，長1. 5厘米，花冠筒部狹長，先端5裂，裂片短，長橢圓形， 長2. 7?3. 2毫米；雄蕊5,著生于花冠喉部，花絲短，線形，花藥長圓形，卷作螺旋形；子房 上位，2室，橢圓形，花柱絲狀，柱頭2裂，裂片膨大，圓形。蒴果無柄，橢圓形，花柱宿存。種 子近球形，黑褐色，表面有淺蜂窩狀網(wǎng)隙。花、果期7?9月。生于海拔50?2200米的潮 濕荒地或灘地水旁。分布于華北、東北、西北、華東、及華南等沿海地區(qū)。性味：苦，寒。功用 主治：清熱解毒。主治：肝炎，膽囊炎，頭痛，發(fā)熱，牙痛、扁桃體炎。
[0028] 通過如下實驗研究驗證本發(fā)明的技術(shù)效果： 實驗例1 :本發(fā)明藥物組合物治療子宮內(nèi)膜異位癥的實驗研究 本研究以雌、孕激素負荷法建立大鼠實驗性子宮肌瘤模型。研究本發(fā)明藥物組合物對 其的干預，觀察子宮形態(tài)學改變，并用免疫組化法檢測雌激素受體（ER)、孕激素受體（PR)、 Bcl-2/Bax蛋白在子宮肌層組織中的表達情況，探討本發(fā)明藥物組合物治療子宮肌瘤的作 用機制。
[0029] 一、材料與方法 1. 動物雌性未孕SD大鼠，體質(zhì)量200?250g，由南京中醫(yī)藥大學二級動物實驗室 飼養(yǎng)（SPF級)，飼養(yǎng)條件：室溫（200±20) °C，相對濕度（60±5)%。實驗飼料：湯山龍泉牌 實驗鼠顆粒飼料。
[0030] 2.受試藥物與試劑 2. 1本發(fā)明藥物組合物：取干燥的樹扁竹333g、扁竹參333g、埃蕾333g，加5000mL水 煎煮，煎煮2次，每次1小時，提取液合并，濾過，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. 0g 生藥/mL濃度的溶液。
[0031] 2. 2樹扁竹與扁竹參組合物：取干燥的樹扁竹500g、扁竹參500g，加5000mL水煎 煮，煎煮2次，每次1小時，提取液合并，濾過，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. 0g生 藥/mL濃度的溶液。
[0032] 2. 3扁竹參與埃蕾組合物：取干燥的扁竹參500g、埃蕾500g，加5000mL水煎煮，煎 煮2次，每次1小時，提取液合并，濾過，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. 0g生藥/mL 濃度的溶液。
[0033] 2. 4樹扁竹與埃蕾組合物：取干燥的樹扁竹500g、埃蕾500g，加5000mL水煎煮，煎 煮2次，每次1小時，提取液合并，濾過，濾液濃縮，干燥，加入蒸餾水中，制成1. Og生藥/mL 濃度的溶液。
[0034] 2.5陽性對照藥物桂枝茯苓膠囊：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格： 〇. 31g。將桂枝茯苓膠囊內(nèi)藥物加入蒸餾水中制成0. 04g/mL濃度的溶液。
[0035] 2. 6兔抗大鼠 ER、PR、Bcl-2、Bax多克隆抗體：購自北京博奧森生物技術(shù)有限公司。
[0036] 3.造模與分組 3. 1造模 以雌、孕激素負荷法建立大鼠實驗性子宮肌瘤模型，選用SD大鼠，隨機分為子宮肌瘤 造模組及空白對照組兩組。造模方法參照文獻報導（易明娟.宮寧口服液治療子宮肌瘤 的實驗研究.中藥藥理與臨床，1996,12 (4) :41-43)，造模組給予肌肉注射苯甲酸雌二醇 0. 06mL/只（含藥量0. 12mg)，3次/周（周一、三、五)，共16周，第10周起加黃體酮0. 05mL/ 只（含藥量lmg)，2次/周（周二、四），共7周?？瞻讓φ战M給與肌肉注射高溫滅菌花生油 0. 05mL/只，3次/周，共16周。與空白對照組相比，模型組大鼠的子宮平滑肌增生明顯，兩 者有顯著差異（P < 〇. 001)，說明該方案造模成功。
[0037] 3.2 分組 造模結(jié)束后，隨機分為模型組12只、桂枝茯苓膠囊組12只，本發(fā)明藥物組合物組12 只、樹扁竹與扁竹參組合物組12只、扁竹參與埃蕾組合物組12只、樹扁竹與埃蕾組合物組 12只、，另設(shè)空白對照組(滅菌花生油造模）12只。
[0038] 4.給藥 造模結(jié)束后灌胃給藥。本發(fā)明藥物組合物給予本發(fā)明藥物組合物l〇g生藥/kg，樹扁 竹與扁竹參組合物組給予樹扁竹與扁竹參組合物l〇g生藥/kg，扁竹參與埃蕾組合物組給 予扁竹參與埃蕾組合物l〇g生藥/kg，樹扁竹與埃蕾組合物組給予樹扁竹與埃蕾組合物10g 生藥/kg，桂枝茯苓膠囊組給桂枝茯苓膠囊溶液0. 6g/kg，模型組、對照組給予飲用水。各組 給藥體積均為2mL/100g，1次/日（上午10:00)，共4周。末次給藥后晚20點各組大鼠禁食 14h，次日晨各組大鼠10%水合氯醛靜脈麻醉后頸動脈取血，取血后采用頸椎脫白方法處死 大鼠并取子宮，10%磷酸緩沖福爾馬林固定。
[0039] 5.觀察指標 5.1子宮組織形態(tài)學觀察以10%福爾馬林固定子宮，石蠟包埋切片，HE染色，顯微鏡 下觀察子宮組織學形態(tài)變化。平滑肌細胞增生程度評分標準： (-):子宮肌層未見增厚，未見有炎性浸潤，結(jié)構(gòu)正常。
[0040] ( + ):子宮肌層增厚不明顯，輕度炎性浸潤。
[0041] (++):子宮肌層輕度增厚，炎細胞浸潤較明顯。
[0042] (+++):子宮肌層明顯增厚，炎細胞浸潤較重。
[0043] 5.2免疫組織學觀察 用免疫組化法檢測子宮肌瘤細胞內(nèi)ER、PR、Bcl-2/Bax在子宮肌瘤組織中的表達情況。 ER :雌激素是子宮肌瘤生長的主要刺激因素，并發(fā)現(xiàn)雌激素是通過其受體而發(fā)揮作用的。 PR :孕激素在子宮肌瘤的發(fā)病中有重要作用，與雌激素起協(xié)調(diào)作用。孕激素受體介入與肌瘤 的生長有關(guān)。Bcl-2和Bax :Bcl-2是一種原癌基因，可阻止凋亡并延長細胞壽命，Bax基因 能對抗Bcl-2的活性，有直接促進凋亡的功能。
[0044] 分級標準：綜合陽性細胞所占比例和染色強度進行半定量判定。染色強度按下列 標準評定： 陰性為〇分； 染色雖弱但明顯強于陰性對照者為1分； 染色強度中等者為2分； 染色強者為3分。
[0045] 染色的陽性細胞所占比只評定標準為： 陽性細胞數(shù)〈5%為陰性：0分； 6%?15%為弱陽性：1分； 16%?30%者為陽性：2分； >31%者為強陽性：3分。
[0046] 綜合評分：兩種評分相加，將結(jié)果分為4個等級： 〇?1分為（-); 2分為（+); 3?4分為（++); 5?6分為（+++)。
[0047] 按綜合評分的等級來評價切片指標變化情況。
[0048] 6.統(tǒng)計學方法 資料的統(tǒng)計分析應用SPSS13. 0統(tǒng)計軟體進行統(tǒng)計，計量資料以

【權(quán)利要求】
1. 一種具有治療子宮肌瘤的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份 的原料制成的：樹扁竹1?3,扁竹參1?3,埃蕾1?3。
2. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹1，扁竹參2,埃蕾3。
3. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹2,扁竹參3,埃蕾2。
4. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹3,扁竹參1，埃蕾1。
5. 如權(quán)利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：樹扁竹1，扁竹參1，埃蕾1。
6. 如權(quán)利要求1?5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用藥學 中常規(guī)的制藥方法制備成口服制劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用藥學中常規(guī)的制 藥方法制備成片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用如下方法制備：取 樹扁竹、扁竹參、埃蕾，混合，加入5?10倍量的水煎煮2?4次，每次0. 5?2小時，提取 液合并，濾過，濾液濃縮，干燥，粉碎成細粉，加入輔料，混勻，裝入硬膠囊，即得。
9. 如權(quán)利要求1?5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物在制備治 療子宮肌瘤藥物中的應用。
10. 如權(quán)利要求1?5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物在制備 治療子宮內(nèi)膜異位癥藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104189482SQ201410376091
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月2日
【發(fā)明者】吳俊賢 申請人:吳俊賢