一種克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種采用膽固醇琥珀酸單酯(CHEMS)制備克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液的方法。以100ml注射液計(jì)，其包含：克拉霉素0.05g～0.8g；膽固醇琥珀酸單酯0.3g～1.0g；高純蛋黃卵磷0.8g～5g；MPEG-DSPE0.05～0.5g；Na2HPO4·12H2O0.2～0.4g；NaH2PO4·2H2O0.1～0.2g；KH2PO40.01～0.03g；NaCl0.7～0.9g；KCl0.01～0.03g；注射用水70g～90g，本發(fā)明的克拉霉素脂質(zhì)體注射液，理化性質(zhì)符合靜脈用藥要求。同時(shí)，本研究采用在全球首次將離子對(duì)技術(shù)應(yīng)用于納米制劑的制備，提高了克拉霉素的跨膜能力，降低細(xì)菌耐藥性，提高藥效。本研究所制備的樣品長期儲(chǔ)存物理化學(xué)穩(wěn)定性良好，并且血管刺激性小，能夠提高患者順應(yīng)性，提高療效。
【專利說明】一種克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，特別是涉及一種采用膽固醇琥珀酸單酯(CHEMS)制備克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液的方法。

【背景技術(shù)】
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[0002]克拉霉素(clarithromycin, CLA)化學(xué)名是6_0_甲基紅霉素，因此也稱為甲紅霉素，1981年由日本大正制藥公司以紅霉素為原料，將6位羥基用甲氧基取代而成。紅霉素是第一個(gè)開發(fā)成功的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是其代表藥物。但紅霉素對(duì)革蘭氏陰性菌作用較差，易使這些菌產(chǎn)生耐受性；其在酸性條件下也不穩(wěn)定，血藥和尿藥濃度低，胃腸道副反應(yīng)亦大。近十多年來人們認(rèn)識(shí)到紅霉素對(duì)日益流行的革蘭氏陽性菌，包括耐藥性金黃色葡萄球菌及較難控制的支原體、衣原體和軍團(tuán)菌等具有較好的療效，為克服紅霉素的上述缺陷，各國制藥公司投入了大量的人、物、財(cái)力與時(shí)間進(jìn)行紅霉素衍生物的研究與開發(fā)。代表藥物克拉霉素就是將紅霉素的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到的產(chǎn)物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液，其特征在于:按10ml計(jì)，其包含:
其中，MPEG-DSPE是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物一甲氧基封端，使用PEG化的磷脂制備的脂質(zhì)體可以顯著提高脂質(zhì)體的空間穩(wěn)定性，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間；蛋黃卵磷脂PC-98T為高純蛋黃卵磷脂，PC含量大于98%，能夠充分保證克拉霉素離子對(duì)載在脂質(zhì)體的磷脂膜上；克拉霉素與膽固醇琥珀酸單酯的質(zhì)量比為1:1~1:3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液，其特征在于:以10ml注射液計(jì)，其包含:

其余為注射用水 其中，克拉霉素和膽固醇琥珀酸單酯的質(zhì)量比為1:2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液，其特征在于:脂質(zhì)體的粒徑在70.lnm，ζ電位在-39.94mv，pH值>7，包封率>95%。
4.一種如權(quán)利要求1所述的克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液的制備方法，其特征在于:以制備10ml注射液計(jì)，該方法包括:
步驟 1:將 Na2HPO4.12H200.2 ~0.4g、NaH2PO4.2H200.1 ~0.2g、KH2PO40.01 ~0.03g、NaCl0.7~0.9g、KC10.01~0.03g分散于10mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60 C保溫備用； 步驟2:將蛋黃卵磷脂0.8g~5g、克拉霉素0.05g~0.5g、膽固醇琥珀酸單酯0.3g~0.8g、MPEG-DSPE0.05~0.5g用適量無水乙醇溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉乙醇后，氮?dú)獯蹈?；將所得的磷脂干膜用步驟I制得的水相在60°C水化30min，得克拉霉素脂質(zhì)體粗分散體系，備用； 步驟3:將脂質(zhì)體粗分散體系轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行均質(zhì)； 步驟4:將步驟3均質(zhì)后的脂質(zhì)體用0.1mol噸―1氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0,備用; 步驟5:將步驟4調(diào)過pH的脂質(zhì)體制劑用配備10nm聚碳酸酯膜的脂質(zhì)體擠出器循環(huán)擠出4次，裝瓶，氮?dú)夤喾?，即得克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液；其中克拉霉素含量為0.05g ~0.5g。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液的制備方法，其特征是，該方法操作步驟如下:
步驟 1:將 Na2HPO4.12H200.29g、NaH2PO4.2Η200.13g, KH2PO40.02g、NaC10.8g、KC10.02g分散于10mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60°C保溫備用； 步驟2:將蛋黃卵磷脂4.5g、克拉霉素0.5g、膽固醇琥珀酸單酯0.65g、MPEG-DSPE0.5g用適量無水乙醇溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉乙醇后，氮?dú)獯蹈?；將所得的磷脂干膜用步驟I制得的水相在60°C水化30min，得克拉霉素脂質(zhì)體粗分散體系，備用； 步驟3:將脂質(zhì)體粗分散體系轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行均質(zhì)，以冰水浴控制均質(zhì)溫度在40°C以下，5800psi均質(zhì)8次； 步驟4:將步驟3均質(zhì)后的脂質(zhì)體用0.1mol噸―1氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0，備用; 步驟5:將步驟4調(diào)過pH的脂質(zhì)體制劑用配備10nm聚碳酸酯膜的脂質(zhì)體擠出器循環(huán)擠出4次，裝瓶，氮?dú)夤喾?，即得克拉霉素離子對(duì)脂質(zhì)體注射液。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK104173288SQ201410446016
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月3日
【發(fā)明者】唐星, 耿思聰, 張宇, 何海冰, 林霞, 張巖, 黃成龍 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)