一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，采用溶劑分散法將鹽酸可樂定原料藥溶解于適量的潤濕劑中，制成含可樂定濃度為10mg/ml～28.57mg/ml的溶液，將此溶液以5-40ml/min的速度勻速加入到盛有填充劑和粘合劑的制粒鍋中制粒，制得的顆粒經(jīng)干燥并過50-100目篩整粒后與骨架材料、助流劑以及潤滑劑混合、壓片，即得鹽酸可樂定緩釋片。采用所述制備方法可有效改善鹽酸可樂定緩釋片制備過程中的含量不均勻問題，制得的鹽酸可樂定緩釋片含量均勻，釋放行為符合緩釋特征。所述制備方法中的各項工藝參數(shù)可根據(jù)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模相應(yīng)放大，可滿足產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的要求。
【專利說明】一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，特別是藥片藥物含量不均勻的問 題。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸可樂定是一種中樞性α -腎上腺素受體激動劑，它可通過降低人交感神經(jīng)的 活性起到降壓和減慢心率的作用，同時可通過調(diào)控去甲腎上腺素功能，促使前額皮質(zhì)恢復(fù) 抑制控制功能，從而達到改善注意力和學(xué)習(xí)能力的作用。臨床可用于治療高血壓、偏頭痛、 痛經(jīng)及絕經(jīng)期潮熱、注意力缺陷多動障礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)等臨床疾病，具有很好的療效。鹽酸可樂定在制備成藥品時其規(guī)格較小，一般只有 0. 05-0. 4mg，因此，在制備過程中，成品的含量均勻度是關(guān)鍵問題。目前常用的解決含量均 勻度的方法有微粉化法、等量遞增法和溶劑分散法。然而對小劑量藥物進行微粉化，其工藝 難度較大，需特殊設(shè)備才能達到，此外粒子越細，產(chǎn)生的靜電作用明顯，容易出現(xiàn)團聚的現(xiàn) 象，使得過篩的難度增大。對配方中各成分比例相差懸殊，不易混勻的，采用"等量遞增法" 效果較好。但是此法也存在一定的局限，混合工序比較繁瑣，每步工序的操作對于含量均勻 度影響較大，由于過篩次數(shù)過多，對于微量藥物易造成損失及樣品混合不勻。另外，對于易 吸濕、潮解的藥物也不宜采用此法。因此，需尋求一種有效的制備方法改善極小規(guī)格藥物的 含量均勻度。在制備鹽酸可樂定緩釋片劑過程中，本發(fā)明所采用的制備方法采用溶劑分散 法，并科學(xué)地設(shè)計制備工藝，有效控制工藝中的關(guān)鍵參數(shù)，采用此制備方法全面提高了鹽酸 可樂定緩釋片劑的含量均勻度，有效解決了一種極小規(guī)格藥物在生產(chǎn)工藝中造成顆粒含量 不均勻、混合藥粉含量不均勻及最終產(chǎn)品含量不均勻的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其目的在于有效改善鹽酸可樂定 緩釋片劑的含量均勻度。所述方法采用溶劑分散法將原料藥鹽酸可樂定溶解于潤濕劑中， 完全溶解后加入到盛有填充劑和粘合劑的制粒鍋中制粒，制得的顆粒經(jīng)干燥和整粒后與骨 架材料、助流劑以及潤滑劑混合、壓片，即可制得鹽酸可樂定緩釋片。采用所述制備方法可 有效改善鹽酸可樂定緩釋片制備過程中的含量不均勻問題，制得的鹽酸可樂定緩釋片含量 均勻，釋放行為符合緩釋特征。
[0004] 鹽酸可樂定緩釋片是由主藥鹽酸可樂定和藥用輔料組成。其中主藥鹽酸可樂定占 藥物總量的0. 04 %?0. 5 %，其余藥用輔料占99. 5 %?99. 96 %，鹽酸可樂定在藥片中含量 極低，這樣易導(dǎo)致制備的鹽酸可樂定緩釋片中主藥鹽酸可樂定的含量不均勻，影響產(chǎn)品質(zhì) 量，因此，在制備過程中保證藥品的含量均勻度是關(guān)鍵難題。本發(fā)明采用溶劑分散法將鹽酸 可樂定溶解于潤濕劑中，讓可樂定均勻分散在大量溶劑中，相對擴大原料藥加入時的體積， 確保分散在制劑中的可樂定能與輔料混合均勻。該工藝簡單，無需特殊設(shè)備，能達到低劑量 分散度大且混合均勻的目的。本發(fā)明對所涉及的潤濕劑的選擇、用量、潤濕劑加入到制粒鍋 中的方式、潤濕劑加入的速度、顆粒的粒度以及樣品的總混速度、總混時間等影響產(chǎn)品含量 均勻度的關(guān)鍵因素進行了科學(xué)研究。
[0005] 鹽酸可樂定易溶于純化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶劑或混合溶劑，本發(fā)明在分別 選用純化水、70%乙醇作為潤濕劑時均可獲得較好的制粒效果，制得的鹽酸可樂定緩釋片 含量均勻，詳見實施例2和實施例3。因此潤濕劑可選用純化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶劑 中的一種或多種，或者其中多種溶劑的混合溶劑。
[0006] 原料藥鹽酸可樂定與填充劑和粘合劑制粒時，溶解原料藥鹽酸可樂定所用的潤濕 劑用量的選擇至關(guān)重要，如果潤濕劑用量過少，則溶解所得的原料藥鹽酸可樂定溶液濃度 過高，制粒過程中極易造成原料藥鹽酸可樂定的損失，造成鹽酸可樂定緩釋片成品中含量 偏低；相反，若潤濕劑用量過多，則制粒過程中原輔料易結(jié)塊，使得制成的顆粒粒度大，導(dǎo) 致后續(xù)整粒過篩困難，并且影響成品鹽酸可樂定緩釋片的釋放度。本發(fā)明分別將原料鹽酸 可樂定用純化水或乙醇用作潤濕劑制成濃度為20mg/ml、12. 5mg/ml、9. lmg/ml的溶液加入 填充劑和粘合劑中制粒（詳見實施例2-5)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定溶液濃度為20mg/ml和 12. 5mg/ml時不會導(dǎo)致原料藥可樂定的含量損失，且顆粒粒度符合要求，鹽酸可樂定溶液濃 度為9. lmg/ml時，制粒所得顆粒結(jié)塊成團。因此，本發(fā)明選用鹽酸可樂定分散在潤濕劑中 的濃度為l〇mg/ml?28. 57mg/ml ;可確保不會造成鹽酸可樂定在工藝過程中的損失，原輔 料混合均勻，并且制得的顆粒粒度較好，保證制得的成品鹽酸可樂定緩釋片的含量均勻，同 時產(chǎn)品的釋放度符合要求。
[0007] 原料藥鹽酸可樂定與填充劑和粘合劑制粒時，溶解原料藥鹽酸可樂定后所得的鹽 酸可樂定溶液的加入方式會直接影響顆粒的含量均勻度和顆粒的粒度，從而影響產(chǎn)品的含 量均勻度。理想的加入鹽酸可樂定溶液的方式需保證制備工藝操作簡單、易控制，不易造成 原料藥鹽酸可樂定的損失，且不能影響加入速度和后續(xù)制粒時間的控制。本發(fā)明分別選用 噴霧加入（詳見實施例2-4)和蠕動泵滴加（詳見實施例6)的加入方式時，均可有效控制 原料藥鹽酸可樂定溶液的加入速度、原料藥鹽酸可樂定的損失小，且操作簡便。因此本發(fā)明 選用手動滴加、噴霧滴加、蠕動泵滴加等方式。
[0008] 原料藥鹽酸可樂定與填充劑和粘合劑制粒時，溶解原料藥鹽酸可樂定后所得的鹽 酸可樂定溶液的加入速度也會直接影響顆粒的含量均勻度和顆粒的粒度，從而影響產(chǎn)品的 含量均勻度。選用鹽酸可樂定溶液加入填充劑和粘合劑中進行制粒時的加入速度太快時無 法確保原料藥鹽酸可樂定與填充劑和粘合劑充分混合均勻，加入速度太慢則使得制粒時間 長，顆粒粒度偏大，產(chǎn)品釋放度不合格，而且加入速度必須保持勻速，否則會引起產(chǎn)品含量 均勻度的偏差，本發(fā)明分別以15、30和50ml/min的速度均勻加入鹽酸可樂定溶液（詳見實 施例6、7、8)，結(jié)果表明50ml/min的速度太快，鹽酸可樂定在顆粒中無法充分分散均勻，15 和30ml/min均符合要求。綜合考慮和進一步實驗證明，本發(fā)明選用鹽酸可樂定溶液加入填 充劑和粘合劑中進行制粒時以5-40ml/min勻速加入，可保證原料藥鹽酸可樂定與填充劑 和粘合劑充分混合均勻，同時制得的顆粒粒度較好，產(chǎn)品釋放度符合要求。
[0009] 本發(fā)明中原料藥鹽酸可樂定與填充劑和粘合劑制粒后，需將制得的含有原料藥鹽 酸可樂定的顆粒經(jīng)干燥和整粒后與骨架材料、助流劑以及潤滑劑混合、壓片，即將含有原料 藥鹽酸可樂定的顆粒與輔料粉末進行混合后壓片，因此制粒時顆粒的粒度是影響產(chǎn)品鹽酸 可樂定緩釋片含量均勻度的關(guān)鍵因素。顆粒與輔料（骨架材料、助流劑以及潤滑劑）混合 時，顆粒與輔料的用量懸殊較大，需盡量保證顆粒和輔料的粒度大小相近，才能混合均勻； 若顆粒與輔料的粒度相差較大，則容易造成壓片過程中由于壓片機的震動而導(dǎo)致含原料藥 鹽酸可樂定的顆粒與輔料粉末的混合物分層，即密度較大的含有原料藥鹽酸可樂定的顆粒 沉降至混合物的下層、輔料粉末滯留在混合物的上層，引起壓片過程中前后壓制而成的成 品鹽酸可樂定緩釋片的主藥鹽酸可樂定含量不均一，含量均勻度不合格。本發(fā)明一方面通 過制粒時間控制顆粒的粒度，根據(jù)對潤濕劑的用量、加入方式和加入速度的控制，綜合制粒 時間對含量均勻度和顆粒粒度的影響，選用的制粒時間為5-20分鐘；另一方面選用的整粒 篩目為50-100目，優(yōu)選60目，進一步控制顆粒的粒度。本發(fā)明實施例2、3、4、6、7選用制粒 時間15分鐘，實施例9選用制粒時間10分鐘，結(jié)果顆粒粒度符合要求、顆粒和鹽酸可樂定 緩釋片均含量均勻，實施例10選用制粒時間25分鐘，在制粒過程中發(fā)現(xiàn)制得的顆粒粒度相 比輔料大得多，不易與輔料混合均勻，后續(xù)的壓片過程還出現(xiàn)分層的現(xiàn)象，影響成品鹽酸可 樂定緩釋片的含量均勻度。另外，本發(fā)明實施例6、12分別選用60、80目篩整粒時，顆粒粒 度滿足要求，實施例11選用了 40目篩整粒，結(jié)果造成壓片過程分層現(xiàn)象明顯，壓片制得的 鹽酸可樂定緩釋片含量均勻度不合格。
[0010] 將制得的含有原料藥鹽酸可樂定的顆粒與骨架材料、助流劑以及潤滑劑進行混合 時，混合的速度和時間是影響含量均勻度的重要因素，選擇的混合機轉(zhuǎn)速需綜合考慮混合 機的最佳轉(zhuǎn)速范圍和對含量均勻度的影響。選擇的混合時間太短時顆粒與輔料無法充分接 觸，選擇的混合時間太長則容易破壞顆粒的粒度，也會造成局部混合不均勻。本發(fā)明選用混 合時混合機轉(zhuǎn)速為10-40轉(zhuǎn)/分鐘，混合10-50分鐘，總混物含量均勻度合格。本發(fā)明實施 例6、12選用混合機轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分鐘，實施例13、14選用混合機轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分鐘，結(jié) 果均可混合均勻。本實施例13、15、16分別選用混合時間為30、45、60分鐘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)混合 30和45分鐘后總混物含量均勻。
[0011] 綜上，本發(fā)明提供一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，概述為：
[0012] 將鹽酸可樂定原料藥溶解于適量潤濕劑中，制成含可樂定濃度為l〇mg/ml? 28. 57mg/ml的溶液，藥物完全溶解后以5-40ml/min的速度勻速加入到盛有填充劑和粘合 劑的制粒鍋中制粒，制得的顆粒經(jīng)干燥并過50-100目篩整粒后與骨架材料、助流劑以及潤 滑劑混合、壓片，即得鹽酸可樂定緩釋片。
[0013] 本發(fā)明采用常規(guī)的制劑技術(shù)，提供一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，克服了在 制備鹽酸可樂定緩釋片時產(chǎn)品含量不均一的缺點。本發(fā)明制備的鹽酸可樂定緩釋片含量均 勻，釋放度合格；本發(fā)明制備工藝簡單，無需特殊設(shè)備，不僅生產(chǎn)成本低，而且易于產(chǎn)業(yè)化擴 大規(guī)模生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014] 圖1本發(fā)明實施例中制備的鹽酸可樂定緩釋片的體外釋放曲線

【具體實施方式】
[0015] 以下通過各種不同制備工藝來詳細描述不同的實施方案，這些實施例僅作為說 明，而不對本發(fā)明產(chǎn)生任何限制。
[0016] 實施例1 :鹽酸可樂定緩釋片的處方如下表：
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于，采用溶劑分散法將鹽酸可樂定溶 解于潤濕劑中，制成鹽酸可樂定溶液，藥物完全溶解后滴加入到盛有填充劑和粘合劑的制 粒鍋中制粒，制得的顆粒經(jīng)干燥并過篩整粒后與骨架材料、助流劑以及潤滑劑混合、壓片， 即得鹽酸可樂定緩釋片。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于，所述溶解原料 藥鹽酸可樂定的潤濕劑為純化水、乙醇、丙二醇、甘油等溶劑或混合溶劑中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于鹽酸可樂定 分散在潤濕劑中的濃度為l〇mg/ml?28. 57mg/ml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于，所述鹽酸可 樂定溶液加入填充劑和粘合劑中進行制粒時的加入方式為手動滴加、噴霧、單孔蠕動泵形 式滴加和/或多孔蠕動泵形式滴加。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于，所述鹽酸可 樂定溶液加入填充劑和粘合劑中進行制粒時以5-40ml/min勻速加入。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于，所述鹽酸可 樂定溶液加入填充劑和粘合劑中制粒的時間為5-20分鐘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于，所述整粒篩 目為50-100目。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的鹽酸可樂定緩釋片的制備方法，其特征在于，所述顆粒與 骨架材料、助流劑以及潤滑劑混合轉(zhuǎn)速為10-40轉(zhuǎn)/分鐘，混合時間為10-50分鐘。
【文檔編號】A61P25/00GK104138362SQ201410386789
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月7日
【發(fā)明者】周于波, 肖曉金, 蘇藝杰, 蔡林輝, 葛尚英, 朱海健, 葉英 申請人:力品藥業(yè)（廈門）有限公司