一種酚類化合物的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種酚類化合物的制備方法及其應(yīng)用，具體涉及一種(3Z,5E)-4-羥基-6-(3-甲氧基-4-甲苯基)己-3,5-二烯-2-酮。該物質(zhì)具有較好的抗炎效果。具體表現(xiàn)在該酚類藥物在治療急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或急、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有較好的抗炎效果，該酚類藥物在急、慢性肝炎上具有較好的抗氧效果，在乳腺炎上也具有一定的抗炎類效果，同時(shí)，該酚類藥物在制備具有抗氧化、美白、抗衰老或免疫調(diào)節(jié)功能的保健食品上具有廣泛的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種酚類化合物的制備方法及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酚類化合物的制備方法，并將該化合物應(yīng)用于抗炎類藥物上。

【背景技術(shù)】
[0002] 酚類化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上由一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)與一個(gè)或多個(gè)羥基結(jié)合而成，由于 苯環(huán)與氧原子的共軛作用導(dǎo)致羥基極易失去氫電子，故酚類化合物可作為良好的電子供體 而發(fā)揮抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種藥理活性。酚類化合物是植物中最重要且分布最廣泛的 次生代謝物質(zhì)之一，例如谷物中的天然生育酚、茶葉中的茶多酚、大豆中的黃酮、金銀花中 的綠原酸等，這些酚類化合物不僅對(duì)植物的品質(zhì)、色澤、風(fēng)味和抗逆性有一定的影響，而且 具有獨(dú)特的生物活性，可以抑制腫瘤的形成、提高認(rèn)知功能、抑制低密度脂蛋白LDL氧化及 抑制血小板凝集等功能，已成為目前國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。目前涉及到酚類化合物在抗 炎、抗腫瘤和抗氧化等方面應(yīng)用的研究較多，例如欒春雨，等，姜黃素增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素對(duì)慢 性阻塞性肺疾病大鼠抗炎作用的研究，《中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志》，2014年13卷4期，發(fā) 現(xiàn)姜黃素和布地奈德合用大鼠肺組織中IL-8、MCP-l、TNF-a、MMP-9的表達(dá)量明顯降低，并 與HDAC2的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性可能與大鼠肺組織的IL-8、MCP-l、TNF-a、MMP-9 啟動(dòng)子區(qū)與HDAC2的結(jié)合水平有關(guān)，姜黃素可能通過升高HDAC2的表達(dá)量和活性，增強(qiáng)慢阻 肺大鼠對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性及抗炎作用。梁廣，從單羰基姜黃素類似物中設(shè)計(jì)、合成與發(fā) 現(xiàn)靶向MD2的抗炎化合物，《第八屆全國化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集》，2013年9月15 日，設(shè)計(jì)了以一系列具有肉桂酞胺結(jié)構(gòu)的單羰基姜黃素類似物，并評(píng)估了它們?cè)谠奘?細(xì)胞中抑制LPS誘導(dǎo)T N F-a釋放的能力，研究了這類化合物的定量構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)化合 物D3可以抑制L P S誘導(dǎo)的T N F-a，IL-lp、I L-6、C0X-2和P G E S等炎性蛋白基因的 mRNA表達(dá)，以及劑量依賴性抑制ERK和p38的磷酸化激活。付云賀，厚樸酚抗炎作用及機(jī)制 研究，《吉林大學(xué)碩士學(xué)位論文》，2013年6月，對(duì)厚樸酚抗炎作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)進(jìn)行了初 步研究，并在LPS誘導(dǎo)的小鼠乳腺炎模型上觀察了其治療效果，發(fā)現(xiàn)厚樸酚通過結(jié)合并激 活PPARi，從而下調(diào)TLR4表達(dá)并抑制下游NF-kB和MAPKs激活，最終使TNF- a、IL-1 3 和IL-6等炎性因子的表達(dá)水平下降，發(fā)現(xiàn)厚樸酚對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠乳腺炎模型有治療效 果。馬武開，等，姜酚對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的抗炎作用及其機(jī)制研究，《中藥新藥與臨床藥 理》，2013年24卷1期，發(fā)現(xiàn)姜酚能夠抑制CIA大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹，降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)，并能降低 血清TNF-a、IL_l及IL-1P水平，減輕關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增生、滑膜層及滑膜下層淋巴細(xì)胞浸 潤，其療效與雷公藤多苷組相當(dāng)（P>〇. 05)。結(jié)論姜酚對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)炎具有治療作用，其 機(jī)制可能與下調(diào)TNF-a、IL-1和IL-1 0有關(guān)。楊建華，等，沙棗總酚抗炎作用研究，《中國 實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》，2013年19卷18期，發(fā)現(xiàn)沙棗總酚對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹有顯著性抑 制作用（P〈〇. 05)，其低、中、高劑量組的抑制率分別為31. 30%、33. 44%和49. 75% ;對(duì)角叉 菜膠致大鼠足腫脹有顯著抑制作用（P〈〇. 01)，并呈劑量依賴性；對(duì)大鼠棉球肉芽腫有明顯 抑制作用（P〈〇. 01)，其低、中、高劑量組的抑制率分別為17. 86%、32. 87%和42. 24% ;并能 顯著減少大鼠毛細(xì)血管滲出（P〈〇. 01);其最大耐受量為160g ?kg'結(jié)論為沙棗總酚具有一 定的抗炎活性，其急性毒性小。王學(xué)軍，等，丹皮酚衍生物的合成及其抗腫瘤細(xì)胞增殖研究， 《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，2012年47卷1期，4-位甲氧基是丹皮酚抗腫瘤活性的增效官能團(tuán)，酮羰基側(cè) 鏈為丹皮酚抗腫瘤活性的必需官能團(tuán)，與羰基相連側(cè)鏈的碳原子數(shù)小于4時(shí)，隨著側(cè)鏈的 延長其抗腫瘤細(xì)胞增殖活性會(huì)不斷加強(qiáng)，優(yōu)選出的化合物2d對(duì)HeLa和MCF-7細(xì)胞株具有 較顯著的抗增殖活性，IC5(I值分別為2. 67和4. 74 y mol. L'彭博，等，蛇莓總酚的抗腫瘤作 用及免疫學(xué)機(jī)制的初步探討，《中國藥理學(xué)通報(bào)》，2007年23卷8期，研究了蛇莓【Duchesnea indica(Andr)Focke】有效部位蛇莓總酌?（Duchesnea phenolic extract，DPE)的抗腫瘤作 用及其免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)DPE以劑量依賴的方式抑制腫瘤細(xì)胞增殖，有明顯的體內(nèi)抗腫 瘤作用。同時(shí)DPE可增強(qiáng)T細(xì)胞增殖和B細(xì)胞抗體分泌，DPE既可直接作用于腫瘤細(xì)胞，也 可以通過提高機(jī)體細(xì)胞與體液免疫應(yīng)答的水平而發(fā)揮體內(nèi)抗腫瘤作用。陳紅莉，等，補(bǔ)骨脂 酚的體外抗腫瘤活性及其關(guān)鍵中間體的合成研究，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，2007年23卷8期，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨 脂酚在低劑量下即有抑制人乳腺癌細(xì)胞增殖作用，它對(duì)人乳腺癌細(xì)胞T-47D及MDA-MB-231 的IC5(I分別為2. 89 X 10 5mol ? L1 及8. 29 X 10 3mol?L\ 并米用Ireland-Claisen重排為 關(guān)鍵步驟，合成了補(bǔ)骨脂酚所需的關(guān)鍵中間體，改進(jìn)了常規(guī)Claisen重排反應(yīng)的條件及試 齊U，避免了有毒試劑的使用。
[0003] 目前尚無（3Z，5E)-4-羥基-6-(3-甲氧基-4-甲苯基）己-3, 5-二烯-2-酮用于 抗炎藥物的相關(guān)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種酚類化合物的制備方法，具體合成路線設(shè)計(jì)：以 香草醛為原料，在氧化硼催化下與乙酰丙酮的縮合反應(yīng)，制備該酚類化合物（系統(tǒng)命名 %：3Z, 5E)-4-hydroxy-6-(3-methoxy-4-methylphenyl)hexa-3, 5-dien-2-〇ne,中文名： 3Z, 5E) -4-羥基-6- (3-甲氧基-4-甲苯基）己-3, 5-二烯-2-酮）

【權(quán)利要求】
1. 一種酚類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 稱取三氧化二硼和乙酰丙酮混合后置于反應(yīng)容器中，于140-180°c的油浴條件下攪 拌30min，用TLC檢測反應(yīng)過程，待反應(yīng)完全時(shí)，去掉油浴并自然冷卻至0°C，得到反應(yīng)液； 2) 將硼酸三丁酯溶解在干燥的乙酸乙酯中，并加入到步驟1)的反應(yīng)液，攪拌使之溶 解，得到混合溶液1 ; 3) 在0°C的條件下，把茴香草溶解在干燥的乙酸乙酯中，再將正丁胺溶解在乙酸乙酯 中，攪拌溶解得到混合溶液2,將混合溶液2滴加到混合溶液1中，攪拌直至原料消耗完全， 并加入0. 4mol/L的60°C的鹽酸，用分液漏斗分液得到乙酸乙酯層及有機(jī)層； 4) 將得到的有機(jī)層依次經(jīng)過飽和碳酸氫鈉、水洗滌一次，將洗滌后的得到的有機(jī)相用 無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，得到的混合物經(jīng)200-300目硅膠柱 層析分離純化，洗脫，得到酚類化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酚類化合物的制備方法，其特征在于：按重量份計(jì)，三氧化二 硼30-40份，乙酰丙酮70-80份，硼酸三丁酯200-240份，香草醛30-4份，正丁胺3. 5-6. 5 份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酚類化合物的制備方法，其特征在于：硼酸三丁酯與干燥的 乙酸乙酯的重量比為1:2-3 ;香草醛與乙酸乙酯的重量比為I :6-10 ;正丁胺與乙酸乙酯的 重量比為1 :5-7。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酚類化合物的制備方法，其特征在于：〇. 4mol/L的60°C的鹽 酸的加入量占乙酸乙酯總體積的55-65%。
5. 采用權(quán)利要求3所述的酚類化合物的制備方法制得的酚類化合物，其特征在于：所 述的酚類化合物為（3Z，5E)-4-羥基-6-(3-甲氧基-4-甲苯基）己-3, 5-二烯-2-酮，其 結(jié)構(gòu)式為：
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的酚類化合物在制備治療抗炎類藥物上的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的酚類藥物在制備治療急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 /或急、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物上的應(yīng)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的酚類藥物在制備治療急、慢性肝炎的藥物上的 應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的酚類藥物在制備治療乳腺炎的藥物上的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述的酚類化合物在制備具有抗氧化、美白、抗衰老 或免疫調(diào)節(jié)功能的保健食品上的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104370716SQ201410429089
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2014年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月28日
【發(fā)明者】黃年玉, 汪鋆植, 羅華軍, 孫文軍, 武玲, 曹成橋, 王文彬 申請(qǐng)人:三峽大學(xué)