取代的氨基嘧啶類化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的氨基嘧啶類化合物和以其游離形式或藥學上可接受的鹽和制劑形式作為治療PI3-激酶異常相關(guān)的紊亂或疾病的藥物的用途。本發(fā)明同時也涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是治療PI3-激酶異常相關(guān)的人類紊亂或疾病的用途，例如，在白細胞功能中起主要作用的PI3-激酶調(diào)節(jié)的免疫性和炎性疾病的治療，以及與PI3-激酶活性相關(guān)的增殖性疾病，包括但不限于白血病和實體瘤的治療。
【專利說明】取代的氨基略惦類化合物及其使用方法和用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一類作為激酶活性抑制劑的新化合物、制備它 們的方法、包含所述化合物的藥物組合物W及所述化合物及其藥物組合物在治療多種 不同疾病中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明所述的化合物可W作為磯酸肌醇3-激酶家族 (PI3-kinases，PI3Ks，如PI3KS，PI3Ka，PI3K目和PI3Ky)的活性或功能的抑制劑。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 磯酸肌醇3-激酶（PI3-激酶或PI3KS)，作為脂質(zhì)激酶的一個家族，在許多細胞 進程，如細胞的存活，繁殖和分化中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。作為受體酪氨酸激酶（RTKs) 和G蛋白-偶聯(lián)受體（GPCRs)下游傳導中的主要影響因素，通過產(chǎn)生磯脂，PI3KS將來自 各類生長因素和因子的信號傳導到細胞內(nèi)，激活絲-蘇氨酸蛋白激酶AKT(也稱為蛋白激 酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磯酸酶-張力蛋白）是PI3K信 號通路中最重要的反向調(diào)節(jié)劑（"Small-molecule inhibitors of the PI3K si即aling network."化1:腳6 Med. Qiem. , 2011, 3, 5, 549-565)。
[0004] 到目前為止，已鑒定了 8種哺乳動物的PI3KS，基于基因序列、結(jié)構(gòu)、銜接分子、表 達、激活機制和底物的不同可W分為H類化II和III)。其中，根據(jù)I類PI3KS又可W根據(jù) 信號通路和調(diào)節(jié)蛋白分為IA和IB兩類。IA類PI3Ks(PI3Ka，PI3K目和PI3KS)是由催化 亞單位pll〇(分別是pllOa，pllO目和pll〇5)和調(diào)節(jié)亞單位p85(例如；p85a，p85目， p55 5，p55 a和p50 a )組成的異源二聚體復合物。具有催化活性的pi 10亞單位使用ATP 磯酸化磯脂醜肌醇（PI，PtdIns)，PI4P和PI(4,5)P2。該些信號響應(yīng)通常是通過受體酪氨 酸激酶（RTKs)傳遞的。IB類的PI3KY的信號是通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs)傳遞的，由 催化亞基pllOy組成，與pllOy相關(guān)的調(diào)節(jié)亞基與IA類亞型是不同的。
[0005] 與效應(yīng)器酶的功能和調(diào)節(jié)相關(guān)的在磯脂中的信號通路是I類PI3KS(如， PI3K S，PI3Kdelta)被激活后，在膜磯脂上生成第二信使。I類PI3KS將膜磯脂PI (4, 5)P2 轉(zhuǎn)化為作為第二信使的PI (3, 4, 5) P3。PI和PI (4) P也是PI3K的底物，它們也可W被磯酸化 并且分別轉(zhuǎn)化為PI3P和PI (3, 4) P2。另外，該些磯酸肌醇還可W通過5' -特異性和3' -特 異性磯酸酶的催化作用轉(zhuǎn)化成其他磯酸肌醇。該樣，PI3K酶的活性直接或間接的產(chǎn)生兩種 在細胞內(nèi)信號傳導途徑中作為第二信使的3'-磯酸肌醇亞型（化化re Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11, 329)〇
[0006] PI3K a和PI3K目兩種亞型的表達方式是普遍存在的，然而主要在白細胞中發(fā)現(xiàn) 的PI3K 5和PI3K Y該兩種亞型的表達方式會更受限制。PI3K 5和PI3K Y相對受限的表 達方式，除了表現(xiàn)在累計的對小鼠研究的數(shù)據(jù)也能夠表明該兩個亞型在適應(yīng)性和先天免疫 系統(tǒng)中的重要作用（J. Med. Chem.，2012, 55, 20, 8559 - 8581)。
[0007] 在B和T細胞中，PI3KS通過激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族，具有重要作用，所述 家族包括B細胞中的化uton' S酪氨酸激酶炬TK)和T細胞中的白介素-2-誘導型T-細 胞激酶（ITK)。一旦PI3K激活，BTK或ITK易位至質(zhì)膜，在那里它們隨后由Src激酶磯酸化。 激活的ITK的主要標祀之一是磯脂酶C- Y (PLC Y 1)，其將PI (4, 5)P2水解為PI (3, 4, 5)P3 并開始使細胞內(nèi)巧水平提高和可激活在活化的T細胞中的蛋白激酶C甘油二醋值A(chǔ)G)。
[0008] PI3K 5激酶全然敲入（knock-in)小鼠也能存活，并且它們的表型受限于免疫信 號傳導的缺陷（OWcenhaug et al., Science, 2002, 297,P. 1031-4)。該些轉(zhuǎn)基因小鼠已經(jīng) 提供了 PI3K 5在B-細胞和T-細胞信號傳導中的功能的深入了解。尤其是，PI3K 5對于 CD28的PI (3, 4, 5)P3形成下游和/或T細胞受體（TCR)信號是必需的。TCR的PI3K信號 傳導下游的重要作用是對Akt的激活，其使抗-細胞調(diào)亡因子W及用于細胞因子產(chǎn)生的多 種不同的轉(zhuǎn)錄因子磯酸化。結(jié)果，具有非活性的PI3K5的T細胞在增殖和Thl和Th2細胞 因子分泌方面缺失。T細胞通過CD28的激活降低TCR由抗原激活的闊值和增加增殖反應(yīng)的 量值和持續(xù)時間。該些效應(yīng)都是通過許多基因包括IL2(-個重要的T細胞生長因子）的 轉(zhuǎn)錄中對PI3K 5 -依賴性增加所介導的。
[0009] 因此，PI3K抑制劑預期經(jīng)由其在調(diào)節(jié)與呼吸道疾病，諸如哮喘、coro和 囊性纖維化關(guān)聯(lián)的T-細胞介導的炎癥反應(yīng)中的作用提供治療益處。另外，存在有 T-細胞導向的療法可提供節(jié)省皮質(zhì)內(nèi)固醇（corticosteroid sparing)特性的指示 (Lancet, 1992, 339, P. 324-8)，提示其或者作為獨立的（standalone)或者與吸入或口服糖 皮質(zhì)類固醇合并，可提供在呼吸道疾病中有用的療法。PI3K抑制劑也可與其它常規(guī)療法，諸 如長效目-激動劑（LABA) -起用于哮喘。
[0010] 在脈管系統(tǒng)中，PI3K5通過內(nèi)皮細胞表達，并且通過調(diào)節(jié)該些細胞在與 TNF a響應(yīng)中的預附著（neutrophil)狀態(tài)參與嗜中性粒細胞遷移（trafficking) 炬lood，2004, 103, 9, P. 3448)。可W通過Akt磯酸化和PDK1活性的藥理學抑制作用證 明PI3K5在內(nèi)皮細胞的TNFa誘導的信號傳導的作用。另外，PI3K5涉及通過VEGF通 路的血管滲透性和氣道組織水腫（Allergy Clin. Immunol.，2006, 118, 2, P. 403)。該些 觀測表明PI3K5抑制在哮喘中的額外益處，該益處通過合并與哮喘關(guān)聯(lián)的白細胞溢出和 血管滲透性減少實現(xiàn)。另外，PI3K 5活性對于體外和體內(nèi)兩者的服大細胞功能是需要的 (化Uire, 2004, 431，P. 1007 J. Immunol.，2008, 180, 4, P. 2538)，還提示 PI3K 抑制應(yīng)該對過 敏反應(yīng)適應(yīng)癥，諸如哮喘、過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮膚炎具有治療益處。
[0011] PI3K 5在B細胞增殖，抗體分泌，B-細胞抗原和比-4受體信號傳導， B細胞抗原提呈功能中的作用也獲確定（J. Immunol.，2007, 178, 4, P. 2328-35 ; Blood, 2006, 107, 2, P. 642-50)，并且表明其在自身免疫性疾病，如風濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性 紅斑狼瘡中的作用。因此，PI3K抑制劑也對上述適應(yīng)癥具有較好的療效。
[0012] PI3K 5的藥理性抑制作用抑制fMLP-依賴的嗜中性粒細胞對ICAM涂層的 瓊脂糖基質(zhì)整聯(lián)蛋白-依賴的偏向系統(tǒng)的趨化性（Sa化U等，J. Immunol. ,2003, 170, 5 ，P. 2647-54)。PI3K 5的抑制調(diào)節(jié)嗜中性粒細胞激活、粘附和遷移，而不影響嗜中性粒細 胞介導的對金黃色葡萄球菌的瞻菌作用和殺菌活性（Sa化U等，Biochem.Biophys.Res. Commun，2003, 308, 4, P. 764-9)?？傊?，該資料顯示PI3K 5抑制應(yīng)該不會全面抑制對先天免 疫防御所需要的嗜中性粒細胞功能。P口K 5在嗜中性粒細胞中的作用提供了包括治療組織 重塑（如coro和風濕性關(guān)節(jié)炎）的炎癥疾病更多余地。
[001引 PI3K Y已經(jīng)被確定為JNK活性的G目-Y -依賴的調(diào)節(jié)的介質(zhì)，并且 G目-y是異H聚體G蛋白化eterotrimeric G proteins)的亞單位（J. Biol. Qiem. , 1998, 273, 5, P. 2505-8)。最近，（Laffargue 等，Immunity, 2002, 16, 3, P. 441-51) 已經(jīng)描述了 PI3Ky通過多種G(i)-偶聯(lián)的受體中轉(zhuǎn)（relays)炎癥信號（inflammatcxry signals),并且其對服大細胞功能、和在白細胞和免疫學前后關(guān)系中的刺激物是重要的，所 述刺激物包括例如細胞因子、趨化因子、腺巧、抗體、整聯(lián)蛋白、凝集因子、生長因子、病毒 或激素（Immunity，2002, 16,3, P. 441-51 J. Cell Sci.，2001，114 (Pt 16)，P. 2903-10 和 Qirr. Opinion Cell Biol. , 2002, 14, 2, p. 203-13)。
[0014] 現(xiàn)在已經(jīng)很好地理解，致癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)，例如通過增加的細胞生 長和增殖或增加細胞存活促使惡性腫瘤形成。現(xiàn)在也已知道，通過PI3K家族介導的信號 傳導通路在包括增殖和生存的多個細胞過程中具有重要作用，且該些通路的失調(diào)是各種各 樣的人類癌癥和其它疾病的成因（Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17，p.615-675和 J. Cell Science, 2003, 116, 15, p. 3037-3040)。
[0015] 另外，也有良好的證據(jù)表明I類PI3K酶也直接或間接地促成各種各樣的人類 癌癥的腫瘤發(fā)生（Vivanco 和 Sawyers,化化'6 Reviews Cancer, 2002, 2, 7, P. 489-501)。 例如，PI3K5的抑制對于惡性血液奈亂，諸如急性骨髓性白血病具有較好的治療作用 (0ncogene，2006,25,50，p. 6648-59)。此外，在 pllOa (PIK3CA 基因）中激活突變與多種不 同的其它腫瘤，諸如結(jié)腸癌，乳腺癌和肺癌相關(guān)聯(lián)（Science, 2004, 304, 5670, P. 554 ;化化re Reviews Cancer, 2009, 9, 551)〇
[0016] 也已經(jīng)有研究結(jié)果顯示，PI3K涉及在疼痛性炎性疾病中的中樞致敏（central sensitization)的確定（J. of Neuroscience, 2008, 28, 16, P. 4261-4270)。
[0017] 各種各樣的逆轉(zhuǎn)錄病毒和DM基病毒激活PI3K通路，作為預防病毒 感染期間宿主細胞死亡的方式并最終探索用于其復制的宿主細胞合成機理 (Virology, 2006, 344, 1，P. 131-8 ;和化t. Rev. Microbiol.，2008, 6, 4, P. 265-75)。因此， PI3K抑制劑除了更確定的溶瘤性（oncolytic)和抗-炎癥適應(yīng)癥外，還可具有抗病毒特性。 該些抗病毒作用引起在病毒誘導的炎癥惡化中有趣的前景。例如，普通感冒人鼻病毒（HRV) 引起多于50%的呼吸道感染，但是該些感染的并發(fā)癥可在某些人群中更具意義。此特別在 呼吸道疾病，諸如哮喘或慢性阻塞性肺病（C0PD)的情況下尤其是如此。上皮細胞的鼻病毒 感染導致PI3K依賴的細胞因子和趨化因子分泌（J. Biol. Chem.，2005, 280, 44, P. 36952)。 該炎癥反應(yīng)與感染期間呼吸癥狀的惡化相關(guān)。因此，PI3K抑制劑可抑制（dampen)其他良 性病毒放大的免疫反應(yīng)。大多數(shù)HRV菌株通過最初結(jié)合至ICAM-1受體感染支氣管上皮細 胞。然后，進一步通過細胞內(nèi)吞作用將HRV-ICAM-1復合物納入細胞內(nèi)（internalised)并 且已經(jīng)顯示此舉對PI3K活性有所要求（J. Immunol. ,2008, 180,2, P. 870-880)。因此，PI3K 抑制劑也可通過抑制病毒進入宿主細胞而阻止病毒感染。
[0018] PI3K抑制劑可用于減少其它類型的呼吸感染，包括真菌感染曲霉?。∕ucosal Immunol. ,2010, 3, 2, P.193-205)。另夕F，PI3K 5缺乏的小鼠對由原生動物寄生蟲碩 大利什曼原蟲（Leishmania. major)的感染有更強的抵抗力（J. Immunol., 2009, 183, 3 ，P.1921-1933)?？紤]到對病毒感染的作用，該些報告提示PI3K抑制劑可用于治療各種各樣 的感染。
[001引研究表明，PI3K抑制也可促進調(diào)節(jié)性T細胞分化（Sauer等，Proc.化tl. Acad. Sci. USA, 2008, 105, 22, P. 7797-7802)，提示PI3K抑制劑可在自身免疫或過敏反 應(yīng)適應(yīng)癥中，通過誘導對自身抗原或過敏反應(yīng)原的免疫耐受性而用于治療目的。近 期，PI3K5亞型也已經(jīng)與吸煙誘導的糖皮質(zhì)激素不敏感關(guān)聯(lián)（Am. J. Respir.化it. Care Med.，2009, 179, 7, p. 542-548)。此項研究顯示COro患者，其不同地對糖皮質(zhì)類固醇應(yīng)答不 良，可從PI3K抑制劑與糖皮質(zhì)類固醇的組合中獲得益處。
[0020] PI3K也已經(jīng)涉及其它呼吸道疾病，諸如特發(fā)性肺纖維化（IPF)。IPF是纖維變性 疾病，伴有進行性肺功能減弱和由于呼吸衰竭而導致的死亡率增加。在IPF中，循環(huán)纖維細 胞（circulating fibro巧tes)經(jīng)由趨化因子受體CXCR4導向肺部。PI3K對于CXCR4的信 號傳導和表達兩者都是必需的（Int. J. Biochem. and Cell Biol.，2009, 41，P. 1708-1718)。 因此，通過減少CXCR4表達和阻滯其效應(yīng)器功能，PI3K抑制劑可抑制纖維細胞募集至肺部 并由此基于IPF減慢纖維化過程，一種高度未滿足治療需求的疾病。
[0021] PI3Ka和P I 3K目在維持與癌癥相關(guān)的分子祀標的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和藥物抑制作 用中有不可或缺的作用（Maira 等，Expert Opin.Ther. Targets, 2008, 12, 223)。
[0022] PI3Ka還與膜島素的信號傳導和分子生長路徑有關(guān)（化化re, 2006, 441，366)。 P I3K 5亞型的選擇性抑制作用被期望能避免一些潛在的副作用，如高血糖和代謝或生 長異常。
[0023] -些小組已經(jīng)開發(fā)出了對PI3KY的選擇性化合物，其作用是用于自身免疫疾病 的免疫抑制劑（化化re Reviews, 2006, 5, 903-918)。值得注意的是，AS 605240已被證明在 類風濕性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中是有效的（化化re Medicine, 2005, 11，936-943)，并且在系 統(tǒng)性紅斑狼瘡的模型中可延遲疾病的發(fā)作（化ture Medicine, 2005, 11，933-935)。
[0024] PI3K 5 -選擇性抑制劑最近已被描述。最具選擇性的化合物包括唾晰麗嘿嶺抑制 劑（PIK39和IC87114)，IC87114在高納摩爾范圍（H位數(shù)）上抑制PI3KS，并且對PI3K5 具有大于100倍的選擇性，對PI3K目具有52倍選擇性，但是對PI3K Y缺乏選擇性（大約8 倍）。其對試驗的任何蛋白激酶不顯示活性（Cell, 2006, 125, 733-747)。使用PI3K 5 -選 擇性化合物或遺傳基因控制小鼠（PUKSDswA)證明，除了在B和T細胞激活中起關(guān)鍵作用W 夕F，PI3K 5還部分涉及中性白細胞移行和致敏嗜中性白細胞呼吸，并且導致抗原-I班介導 的服大細胞脫粒的部分阻斷炬lood, 2005, 106, 1432-1440 ;化Uire, 2002, 431，1007-1011)。 因此，PI3K 5是作為很多關(guān)鍵炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)出現(xiàn)的，所述炎性反應(yīng)還已知參與異常 炎性疾病，包括但不限于自體免疫疾病和過敏癥。為了支持該觀點，已經(jīng)從使用基因工具 和藥劑的實驗中產(chǎn)生了不斷增加的1)PI3K 5驗證數(shù)據(jù)。因此，使用PI3K 5選擇性化合物 IC87114和PUKSDWM小鼠，AU 等人（Nature，2002,431, 1007-1011)已經(jīng)證明 PI3K5 在過 敏性疾病的小鼠模型中起關(guān)鍵作用。在不存在功能5的情況下，被動皮膚過敏反應(yīng)（PCA) 顯著減少，并且可W歸因于抗原-I班誘導的服大細胞激活和脫粒的減少。另外，在使用卵 清蛋白誘導的氣道炎癥的哮喘的小鼠模型中，用IC87114抑制5已被證明顯著改善炎癥 (FASEB，2006, 20:455-465)。不同組的使用過敏氣道炎癥的相同模型中，利用化合物的該些 數(shù)據(jù)在PI3K 5 DWGA突變體小鼠中是相互認證的巧ur. J. Immunol.，2007, 37, 416-424)。
[00巧]需要提供為良好的候選藥物的新PI3K抑制劑。具體而言，優(yōu)選的化合物應(yīng)當與 PI3K受體有力結(jié)合，同時對其它受體幾乎不顯示出親和性，并且顯示出作為激動劑的功能 活性。該化合物應(yīng)由胃腸道充分吸收，代謝穩(wěn)定且具有良好藥代動力學性質(zhì)。當祀向于中 樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體時，它們可自由地穿越血腦屏障，并且當選擇性祀向于外周神經(jīng)系統(tǒng) 中的受體時，它們應(yīng)不會穿越血腦屏障。它們應(yīng)無毒性并且顯示極少副作用。此外，所述理 想的候選藥物應(yīng)w穩(wěn)定、非吸濕性和容易配制的物理形式存在。本發(fā)明化合物顯示出特定 水平的針對不同的共生同源（paralogs)的PI3Ka，目，y和5的選擇性。特別是，顯示出 特定水平的針對P I 3K 5的選擇性。
[0026] 本發(fā)明化合物對一系列廣泛存在的病癥都是有治療潛能的，特別是對自身免疫性 疾病，炎癥性疾病，過敏性疾病，與免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或感染，氣道疾病，如哮喘和慢性阻 塞性肺?。–0PD)，移植排斥反應(yīng)，腫瘤，如造血系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w瘤。
[0027] 本發(fā)明還涉及單獨或聯(lián)合使用其它一種或多種藥物活性化合物的治療方法，該治 療方法包括W下疾病或障礙的治療，呼吸道疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–0PD)和 特發(fā)性肺纖維化（IPF);病毒感染，包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病惡化，諸如 哮喘和C0PD ;非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利什曼病；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎 和特應(yīng)性皮膚炎；自身免疫性疾病，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥；炎性疾病，包括 炎性腸病；也血管疾病，包括血栓癥和動脈粥樣硬化（化化re Med. ^em.，2013,5,4,479 -492 ;Biochemical Society Transactions, 2004, 32, 378);惡性血液?。簧窠?jīng)退行性疾??； 膜腺炎；多器官衰竭；腎??；血小板聚集；癌癥；精子活力；移植排斥；移植物排斥；肺損 傷；和疼痛，包括與類風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、背痛、全身炎癥性疼痛、肝后 神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性神經(jīng)性疼痛（外傷）、H叉神經(jīng)痛和中樞性疼痛；惡性 血液病，包括急性骨髓性白血?。ˋML)，脊髓發(fā)育異常綜合征（MDS)，骨髓增生?。∕PD)，慢 性骨髓性白血?。–ML)，T細胞急性淋己細胞白血?。═-A化)，B細胞急性淋己細胞白血病 炬-A化)，非霍奇金淋己瘤（NHL)，B細胞淋己瘤，實體瘤（如，乳腺癌）。 發(fā)明搶I要
[0028] 本發(fā)明公開了一類新化合物可作為激酶活性抑制劑，特別是可作為PI3-激酶活 性的抑制劑。作為PI3-激酶抑制劑的化合物可用于治療激酶異常相關(guān)疾病，特別是PI3-激 酶異常相關(guān)疾病，例如用于治療和預防由PI3-激酶機制介導的疾病。需要說明的是，本文 所述激酶異常包括激酶活性和/或表達異常。該樣的疾病包括W下至少之一；呼吸道疾病， 包括哮喘、慢性阻塞性肺?。–0PD)和特發(fā)性肺纖維化（IPF);病毒感染，包括病毒性呼吸 道感染和病毒性呼吸道疾病惡化，諸如哮喘和C0PD ;非病毒呼吸道感染，包括曲霉病和利 什曼??；過敏反應(yīng)性疾病，包括過敏性鼻炎和特應(yīng)性皮膚炎；自身免疫性疾病，包括類風濕 性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化；炎性疾病，包括炎性腸??；也血管疾病，包括血栓癥和動脈粥樣硬 化；惡性血液病；神經(jīng)退行性疾?。荒は傺?；多器官衰竭；腎?。谎“寰奂?；癌癥；精子活 力；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；和疼痛，包括與類風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼 痛、背痛、全身炎癥性疼痛、肝后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、炎癥性神經(jīng)性疼痛（外傷）、H 叉神經(jīng)痛和中樞性疼痛。
[0029] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物顯示對PI3-激酶的選擇性超過其它激酶。
[0030] 在另外一些實施方案中，本發(fā)明化合物可為PI3K 5的有效抑制劑。
[0031] 在另外一些實施方案中，本發(fā)明化合物顯示對PI3K 5的選擇性超過其他PI3-激 酶類型。
[0032] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或式（I)所示化合 物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上 可接受的鹽或它的前藥：
[0033]
【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何 異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或它的前 藥，
其中X為C3_7雜環(huán)基，C3_7雜環(huán)基-CH亞烷基，C6_1Q芳基，C6_1Q芳基-CH亞烷基，5-10 個原子組成的雜芳基或（5-10個原子組成的雜芳基）-Cp4亞烷基，其中所述X任選地被1， 2, 3,4或5個R1基團所取代； Y為
其中所述Y任選地被1，2, 3,4或5個R2基團所取代； 各#和1?2獨立地為！^，(：1，81'，^勵2，氧代（=0)，-(：( = 0)1^，-(：( = 0)01^，-(：(= 0)NRaRb,-OC( = 0)NRaRb,-OC( = 0)OR%-N(Rc)C( = 0)NRaRb,-N(Rc)C( = 0)OR%-N(Rc)C(= 0)尺％-5( = 0)2順1^，-5( = 0)21?%，〇〇5( = 0)21^，，〇〇-((：1_4亞烷基）-5( = 0)21?% RbRaNC( = 0)-Ch亞烷基，RbRaNC( = 0)N(Rc)-CV4亞烷基，RaOC( = 0)N(Rc)-CV4亞烷基， RbRaNC( = 0)0-0^--?,RbRaNS( = RaS( = 0)2N(Rc)OR% 順3妒，1?)-(：1_4亞烷基，1^龍-(： 1_4亞烷基，（：1_6烷基，（：2_ 6烯基，（：2_6炔基，（：3_8環(huán)烷基，（： 3_8環(huán) 烷基-Cp4亞烷基，C3_7雜環(huán)基，C3_7雜環(huán)基-Cp4亞烷基，C6_1(l芳基，C6_1(l芳基-Cp4亞烷基， 5-10個原子組成的雜芳基或（5-10個原子組成的雜芳基）-C^4亞烷基，其中所述各Cη烷 基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_8環(huán)烷基，C3_8環(huán)烷基-Ci_4亞烷基，C3_7雜環(huán)基，C3_7雜環(huán)基-Ci_4亞 烷基，C6_1(l芳基，C6_1(|芳基-Ci_4亞烷基，5-10個原子組成的雜芳基和（5-10個原子組成的雜 芳基）-Cg亞烷基獨立地未被取代或被1，2, 3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選 自F，Cl，Br,CN，0Ra，NRaRb，CV6烷基，RaO-CV4亞烷基或RbRaN-CV4亞烷基； 各R3和R4獨立地為H，F(xiàn)，CN，-C( =0)Ra，-C( =0)OR%-C( =0)NRaRb，RbRaNC( =0) -CV4 亞烷基，RbRaNC( = 0)N(Rc) -CV4亞烷基，RaOC( = 0)N(Rc) -C^4亞烷基，RbRaNC( = 0)O-C^4亞 烷基，RbRaNS( = 0) 2-(^_4亞烷基，RbS( = 0)2N(R。) -CV4亞烷基，RaO-C1^亞烷基，RbRaN-C1^亞 烷基，Cp6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_8環(huán)烷基，C3_8環(huán)烷基-Cη亞烷基，C3_7雜環(huán)基，C3_7雜 環(huán)基-Cp4亞烷基，C6_1(|芳基，C6_1(|芳基-Cη亞烷基，5-10個原子組成的雜芳基或（5-10個 原子組成的雜芳基）-Cp4亞烷基，其中所述各Cη烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_8環(huán)烷基，C3_8 環(huán)烷基-Cp4亞烷基，C3_7雜環(huán)基，C3_7雜環(huán)基-Ci_4亞烷基，C6_1(|芳基，C6_1(|芳基-Ci_4亞烷基， 5-10個原子組成的雜芳基和（5-10個原子組成的雜芳基）-CV4亞烷基獨立地未被取代或 被1，2,3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自F，Cl,Br,CN，OR%NRaRb，Cp6烷基， RaO-Cp4亞烷基或RbRaN-Cp4亞烷基；或R3,R4和與他們相連的碳原子一起，形成取代的或非 取代的3-8個原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)；和 各Ra，Rb和Rε獨立地為H，C^烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Ci_4亞 烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6雜環(huán)基-Cη亞烷基，C6_1(|芳基，C6_1(|芳基-Cη亞烷基，5-10個原子組 成的雜芳基或（5-10個原子組成的雜芳基）-CV4亞烷基，其中所述各Cη烷基，C2_6烯基，C2_6 炔基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cη亞烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6雜環(huán)基-Cη亞烷基，C6_1(|芳基， C6_1Q芳基-Cη亞烷基，5-10個原子組成的雜芳基和（5-10個原子組成的雜芳基）-Cη亞烷 基獨立地未被取代或被1，2,3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自F，Cl，CN，N3, 〇H，NH2,Cp6烷基，Cη鹵代烷基，Cη烷氧基或Cη烷基氨基；或R%Rb和與它們相連的氮原 子一起，形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為C3_7雜環(huán)基或5-10個原子組成的雜芳基， 其中所述X任選地被1，2, 3或4個R1基團所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R1和R2獨立地為H，F(xiàn)，Cl,CN，氧代（= 0), -C( = 0)0Ra, -C( = 0)NRaRb, -N(Rc)C( = 0)NRaRb, -N(Rc)C( = 0)0Ra, -N(Rc)C( = 0) 1^，-5( = 0)2順3妒，4〇〇5( = 0)21^，-叭1〇-((：1_4亞烷基）-5( = 0)21^，妒1^(：( = 0)-(：1_4 亞烷基，RbRaNC( = 0)N(Rc)-CV4亞烷基，RbRaNS( = 0)2-(ν4亞烷基，RaS( = 0)2N(Rc)-C^4亞 烷基，OR%NRaRb，RaO-Cp4亞烷基，RbRaN-CV4亞烷基，C^烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_8環(huán)烷 基，C3_8環(huán)烷基-Ci_4亞烷基，C3_7雜環(huán)基，C3_7雜環(huán)基-Ci_4亞烷基，C6_1(|芳基，C6_1(|芳基-Ci_4 亞烷基，5-10個原子組成的雜芳基或（5-10個原子組成的雜芳基）-CV4亞烷基，其中所述 各Cp6燒基，C2_6稀基，C2_6塊基，C3_8環(huán)燒基，C3_8環(huán)燒基-Cη亞燒基，C3_7雜環(huán)基，C3_7雜環(huán) 基-Cp4亞烷基，C6_1(|芳基，C6_1(|芳基-CH亞烷基，5-10個原子組成的雜芳基和（5-10個原 子組成的雜芳基）-Cp4亞烷基獨立地未被取代或被1，2, 3或4個取代基所取代，所述取代 基獨立地選自F，Cl，CN，OR%NRaRb，Cp3烷基，RaO-CV4亞烷基或RbRaN-CV4亞烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R3和R4獨立地為H，F(xiàn)，CN，-C( = 0)NRaRb, RbRaNC( = 0)-。卜2亞烷基，RbRaNC( = 0)N(Rc) _。卜2亞烷基，RaOC( = 0)N(Rc)-Cj烷基， RbRaNC( = 0) 〇-。卜2亞烷基，RbRaNS( = 0) 2-。卜2亞烷基，RbS( = 0)2N(Rc) _。卜2亞烷基，RaO-CV2 亞烷基，RbRaN-CV2亞烷基，Ci_4烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Ci_2亞烷 基，C3_5雜環(huán)基，C3_5雜環(huán)基-Ci_2亞烷基，苯基，苯基-Ci_2亞烷基，5個原子組成的雜芳基或 (5個原子組成的雜芳基）-Cp2亞烷基，其中所述各Cg烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，C3_6環(huán)烷 基，C3_6環(huán)烷基-Ci_2亞烷基，C3_5雜環(huán)基，C3_5雜環(huán)基-Ci_2亞烷基，苯基，苯基-Ci_2亞烷基， 5個原子組成的雜芳基和（5個原子組成的雜芳基）-CV2亞烷基獨立地未被取代或被1，2, 3 或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自F，Cl，Br,CN，OR%NRaRb，Cp6烷基，RaO-Cp4亞 烷基或RbRaN-CV4亞烷基；或R3,R4和與他們相連的碳原子一起，形成取代的或非取代的3-8 個原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各Ra，Rb和Rε獨立地為H，Cη烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Ci_4亞烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6雜環(huán)基-Ci_4亞烷基或5-10 個原子組成的雜芳基，其中所述各CV6烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cη 亞烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6雜環(huán)基-Cp4亞烷基和5-10個原子組成的雜芳基獨立地未被取代 或被1，2, 3或4個取代基所取代，所述取代基獨立地選自F，CN，N3, 0H，NH2,Cp3烷基，Cη鹵 代焼基，q_4焼氧基或Cn焼基氣基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為
其中所述X任選地被1，2或3個R1基團所取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為
其中所述Y任選地被1，2或3個R2基團所取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R3和R4獨立地為H，F(xiàn)，CN，Ci_3燒基，C3_6環(huán) 燒基，C3_5雜環(huán)基或C3_5雜環(huán)基-C亞燒基，其中所述各C燒基，C3_6環(huán)燒基，C3_5雜環(huán)基 和C3_5雜環(huán)基-Ci_2亞烷基獨立地未被取代或被1，2, 3或4個取代基所取代，所述取代基獨 立地選自F，Cl，Br,CN，OR%NRaRb，CV6烷基，RaO-Cp4亞烷基或RbRaN-Cp4亞烷基；或R3,R4和 與他們相連的碳原子一起，形成取代的或非取代的3-8個原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R1和R2獨立地為H，F(xiàn)，Cl,CN，氧代（= 0), -C( = 0)0Ra, -C( = 0)NRaRb, -N(Rc)C( = 0)NRaRb, -N(Rc)C( = 0)0Ra, -N(Rc)C( = 0) R% -N(Rc)-((^2亞烷基）-S( = 0) 2Ra，RbRaNC( = 0)-CV2亞烷基，RbRaNC( = 0)N(Rc)-C^2亞 烷基，RaS( = 0)A(Re)-CV2亞烷基，ORa，NRaRb，RaO-CV2亞烷基，RbRaN-CV2亞烷基，Cη烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cη亞烷基，C3_5雜環(huán)基，C3_5雜環(huán)基-Ci_2亞烷 基，苯基，苯基-Cp2亞烷基，5-6個原子組成的雜芳基和（5-6個原子組成的雜芳基）-Ci_2亞 烷基，其中所述各q_4烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Ci_2亞烷基，C3_5雜 環(huán)基，C3_5雜環(huán)基-Ci_2亞烷基，苯基，苯基-Ci_2亞烷基，5-6個原子組成的雜芳基和（5-6個 原子組成的雜芳基）-Cp2亞烷基獨立地未被取代或被1，2, 3或4個取代基所取代，所述取 代基獨立地選自F，Cl，CN，OR%NRaRb或Cη烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,具有
以下其中之一的結(jié)構(gòu)：
11. 一種藥物組合物,其包含權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，進一步包含：藥學上可接受的載體，賦形劑， 稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物，進一步包含一種或多種治療劑。
14. 權(quán)利要求1-10任一項所述化合物或權(quán)利要求11-13任一項所述藥物組合物在制備 藥物中的用途，所述藥物用于防護、處理、治療或減輕PI3-激酶異常相關(guān)疾病。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述PI3-激酶異常相關(guān)疾病為呼吸道疾病，病 毒感染，非病毒性呼吸道感染，過敏性疾病，自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，惡性 血液病，神經(jīng)退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板聚集，癌癥，精子活力，移植排 斥，移植物排斥，肺損傷或疼痛。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述PI3-激酶異常相關(guān)疾病為哮喘，慢性阻 塞性肺?。–OPD)，病毒性呼吸道感染，病毒性呼吸道疾病惡化，曲霉病，利什曼病，過敏性鼻 炎，過敏性皮膚炎，風濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，炎性腸病，血栓癥，動脈粥樣硬化，惡性血液 病，神經(jīng)退行性疾病，胰腺炎，多器官衰竭，腎病，血小板聚集，癌癥，精子活力，移植排斥，移 植物排斥，肺損傷，與類風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛，背痛，全身炎癥性疼痛，肝后 神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病變，炎癥性神經(jīng)性疼痛（外傷），三叉神經(jīng)痛或中樞性疼痛。
17. 權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物或權(quán)利要求11-13任一項所述的藥物組合物在 制備藥物中的用途，其中所述藥物用于抑制PI3-激酶活性。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，進一步包含使權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物或 權(quán)利要求11-13任一項所述的藥物組合物與生物標本接觸。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述PI3-激酶為PI3Kδ。
【文檔編號】A61P25/28GK104447727SQ201410441263
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年9月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月2日
【發(fā)明者】習寧, 王亮, 王婷瑾 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司, 加拓科學公司