注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠及其制備方法，所述聚乳酸微球分子量為15000~120000，平均粒徑為10~150μm，在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為5~25%；所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液為交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠在滲透壓250~350mOsmol/L、pH6.5~7.5的氯化鈉溶液或磷酸鹽緩沖溶液中溶脹平衡所得；所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠為二乙烯基砜或縮水甘油醚交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠。本發(fā)明將聚乳酸微球直接與在鹽溶液中溶脹平衡所得的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠混合，得到的聚乳酸和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠產(chǎn)品均勻細膩，在局部存留時間長、可塑性好、副作用少，消除皺紋效果明顯，操作步驟少，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
【專利說明】注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠及 其制備方法。

【背景技術】
[0002] 近年來，用于美容或醫(yī)療用途的可注射用凝膠發(fā)展迅速，可注射凝膠能在注射部 位實現(xiàn)微創(chuàng)治療或填充美容的作用，而受到廣泛關注。但是要達到上述目的，對作為可注 射用凝膠的材料提出了較高的要求，其中人工化學合成的高分子材料與動物來源的材料相 t匕，由于減少了感染疾病的風險，使用安全，使其使用范圍逐漸變大，但是人工合成的高分 子材料應具備良好的生物相容性和生物可降解性才能在混合凝膠中使用。
[0003] 專利200810009190. 8公開了一種注射用含大分子水凝膠的透明質(zhì)酸或其鹽的混 懸液及其制備方法，但是其大分子為單一組分的交聯(lián)多糖化合物或聚合物，治療效果不明 顯，并且透明質(zhì)酸容易在體內(nèi)擴散和被肌體組織中的酶降解，存留時間短，不能起到長期美 容的效果。專利200810009193. 1公開了一種注射用混合凝膠及其制備方法，制備過程工藝 繁瑣，并且使用透明質(zhì)酸或其鹽作為溶劑，在體內(nèi)存留時間短，不能起到長期美容的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是，提供一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠及其制 備方法，以解決現(xiàn)有技術的不足。
[0005] 本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的通過以下技術方案實現(xiàn)：一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透 明質(zhì)酸混合凝膠，由聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液組成；所述聚乳酸微球分子 量為1500(Γ120000,平均粒徑為1(Γ?50μπι，在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為5~25% ;所述交聯(lián) 透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液為交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠在滲透壓25(T350m0sm〇l/L、ρΗ6. 5?7. 5的氯 化鈉溶液或磷酸鹽緩沖溶液中溶脹平衡所得；所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠為二乙烯基砜或縮水 甘油醚交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠。
[0006] 優(yōu)選的聚乳酸微球在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為6~15%。
[0007] 優(yōu)選的聚乳酸微球為左旋聚乳酸微球。
[0008] 優(yōu)選的聚乳酸微球分子量為3000(Tl00000。
[0009] 優(yōu)選的聚乳酸微球的平均粒徑為2(Γ80 μ m。
[0010] 進一步優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，由左旋聚乳酸微 球和交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液組成；所述左旋聚乳酸微球分子量為30000~100000,平均 粒徑為2(Γ80 μ m，在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為6~15% ;所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液為 交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠在滲透壓25(T350m0sm〇l/L、pH6. 5?7. 5的磷酸鹽緩沖溶液中溶脹平衡 所得；所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠為二乙烯基砜交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠。
[0011] 本發(fā)明還涉及一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，包括 以下步驟： (1) 聚乳酸微球的制備； (2) 交聯(lián)透明質(zhì)酸的制備； (3) 將步驟（2)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸在鹽溶液中充分溶脹平衡，得到交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的 鹽溶液； (4) 將步驟（1)所得聚乳酸微球和步驟（3)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸的鹽溶液混合，滅菌后分 裝得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
[0012] 優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，包括以下步 驟： (1) 將分子量1500(Γ120000的聚乳酸加入到二氯甲烷中溶解，后滴加到質(zhì)量分數(shù) 0. 5~1. 5%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為3(Γ40滴/分鐘，滴加完畢，攪拌反應2~4小時， 反應溫度為75~85°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反應液收集濾餅，得到聚乳酸 微球；所述聚乳酸和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為Ig :3(T35ml，所述聚乳酸和聚乙烯醇的質(zhì)量 比為1 :1 ; (2) 將透明質(zhì)酸溶于稀氫氧化鈉溶液中，后加入二乙烯基砜或縮水甘油醚，攪拌得到交 聯(lián)透明質(zhì)酸，所述的稀氫氧化鈉溶液的濃度為〇. 5~1. 5N，所述的透明質(zhì)酸、二乙烯基砜或縮 水甘油醚、稀氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體積比為2~4g :lg :7(T80ml ; (3) 將步驟（2)所得的交聯(lián)透明質(zhì)酸用鹽溶液浸泡3次，每次浸泡時間為11~13小時， 浸泡結束攪拌15~25分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到交聯(lián)透明質(zhì) 酸凝膠的鹽溶液，所述鹽溶液為滲透壓25(T350m0sm 〇l/L、pH6. 5?7. 5的氯化鈉溶液或磷酸 鹽緩沖溶液中的任一種； (4) 將步驟（1)所得聚乳酸微球和步驟（3)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到 混合液，將混合液在140(Γ1600轉/分下攪拌5~10分鐘，用溫度為12(Tl25°C的高壓蒸汽滅 菌25~35分鐘，分裝于使用26~32G針頭的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián) 透明質(zhì)酸的混合凝膠。
[0013] 進一步優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，聚乳 酸為左旋聚乳酸。
[0014] 進一步優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，聚乳 酸微球的制備中，濾餅經(jīng)過篩得到平均粒徑2(Γ80 μ m的聚乳酸微球。
[0015] 聚乳酸作為注射填充劑被注入皮膚底層后，能刺激膠原蛋白增生，使肌膚活化，有 效漸進地撫平皺紋，實現(xiàn)肌膚輪廓的重塑，并且使用前無需進行皮膚過敏治療，在體內(nèi)生物 相容性好，降解后可參與體內(nèi)的新城代謝，無體內(nèi)積聚的問題，交聯(lián)透明質(zhì)酸作為注射填充 劑克服了透明質(zhì)酸在體內(nèi)降解迅速、存留時間短的缺點，保留了其良好的生物相容性和非 免疫原性，本發(fā)明提供的注射用聚乳酸和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，與單獨的交聯(lián)透明質(zhì)酸 相比，聚乳酸微球使產(chǎn)品在機體組織內(nèi)存留時間更長，同時交聯(lián)透明質(zhì)酸的存在減除了聚 乳酸降解產(chǎn)生的酸性。
[0016] 本發(fā)明將聚乳酸微球直接與在鹽溶液中溶脹平衡所得的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠混合， 減少了混合凝膠中溶劑交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽的使用，使作用時間更長，并且凝膠在注入皮 膚真皮層后，能取代流失的膠原蛋白，強化皮膚內(nèi)部結構，促進膠原蛋白的再生，使美容填 充效果更加明顯；本發(fā)明提供的聚乳酸和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠產(chǎn)品均勻細膩、易于注射， 無熱原，對皮膚無刺激作用，在局部存留時間長、可塑性好、副作用少，消除皺紋效果明顯； 本發(fā)明的制備工藝條件易于控制，操作步驟少，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

【具體實施方式】
[0017] 本發(fā)明涉及注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠及其制備方法。
[0018] 一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，由聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸 凝膠的鹽溶液組成；所述聚乳酸微球分子量為1500(Γ120000,平均粒徑為1(Γ?50μπι，在混 合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為5~25% ;所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液為交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠在滲 透壓25(T350m〇Smol/L、pH6. 5?7. 5的氯化鈉溶液或磷酸鹽緩沖溶液中溶脹平衡所得；所述 交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠為二乙烯基砜或縮水甘油醚交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠。
[0019] 優(yōu)選的聚乳酸微球在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為6~15%。
[0020] 優(yōu)選的聚乳酸微球為左旋聚乳酸微球。
[0021] 優(yōu)選的聚乳酸微球分子量為3000(Tl00000。
[0022] 優(yōu)選的聚乳酸微球的平均粒徑為2(Γ80 μ m。
[0023] 進一步優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，由左旋聚乳酸微 球和交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液組成；所述左旋聚乳酸微球分子量為30000~100000,平均 粒徑為2(Γ80 μ m，在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為6~15% ;所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液為 交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠在滲透壓25(T350m0sm〇l/L、pH6. 5?7. 5的磷酸鹽緩沖溶液中溶脹平衡 所得；所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠為二乙烯基砜交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠。
[0024] 本發(fā)明還涉及一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，包括 以下步驟： (1) 聚乳酸微球的制備； (2) 交聯(lián)透明質(zhì)酸的制備； (3) 將步驟（2)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸在鹽溶液中充分溶脹平衡，得到交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的 鹽溶液； (4) 將步驟（1)所得聚乳酸微球和步驟（3)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸的鹽溶液混合，滅菌后分 裝得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
[0025] 優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，包括以下步 驟： (1) 將分子量1500(Γ120000的聚乳酸加入到二氯甲烷中溶解，后滴加到質(zhì)量分數(shù) 0. 5~1. 5%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為3(Γ40滴/分鐘，滴加完畢，攪拌反應2~4小時， 反應溫度為75~85°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反應液收集濾餅，得到聚乳酸 微球；所述聚乳酸和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為Ig :3(T35ml，所述聚乳酸和聚乙烯醇的質(zhì)量 比為1 :1 ; (2) 將透明質(zhì)酸溶于稀氫氧化鈉溶液中，后加入二乙烯基砜或縮水甘油醚，攪拌得到交 聯(lián)透明質(zhì)酸，所述的稀氫氧化鈉溶液的濃度為〇. 5~1. 5N，所述的透明質(zhì)酸、二乙烯基砜或縮 水甘油醚、稀氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體積比為2~4g :lg :7(T80ml ; (3) 將步驟（2)所得的交聯(lián)透明質(zhì)酸用鹽溶液浸泡3次，每次浸泡時間為11~13小時， 浸泡結束攪拌15~25分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到交聯(lián)透明質(zhì) 酸凝膠的鹽溶液，所述鹽溶液為滲透壓25(T350m0sm〇l/L、pH6. 5?7. 5的氯化鈉溶液或磷酸 鹽緩沖溶液中的任一種； (4)將步驟（1)所得聚乳酸微球和步驟（3)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到 混合液，將混合液在140(Γ1600轉/分下攪拌5~10分鐘，用溫度為12(Tl25°C的高壓蒸汽滅 菌25~35分鐘，分裝于使用26~32G針頭的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián) 透明質(zhì)酸的混合凝膠。
[0026] 進一步優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，聚乳 酸為左旋聚乳酸。
[0027] 進一步優(yōu)選的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，聚乳 酸微球的制備中，濾餅經(jīng)過篩得到平均粒徑2(Γ80 μ m的聚乳酸微球。
[0028] 實施例1 將5g分子量15000的聚乳酸加入到150ml二氯甲烷中溶解，另取2. 5g聚乙烯醇溶于 500ml水中，75°C水浴溶解，將聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為40滴/分 鐘，滴加完畢，攪拌反應2小時，反應溫度為75°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反 應液收集濾餅，得到4. Sg聚乳酸微球； 將4g透明質(zhì)酸(平均分子量160萬）溶于160ml0. 5N的稀氫氧化鈉溶液中，后加入Ig 二乙烯基砜，攪拌得到交聯(lián)透明質(zhì)酸； 將交聯(lián)透明質(zhì)酸用滲透壓250m0sm〇l/L、pH6. 5的磷酸鹽緩沖溶液浸泡3次，每次浸泡 時間為11小時，浸泡結束攪拌15分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到 400g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液； 將2g聚乳酸微球和38g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到混合液，將混合液在 1400轉/分下攪拌5分鐘，用溫度為120°C的高壓蒸汽滅菌35分鐘，分裝于使用26~32G針 頭的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
[0029] 實施例2 將5g分子量120000的聚乳酸加入到175ml二氯甲烷中溶解，另取7. 5g聚乙烯醇溶于 500ml水中，85°C水浴溶解，將聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為30滴/分 鐘，滴加完畢，攪拌反應4小時，反應溫度為85°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反 應液收集濾餅，得到4. 9g聚乳酸微球； 將4g透明質(zhì)酸(平均分子量200萬）溶于140mlI. 5N的稀氫氧化鈉溶液中，后加入2g 二乙烯基砜，攪拌得到交聯(lián)透明質(zhì)酸； 將交聯(lián)透明質(zhì)酸用滲透壓350m0sm〇l/L、pH7. 5的磷酸鹽緩沖溶液浸泡3次，每次浸泡 時間為13小時，浸泡結束攪拌25分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到 600g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液； 將3g聚乳酸微球和9g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到混合液，將混合液在1600 轉/分下攪拌10分鐘，用溫度為125°C的高壓蒸汽滅菌25分鐘，分裝于使用26~32G針頭的 一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
[0030] 實施例3 將5g分子量30000的聚乳酸加入到160ml二氯甲烷中溶解，另取5g聚乙烯醇溶于 500ml水中，80°C水浴溶解，將聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為35滴/分 鐘，滴加完畢，攪拌反應3小時，反應溫度為80°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反 應液收集濾餅，濾餅經(jīng)過篩得到3. 5g平均粒徑2(Γ80 μ m的聚乳酸微球； 將6g平均分子量160萬的透明質(zhì)酸溶于150mllN的稀氫氧化鈉溶液中，后加入2g二 乙烯基砜，攪拌得到交聯(lián)透明質(zhì)酸； 將交聯(lián)透明質(zhì)酸用滲透壓300m0smol/L、pH7. 0的氯化鈉溶液浸泡3次，每次浸泡時間 為12小時，浸泡結束攪拌20分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到500g 交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液； 將3g聚乳酸微球和47g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到混合液，將混合液在 1500轉/分下攪拌10分鐘，用溫度為121°C的高壓蒸汽滅菌21分鐘，分裝于使用26~32G 針頭的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
[0031] 實施例4 將5g分子量100000的聚乳酸加入到160ml二氯甲烷中溶解，另取5g聚乙烯醇溶于 500ml水中，80°C水浴溶解，將聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為35滴/分 鐘，滴加完畢，攪拌反應3小時，反應溫度為80°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反 應液收集濾餅，濾餅經(jīng)過篩得到3. 5g平均粒徑2(Γ80 μ m的聚乳酸微球； 將4g平均分子量160萬的透明質(zhì)酸溶于150mllN的稀氫氧化鈉溶液中，后加入Ig縮 水甘油醚，攪拌得到交聯(lián)透明質(zhì)酸； 將交聯(lián)透明質(zhì)酸用滲透壓300m0smol/L、pH7. 4的磷酸鹽緩沖溶液浸泡3次，每次浸泡 時間為12小時，浸泡結束攪拌20分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到 380g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液； 將3g聚乳酸微球和17g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到混合液，將混合液在 1400轉/分下攪拌10分鐘，用溫度為123°C的高壓蒸汽滅菌21分鐘，分裝于使用26~32G 針頭的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
[0032] 實施例5 將5g分子量70000的聚乳酸加入到160ml二氯甲烷中溶解，另取5g聚乙烯醇溶于 500ml水中，80°C水浴溶解，將聚乳酸溶液滴加到聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為35滴/分 鐘，滴加完畢，攪拌反應3小時，反應溫度為85°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反 應液收集濾餅，濾餅經(jīng)過篩得到3. Sg平均粒徑2(Γ80 μ m的聚乳酸微球； 將4g平均分子量160萬的透明質(zhì)酸溶于150mllN的稀氫氧化鈉溶液中，后加入2g縮 水甘油醚，攪拌得到交聯(lián)透明質(zhì)酸； 將交聯(lián)透明質(zhì)酸用滲透壓300m0smol/L、pH7. 4的磷酸鹽緩沖溶液浸泡3次，每次浸泡 時間為12小時，浸泡結束攪拌20分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到 420g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液； 將2g聚乳酸微球和18g交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到混合液，將混合液在 1400轉/分下攪拌10分鐘，用溫度為123°C的高壓蒸汽滅菌21分鐘，分裝于使用26~32G 針頭的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
[0033] 效果評價 1、滲透壓：對實施例1飛所得混合凝膠進行滲透壓測試，結果見表1。
[0034] 表1實施例1飛所得混合凝膠的滲透壓

【權利要求】
1. 注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，其特征在于：由聚乳酸微球和交 聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液組成；所述聚乳酸微球分子量為15000~120000,平均粒徑為 1(Γ150 μ m，在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為5~25% ;所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液為交聯(lián)透 明質(zhì)酸凝膠在滲透壓25(T350m0sm〇l/L、pH6. 5?7. 5的氯化鈉溶液或磷酸鹽緩沖溶液中溶 脹平衡所得；所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠為二乙烯基砜或縮水甘油醚交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠。
2. 根據(jù)權利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，其特征在于： 聚乳酸微球在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為6~15%。
3. 根據(jù)權利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，其特征在于： 聚乳酸微球為左旋聚乳酸微球。
4. 根據(jù)權利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，其特征在于： 聚乳酸微球分子量為3000(Tl00000。
5. 根據(jù)權利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，其特征在于： 聚乳酸微球的平均粒徑為2(Γ80 μ m。
6. 根據(jù)權利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠，其特征在 于：由左旋聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液組成；所述左旋聚乳酸微球分子量為 3000(Γ100000,平均粒徑為2(Γ80 μ m，在混合凝膠中的質(zhì)量分數(shù)為6~15% ;所述交聯(lián)透明質(zhì) 酸凝膠的鹽溶液為交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠在滲透壓25(T350m0sm〇l/L、pH6. 5?7. 5的磷酸鹽緩 沖溶液中溶脹平衡所得；所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠為二乙烯基砜交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠。
7. 權利要求1所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，其特征 在于：包括以下步驟： (1) 聚乳酸微球的制備； (2) 交聯(lián)透明質(zhì)酸的制備； (3) 將步驟（2)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸在鹽溶液中充分溶脹平衡，得到交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的 鹽溶液； (4) 將步驟（1)所得聚乳酸微球和步驟（3)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸的鹽溶液混合，滅菌后分 裝得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠。
8. 根據(jù)權利要求7所述的一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方 法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 將分子量1500(Γ120000的聚乳酸加入到二氯甲烷中溶解，后滴加到質(zhì)量分數(shù) 0. 5~1. 5%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為3(Γ40滴/分鐘，滴加完畢，攪拌反應2~4小時， 反應溫度為75~85°C，反應結束除去二氯甲烷得反應液，過濾反應液收集濾餅，得到聚乳酸 微球；所述聚乳酸和二氯甲烷的質(zhì)量體積比為lg :3(T35ml，所述聚乳酸和聚乙烯醇的質(zhì)量 比為1 :1 ; (2) 將透明質(zhì)酸溶于稀氫氧化鈉溶液中，后加入二乙烯基砜或縮水甘油醚，攪拌得到交 聯(lián)透明質(zhì)酸，所述的稀氫氧化鈉溶液的濃度為〇. 5~1. 5N，所述的透明質(zhì)酸、二乙烯基砜或縮 水甘油醚、稀氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體積比為2~4g :lg :7(T80ml ; (3) 將步驟（2)所得的交聯(lián)透明質(zhì)酸用鹽溶液浸泡3次，每次浸泡時間為11~13小時， 浸泡結束攪拌15~25分鐘，攪拌速度為1500轉/分，攪拌結束過40目篩，得到交聯(lián)透明質(zhì) 酸凝膠的鹽溶液，所述鹽溶液為滲透壓25(T350m0sm 〇l/L、pH6. 5?7. 5的氯化鈉溶液或磷酸 鹽緩沖溶液中的任一種； (4)將步驟（1)所得聚乳酸微球和步驟（3)所得交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的鹽溶液混合，得到 混合液，將混合液在140(Γ1600轉/分下攪拌5~10分鐘，用溫度為12(Tl25°C的高壓蒸汽滅 菌25~35分鐘，分裝于使用26~32G針頭的一次性注射器中，得到注射用聚乳酸微球和交聯(lián) 透明質(zhì)酸混合凝膠。
9. 根據(jù)權利要求8所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法，其 特征在于：聚乳酸為左旋聚乳酸。
10. 根據(jù)權利要求8所述的注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠的制備方法， 其特征在于：步驟（1)中的濾餅經(jīng)過篩得到平均粒徑2(Γ80 μ m的聚乳酸微球。
【文檔編號】A61L31/06GK104258470SQ201410438010
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月1日 優(yōu)先權日:2014年5月13日
【發(fā)明者】李紅梅, 郈秀菊, 王曉晨 申請人:山東省醫(yī)療器械研究所