N-(1,3-二氧代異吲哚啉)芳酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)N-(1，3-二氧代異吲哚啉)芳酰胺類化合物及其制備方法，將式(II)氨基化合物與式(III)取代芳酰氯在縛酸劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成本發(fā)明式(I)N-(1，3-二氧代異吲哚啉)芳酰胺類化合物。本發(fā)明還公開了式(I)N-(1，3-二氧代異吲哚啉)芳酰胺類化合物在制備人體代謝類治療藥物及減肥類保健品中的應(yīng)用，可作為線粒體解偶聯(lián)劑、化學(xué)解偶聯(lián)劑、葡萄糖消耗促進(jìn)劑或細(xì)胞耗氧促進(jìn)劑等，具廣泛醫(yī)藥應(yīng)用前景。
【專利說明】N-(1，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物及其制備方法 和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物 及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 線粒體在1850年被發(fā)現(xiàn)后，人們對于它的研究興趣就一直沒有消減過。線粒體為 細(xì)胞的生命活動提供場所，是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場所，被稱為細(xì)胞"動 力工廠"（power plant)。另外，線粒體還有自身的DNA和遺傳體系（Kim，H.R. ;Won，E.J.; Choi,H. J. ；et al,Mitochondrial DNA Minisatellites Showed Higher Informativeness and Sensitivity Than the Nuclear DNA Markers for the Quantitative Determination of Chimerism After Allogeneic Stem Cell Transplantation. Blood 2011,118(21)， 1713-1713.)。但線粒體基因組的基因數(shù)量有限，是一種半自主性的細(xì)胞器。
[0003] 在線粒體中，經(jīng)過電子傳遞系統(tǒng)產(chǎn)生的能量被用于ATP的合成，但某些化合物能 夠消除跨線粒體內(nèi)外膜的質(zhì)子濃度梯度或電位梯度，使ATP不能合成，這種既不直接作用 于電子傳遞體也不直接作用于ATP合成酶復(fù)合體，只解除電子傳遞與ADP磷酸化偶聯(lián)的作 用稱為解偶聯(lián)作用，其實(shí)質(zhì)是只有氧化過程（電子照樣傳遞）而沒有磷酸化作用。這類化 合物被稱為解偶聯(lián)劑（〇zaki，S. ;Kano，K. ;Shirai，0·，Electrochemical elucidation on the mechanism ofuncoupling caused by hydrophobic weak acids. Phys Chem Chem Phys 2008,10(30) ,4449-55.)。
[0004] 各種各樣的大量的化合物被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)為解偶聯(lián)劑。它們當(dāng)中大多數(shù)為質(zhì)子型的 弱酸，并以解偶聯(lián)的質(zhì)子滲透模式表現(xiàn)。質(zhì)子跨過內(nèi)膜向膜間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)使得膜間隙積累了 大量的質(zhì)子，建立了質(zhì)子梯度。由于膜間隙質(zhì)子梯度的建立，使內(nèi)膜兩側(cè)發(fā)生兩個顯著的變 化：一是線粒體膜間隙產(chǎn)生大量的正電荷，而線粒體基質(zhì)產(chǎn)生大量的負(fù)電荷，使內(nèi)膜兩側(cè)形 成電位差；二是兩側(cè)氫離子濃度的不同而產(chǎn)生pH差（ΛρΗ)，這兩種梯度合稱為電化學(xué)梯度 (electrochemical gradient)。線粒體內(nèi)膜兩側(cè)電化學(xué)梯度的建立，能夠形成質(zhì)子運(yùn)動力 (proton-motive force, Δρ)。根據(jù)英國生物化學(xué)家P.Mitchell于1961年提出的解釋氧 化憐酸化偶聯(lián)機(jī)理的假說（Mitchell，P.，Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type of mechanism. Nature 1961,191,144-8.), 這種電化學(xué)梯度正是ATP合成的直接能量動力。而質(zhì)子型解偶聯(lián)劑消除或降低了這種電化 學(xué)梯度，從而對人體代謝等多方面產(chǎn)生影響。
[0005] 目前，對線粒體解偶聯(lián)劑的研究已成為研究熱點(diǎn)，已有報(bào)道明確了線粒體解偶 聯(lián)劑與許多疾病有關(guān)，包括代謝綜合癥、神經(jīng)退行性疾病、缺血-再灌注、癌癥、衰老等 (Wallace,D. C. ,A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer ：a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet 2005,39, 359-407.)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中人體代謝過程中解偶聯(lián)劑對人體代謝的不良影響，本發(fā)明提 供了一種具有式（I)結(jié)構(gòu)的N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物及其化合物制備方 法和用途。
[0007] 本發(fā)明提供一種N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)如以下式（I) 所示：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種Ν-α，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物，其特征在于，所述化合物如以下式 (I)所示： 式⑴中，
R1、R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立選自H、鹵素、C1-C6的烷基、氰基、甲氧基，或羥基； R6選自C3-C16的烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物，其特征在于，所述 R1、R2、R3、R4、R5中的含羥基化合物，是通過與所述R 1、R2、R3、R4、R5中相對應(yīng)的含甲氧基化合 物和三溴化硼脫甲基反應(yīng)獲得。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物，其特征在于， 所述 R1、R2、R3、R4、R5 分別獨(dú)立選自 H、F、Cl、&、I、CH3、CH2CH3、CH(CH 3) 2、C (CH3) 3、OCH3、 CN、或 OH ; 所述 R6 為 i-Pr、n-Bu、i-Bu、CH2CH2CH(CH3)2' CH2CH (CH2CH3) CH2CH2CH2CH3'或（CH2) nCH3, 其中，η = 3、4、5、7、11、15。 4. N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物的制備方法，其特征在于：式（II)所示 的氨基化合物與式（III)所示的取代芳酰氯在縛酸劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成如式（I) 所示的N-(1，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物；其反應(yīng)式如以下所示：
其中，式（I)中的芳環(huán)上含甲氧基取代化合物在BBr3的作用下發(fā)生脫甲基反應(yīng)，生成 如式（I)中的芳環(huán)上含羥基取代化合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑為三乙胺或吡啶。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑的加入量為式（II)化合物 的摩爾量的1. 2?2. 5倍；所述BBr3的加入量為式（I)化合物的摩爾量的1. 5?4倍；所 述加入BBr3的濃度為lmol/L CH2Cl2的配制液。
7. 式（I)所示的N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰胺類化合物在制備人體代謝類治療藥 物和/或減肥保健品中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式⑴N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰 胺類化合物作為粒體膜電位抑制劑和/或化學(xué)解偶聯(lián)劑。
9.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式⑴N-(l，3-二氧代異吲哚啉）芳酰 胺類化合物作為葡萄糖消耗的促進(jìn)劑和/或細(xì)胞耗氧的促進(jìn)劑。
【文檔編號】A61P3/08GK104230787SQ201410410345
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月20日
【發(fā)明者】湯杰, 李佳, 金甲, 蔣昊文, 李靜雅, 楊帆, 楊玲玲, 何海兵, 盛麗, 于麗芳, 張杰鋒, 阮禮波, 石敏, 李念 申請人:華東師范大學(xué), 中國科學(xué)院上海藥物研究所