一種新型抗腈制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型抗腈制劑及其制備方法。新型抗腈制劑包括下述質(zhì)量體積濃度的成分：反-1,2-二氯乙烯0.01g/ml～1g/ml、N-乙酰L-半胱氨酸0.01g/ml～5g/ml、泊洛沙姆F680.001g/ml～10g/ml、溶劑為雙蒸水。經(jīng)動物實驗驗證，本發(fā)明提供的新型抗腈制劑可有效延長腈類化合物中毒實驗動物的存活時間，降低腈類化合物中毒動物的死亡數(shù)，可廣泛應用于藥品、保健品和食品等領域；另外，該抗腈制劑為混合液體制劑，使用方便，制備方法簡單。
【專利說明】一種新型抗腈制劑及其制備方法
[0001]

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種用于預防和治療腈類化合物中毒的新型抗腈 制劑及其制備方法。

【背景技術】
[0003] 腈是指氰化物中的有機氰化物，包括乙腈、丙烯腈、異丙烯腈等，其急性中毒的表 現(xiàn)和機制與氰化鉀、氰化鈉等無機氰化物基本相似，主要是通過代謝出來的氰根離子（CNO 與細胞線粒體內(nèi)氧化型細胞色素氧化酶的三價鐵結(jié)合，阻止氧化酶中的三價鐵還原，從而 使其失去在呼吸鏈中起到的傳遞電子能力，抑制細胞正常呼吸，組織細胞不能利用氧，造成 組織中毒型缺氧，導致機體陷入內(nèi)窒息狀態(tài)。急性中毒臨床表現(xiàn)分頭痛、頭昏、乏力、呼吸困 難、脈快、神志模糊、昏迷、強直性或陣發(fā)性驚厥、角弓反張、大小便失禁、意識喪失、全身肌 肉松弛，反射消失，最后呼吸、心跳停止等癥狀。另外，由于某些腈類化合物分子活性較高， 還可與DNA，核酸等生物大分子共價結(jié)合，使蛋白質(zhì)結(jié)構和功能發(fā)生改變，這類化合物毒性 效應還表現(xiàn)在分子本身產(chǎn)生的毒性效應。
[0004] 腈類急性中毒病人的首選藥物仍停留在較為肯定的傳統(tǒng)氰化物拮抗劑，如Lilly 氰化物藥箱，以及常規(guī)的支持療法。其主要目的是應用亞硝酸鹽等高鐵血紅蛋白形成劑迅 速促進氧化血紅蛋白迅速形成高鐵血紅蛋白，后者所含的三價鐵離子能與體內(nèi)游離的或已 與細胞色素氧化酶結(jié)合的氰基結(jié)合形成不穩(wěn)定的氰化高鐵血紅蛋白，而使酶免受抑制。氰 化高鐵血紅蛋白在數(shù)分鐘又可解離出氰離子，故需迅速給予供硫劑如硫代硫酸鈉，使氰離 子轉(zhuǎn)變?yōu)榈投玖蚯杷猁}而排出體外。
[0005] 目前國內(nèi)氰化物中毒的急救主要是用高鐵血紅蛋白形成劑如亞硝酸異戊酯、亞硝 酸鈉（NaN02)或4-二甲氨基苯酚與供硫劑Na 2S203 配伍使用，急救效價高。但存在以下缺 點：第一高鐵血紅蛋白形成劑是以犧牲血液的攜氧能力為代價的，會加重組織缺氧，目前有 學者用不影響血液攜氧能力的羥鈷胺、二羥丙酮等替代高鐵血紅蛋白形成劑，效果不甚理 想。其次，該法需在中毒后及時靜脈注射，早期、足量、反復給藥是療效的關鍵，對于突發(fā)性、 波及人數(shù)多、傷亡反應重的公共事件而言，該法將受到有限的救治時間的限制；最后，也是 最關鍵之處，目前丙烯腈等腈類中毒的急性毒性機制已經(jīng)逐漸明了，重點仍是引起全身急 性中毒的劇毒代謝物和其腈類分子本身，其中在瞬時毒性中釋放的CK可能起到重要作用， 同時腈類分子本身的直接毒性也不可忽視，需要再在傳統(tǒng)的單純針對氰離子的亞硝酸鹽一 硫代硫酸納治療基礎上考慮綜合治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提供一種用于預防和治療腈類化 合物中毒的新型抗腈制劑。
[0007] 技術方案：一種用于預防和治療腈類化合物中毒的新型抗腈制劑，它包括下述質(zhì) 量體積濃度的成分： 反-1,2-二氯乙烯 0· 01 g/ml - 1 g/ml N-乙酰L-半胱氨酸 0· 01 g/ml - 5 g/ml 泊洛沙姆 F68 (λ 001 g/ml ?10 g/ml 所述新型抗腈制劑的溶劑是水。
[0008] 優(yōu)選地，所述水是雙蒸水。
[0009] 優(yōu)選地，所述反-1，2-二氯乙烯的質(zhì)量體積濃度為0. 03 g/ml - 0. 5 g/ml。
[0010] 優(yōu)選地，所述N-乙酰L-半胱氨酸的質(zhì)量體積濃度為0. 02 g/ml - 1 g/ml。
[0011] 優(yōu)選地，所述泊洛沙姆F68的質(zhì)量體積濃度為0. 008 g/ml - 0. 5 g/ml。
[0012] 更優(yōu)選的，所述新型抗腈制劑中包括下述質(zhì)量體積濃度的成分：反-1，2-二氯乙 烯0. 04 g/ml、N-乙酰L-半胱氨酸0. 08 g/ml、泊洛沙姆F68 0. 02 g/ml，所述抗腈制劑的 溶劑是雙蒸水。
[0013] 一種新型抗制劑的制備方法，包括如下步驟： (1) 稱取處方量的N-乙酰L-半胱氨酸放入容器內(nèi)，加入少量水超聲至完全溶解得到 N-乙酰L-半胱氨酸溶液； (2) 向步驟（1)的N-乙酰L-半胱氨酸溶液中加入處方量的泊洛沙姆F68,超聲至完全 溶解得到混合溶液； (3) 向步驟（2)中得到的混合溶液中滴加處方量的反-1，2-二氯乙烯，磁力攪拌至形成 均勻透明的混合液體； (4) 加入水定容即得，混合制劑中反-1，2-二氯乙烯的質(zhì)量體積濃度為0. 01 g/ml - 1 g/ml，N-乙酰L-半胱氨酸的質(zhì)量體積濃度為0· 01 g/ml - 5 g/ml，泊洛沙姆F68的質(zhì)量體 積濃度為 〇· 001 g/ml ?10 g/ml。
[0014] 優(yōu)選地，所述新型抗腈制劑中N-乙酰L-半胱氨酸的質(zhì)量體積濃度為0. 02 g/ml 一 1 g/ml〇
[0015] 優(yōu)選地，所述新型抗腈制劑中泊洛沙姆F68的質(zhì)量體積濃度為0. 008 g/ml - 0. 5 g/ml。
[0016] 優(yōu)選地，所述新型抗腈制劑中反-1，2-二氯乙烯的質(zhì)量體積濃度為0. 03 g/ml - 0. 5 g/ml〇
[0017] 優(yōu)選地，所述水是雙蒸水。
[0018] 有益效果：本發(fā)明提供的新型抗腈制劑，采用反-1，2-二氯乙烯抑制細胞色素 P450 2E1的活性，降低腈類化合物在體內(nèi)的代謝速度，從而制止短時間內(nèi)CK的大量生成； 采用N-乙酰L-半胱氨酸直接清除腈類化合物及腈類化合物降解中間產(chǎn)物，同時補充機體 已減少的谷胱甘肽貯備；并通過泊洛沙姆F68促進反-1，2-二氯乙烯和N-乙酰L-半胱氨 酸在水中的溶解。本發(fā)明可有效延長腈類化合物中毒實驗動物的存活時間，降低腈類化合 物中毒動物的死亡數(shù)。
[0019] 另外，本發(fā)明的新型抗腈制劑為混合制劑，使用方便，制備方法簡單，可以與其他 腈類化學物中毒的預防和治療藥物以及保健品、食品聯(lián)合使用，還可以開發(fā)急救試劑盒。

【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡明本發(fā)明。
[0021] 實施例1 步驟1:稱取0.1 g N-乙酰半胱氨酸小燒杯中，加入6 mL雙蒸水超聲至完全溶解； 步驟2 :稱取0. 01 g泊洛沙姆F68于上述小燒杯中，超聲至完全溶解； 步驟3:向上述溶液中滴加79. 59 μ L反-1，2-二氯乙烯，磁力攪拌至形成均勻的透明 的混合液體制劑，最后加入雙蒸水定容至10 mL即可。
[0022] 制劑中各物質(zhì)的質(zhì)量體積濃度為： N-乙酰L-半胱氨酸 0. 01 g/ml 泊洛沙姆F68 0.001 g/ml 反-1,2-二氯乙烯 0· 01 g/ml 實施例2 步驟1:稱取0.12 g N-乙酰半胱氨酸小燒杯中，加入4 mL雙蒸水超聲至完全溶解； 步驟2 :稱取0. 05 g泊洛沙姆F68于上述小燒杯中，超聲至完全溶解； 步驟3:向上述溶液中滴加143.26 yL反-1，2-二氯乙烯，磁力攪拌至形成均勻的透 明的混合液體制劑即可，最后加入雙蒸水定容定容至6 mL。
[0023] 制劑中各物質(zhì)的質(zhì)量體積濃度為： N-乙酰L-半胱氨酸 0. 02 g/ml 泊洛沙姆F68 0.008 g/ml 反-1,2-二氯乙烯 0· 03 g/ml 實施例3 步驟1:稱取0.4 g N-乙酰半胱氨酸小燒杯中，加入4 mL雙蒸水超聲至完全溶解； 步驟2 :稱取0. 1 g泊洛沙姆F68于上述小燒杯中，超聲至完全溶解； 步驟3 :向上述溶液中滴加159. 17 μ L反-1，2-二氯乙烯，磁力攪拌至形成均勻的透 明的混合液體制劑，最后加入雙蒸水定容至5 mL即可。
[0024] 制劑中各物質(zhì)的質(zhì)量體積濃度為： N-乙酰L-半胱氨酸 0. 08 g/ml 泊洛沙姆F68 0.02 g/ml 反-1,2-二氯乙烯 0· 04 g/ml 實施例4 步驟1:稱取0.8 g N-乙酰半胱氨酸小燒杯中，加入6 mL雙蒸水超聲至完全溶解； 步驟2 :稱取1 g泊洛沙姆F68于上述小燒杯中，超聲至完全溶解； 步驟3:向上述溶液中滴加0.4 mL反-1,2-二氯乙烯，磁力攪拌至形成均勻的透明的 混合液體制劑，最后加入雙蒸水定容至10 mL即可。
[0025] 制劑中各物質(zhì)的質(zhì)量體積濃度為： N-乙酰L-半胱氨酸 0. 08 g/ml 泊洛沙姆F68 0. 1 g/ml 反-1,2-二氯乙烯 0· 05 g/ml 實施例5、中，制備方法與實施例1基本相同，不同之處為抗腈制劑中各組分的質(zhì)量體 積濃度，表1列出了實施例5、中，配置10 ml的抗腈制劑各組分的用量。
[0026] 表1實施例5~9中10ml抗腈制劑中各組分的質(zhì)量（g)

【權利要求】
1. 一種用于預防和治療腈類化合物中毒的新型抗腈制劑，其特征在于，包括下述質(zhì)量 體積濃度的成分： 反-1,2-二氯乙烯 0· Olg/ml ?lg/ml N-乙酰L-半胱氨酸 0· Olg/ml?5g/ml 泊洛沙姆 F68 0· 001g/ml ?10g/ml。
2. 根據(jù)權利要求1所述的新型抗腈制劑，其特征在于，所述反-1，2-二氯乙烯的質(zhì)量體 積濃度為 〇· 〇3g/ml ?0· 5g/ml。
3. 根據(jù)權利要求1所述的新型抗腈制劑，其特征在于，所述N-乙酰L-半胱氨酸的質(zhì)量 體積濃度為〇. 〇2g/ml?lg/ml。
4. 根據(jù)權利要求1所述的新型抗腈制劑，其特征在于，所述泊洛沙姆F68的質(zhì)量體積濃 度為 0· 008g/ml ?0· 5g/ml。
5. -種權利要求1所述的新型抗腈制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 稱取處方量的N-乙酰L-半胱氨酸放入容器內(nèi)，加入少量水超聲至完全溶解得到 N-乙酰L-半胱氨酸溶液； (2) 向步驟（1)的N-乙酰L-半胱氨酸溶液中加入處方量的泊洛沙姆F68,超聲至完全 溶解得到混合溶液； (3) 向步驟（2)中得到的混合溶液中滴加處方量的反-1，2-二氯乙烯，磁力攪拌至形成 均勻透明的混合液體； (4) 加入水定容即得，混合制劑中反-1，2-二氯乙烯的質(zhì)量體積濃度為0. Olg/ml? lg/ml，N-乙酰L-半胱氨酸的質(zhì)量體積濃度為0. Olg/ml?5g/ml，泊洛沙姆F68的質(zhì)量體 積濃度為 〇· 〇〇lg/ml ?10g/ml。
6. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述新型抗腈制劑中N-乙酰L-半胱 氨酸的質(zhì)量體積濃度為〇. 〇2g/ml?lg/ml。
7. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述新型抗腈制劑中泊洛沙姆F68的 質(zhì)量體積濃度為〇· 008g/ml?0· 5g/ml。
8. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述新型抗腈制劑中反-1，2-二氯乙 烯的質(zhì)量體積濃度為〇. 〇3g/ml?0. 5g/ml。
【文檔編號】A61K47/34GK104188948SQ201410457825
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月10日 優(yōu)先權日:2014年9月10日
【發(fā)明者】陸榮柱, 王蘇華, 邢光偉, 吳施施, 沈湘黔, 李芳 , 朱源, 劉瑞江 申請人:江蘇大學