一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體及其制備方法
【專利摘要】一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體，為以5-(4’-十二烷基氧苯基)-10,15,20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)-Zn(II)-卟啉作為主體分子、與客體5,10,15,20-四(4’-磺酸基苯基)-卟啉通過(guò)分子之間的非共價(jià)相互作用構(gòu)筑的二元超分子納米組裝體，該超分子組裝體可以通過(guò)簡(jiǎn)單改變客體分子的投料量方便調(diào)控組裝體的形貌從囊泡結(jié)構(gòu)向網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，都能有效包結(jié)抗癌藥物分子鹽酸阿霉素。通過(guò)體外控制釋放實(shí)驗(yàn)表明組成成分相同但結(jié)構(gòu)不同的兩種納米超分子組裝體的藥物釋放速率明顯不同，適合于具有不同藥量需求的疾病治療之中。此兩種組裝體制備以及調(diào)控方法簡(jiǎn)單，適于放大合成和實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及納米超分子組裝體及其制備方法，特別是一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]納米超分子組裝體由于其表現(xiàn)出與組成分子完全不同且更加復(fù)雜獨(dú)特的物理、化學(xué)以及生物性質(zhì)，在分子器件、生物模擬以及醫(yī)學(xué)診療等諸多領(lǐng)域中都有著重要的作用。在各類大環(huán)主體中，環(huán)糊精由于其價(jià)格低廉、易于制備、無(wú)毒、良好的生物相容性以及對(duì)很多有機(jī)小分子(尤其是藥物小分子)的包結(jié)能力，因此被廣泛作為單體分子通過(guò)其與其它小分子的非共價(jià)相互作用構(gòu)筑一系列功能納米超分子組裝體。此外，環(huán)糊精在藥物制劑方面也被廣泛用作藥物輔料用于提高藥物水溶性，降低藥物副作用，提高藥物穩(wěn)定性等。與此同時(shí)，卟啉分子獨(dú)特的光電性能，也同樣被作為功能構(gòu)筑單元而廣泛應(yīng)用。因此，結(jié)合環(huán)糊精和卟啉兩種分子，設(shè)計(jì)、構(gòu)筑和調(diào)控功能型超分子組裝體已經(jīng)在模擬酶、催化以及人工電子能量轉(zhuǎn)移體系中被廣泛研究與應(yīng)用。目前，構(gòu)筑納米超分子組裝體最常用的方法是自組裝，主要是因?yàn)樵摲椒梢院?jiǎn)化合成步驟以及提供動(dòng)態(tài)可逆特性。因此，利用自組裝的方法構(gòu)筑和調(diào)控基于環(huán)糊精和卟啉的納米超分子組裝體，結(jié)合各自優(yōu)勢(shì)，可以在很多領(lǐng)域諸(如藥物傳遞、控制釋放等)有很好的應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是針對(duì)上述技術(shù)分析，提供一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體及其制備方法，該超分子組裝體可以通過(guò)簡(jiǎn)單改變客體分子的投料量方便地調(diào)控組裝體的形貌從囊泡結(jié)構(gòu)向網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變；并且所述超分子組裝體的結(jié)構(gòu)都能有效包結(jié)抗癌藥物分子鹽酸阿霉素，通過(guò)體外控制釋放實(shí)驗(yàn)表明組成成分相同但結(jié)構(gòu)不同的兩種納米超分子組裝體的藥物釋放速率明顯不同，因此適合于具有不同藥量需求的疾病治療；這兩種組裝體制備以及調(diào)控方法簡(jiǎn)單，適于放大合成和實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案:
一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體，為以5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉作為主體分子、與客體5，10，15，20-四(4’-磺酸基苯基)-卟啉通過(guò)分子之間的非共價(jià)相互作用構(gòu)筑的二元超分子納米組裝體，主、客體分子的摩爾比為1: 0.5-1.5。
[0005]所述二元超分子納米組裝體通過(guò)改變主客體分子組分之間的比例實(shí)現(xiàn)該納米超分子組裝體的形貌結(jié)構(gòu)調(diào)控，當(dāng)主、客體分子的摩爾比為1: 0.5時(shí)，得到具有囊泡結(jié)構(gòu)的封閉中空雙層有序的納米超分子組裝體；當(dāng)主、客體分子的摩爾比為1: 1.5時(shí)，得到具有三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)的納米超分子組裝體；這兩種具有不同結(jié)構(gòu)的組裝體都可以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗癌藥物分子鹽酸阿霉素的有效包結(jié)，同時(shí)由于組裝體結(jié)構(gòu)的不同，其對(duì)于包結(jié)的藥物分子的釋放速率也明顯不同。
[0006]一種所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備方法，包括以下步驟:
1)5-(4’-十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’-炔丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉的合成
將4-(2-炔丙基氧)苯甲醛和4-(十六烷基氧)苯甲醛攪拌下溶于丙酸中，將得到的混合液升溫至回流后加入新蒸餾的吡咯，反應(yīng)三小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻，通過(guò)減壓蒸去丙酸，殘留物中加入三乙胺，然后在甲醇中沉淀，過(guò)濾后將濾餅用甲醇洗滌兩次得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品通過(guò)200-300目硅膠色譜柱分離，使用體積比為5:1的石油醚與二氯甲烷混合溶劑作淋洗劑，得到5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’ -炔丙基氧苯基)-卟啉，將所得樣品溶解在體積比為1:1的氯仿-甲醇混合溶液中，再將醋酸鋅溶于甲醇后并加入其中，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻后旋干，將氯仿加入旋干的樣品中以沉淀出未反應(yīng)的醋酸鋒，收集濾液，減壓干燥，得到5- (4’ -十二燒基氧苯基)-10，15, 20- 二(4’ -塊丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉；
2)5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β -環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉的合成
在氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，分別將5_(4’ -十二燒基氧苯基)-10，15, 20- 二 (4’ -塊丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉和6-脫氧-6-疊氮-全甲基化-β-環(huán)糊精溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后將兩種溶液混合，再將CuSO4.5Η20和抗壞血酸溶解于DMF后加入到上述混合液中，在60°C下攪拌48小時(shí)，將混合物旋干，所得粗產(chǎn)品通過(guò)200-300目硅膠色譜柱分離，使用體積比為40-20:1的氯仿-甲醇溶液梯度淋洗，得到5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉;
3)卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備與結(jié)構(gòu)調(diào)控方法
將5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉和5，10，15,20-四(4’-磺酸基苯基)-卟啉按照摩爾比為1:0.5加入到水中，超聲溶解以后，避光條件下慢速攪拌24小時(shí)，得到具有封閉雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡組裝體A ;向上述組裝體中按照摩爾比為1:1.5補(bǔ)加5，10，15，20-四(4’-磺酸基苯基)-卟啉，超聲溶解后繼續(xù)避光攪拌24小時(shí)，獲得具有三維網(wǎng)狀孔結(jié)構(gòu)的納米超分子組裝體B。
[0007]所述步驟I)中4-(2-炔丙基氧)苯甲醛、4_(十六烷基氧)苯甲醛、吡咯與丙酸的用量比為36mmol:12mmol: 12mmol:1L ;殘余物、三乙胺與甲醇的用量比為500g:10g:IL ;5-(4’_十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’-炔丙基氧苯基)-卟啉與體積比為1:1的氯仿-甲醇混合溶液的用量比為25g =ImL ;二水合醋酸鋅與體積比為1:1的氯仿-甲醇混合溶液的用量比為0.23g:1mL。
[0008]所述步驟2)中5-(4’ -十_■燒基氧苯基)-10, 15, 20- 二(4’ _塊丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量比為0.005 mmol:1mL ;6_脫氧-6-疊氮-全甲基化-β-環(huán)糊精與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量比為0.0225 mmol =ImL ；CuSO4.5H20、抗壞血酸與N, N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量比為6.25mg:6.25mg =ImL0
[0009]一種所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的應(yīng)用，用于負(fù)載抗癌藥物分子鹽酸阿霉素，負(fù)載了抗癌藥物的卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的水溶液的制備方法如下:
在制得的卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體中，加入鹽酸阿霉素水溶液，于室溫條件下避光攪拌24 h后，裝入到截留分子量為3500的透析袋中進(jìn)行透析2h，得到包封了小分子抗癌藥物的納米超分子組裝體的水溶液。
[0010]所述鹽酸阿霉素水溶液為濃度為0.28mg/mL,卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體與鹽酸阿霉素水溶液的質(zhì)量比為10:1。
[0011]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:該卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體通過(guò)卟啉和環(huán)糊精之間的分子間非共價(jià)鍵的作用構(gòu)筑獲得，其封閉中空有序的囊泡結(jié)構(gòu)和三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)可以通過(guò)簡(jiǎn)單調(diào)節(jié)構(gòu)筑單元之間的混合比例實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換；囊泡結(jié)構(gòu)以及三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)使其能夠有效包封抗癌藥物分子鹽酸阿霉素，并且具有不同超分子結(jié)構(gòu)的組裝體的藥物釋放速率明顯不同，可以有效應(yīng)用到具有不同用藥需求的藥物緩釋體系之中；該藥物包載緩釋體系的制備工藝簡(jiǎn)單、易于實(shí)施且材料成本低，在癌癥的靶向治療領(lǐng)域有較大的應(yīng)用前景。
[0012]【【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】】
圖1為5-(4’-十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β -環(huán)糊精)-Zn (II)-卟啉的合成路線圖。
[0013]圖2為5_(4’ -十二烷基氧苯基)_10，15,20-三(全甲基化_β_環(huán)糊精)-Zn(II)-卟啉的核磁譜圖數(shù)據(jù)。
[0014]圖3為5_(4’ -十二烷基氧苯基)_10，15,20-三(全甲基化_β_環(huán)糊精)-Zn (II)-卟啉的高分辨質(zhì)譜譜圖數(shù)據(jù)
圖4為具有不同納米形貌的超分子組裝體的掃描電子顯微鏡、原子力顯微鏡和透射電子顯微鏡圖。
[0015]圖5為具有不同形貌的納米超分子組裝體對(duì)于抗癌藥物分子鹽酸阿霉素包封的示意圖。
[0016]圖6為被不同形貌組裝體包封的藥物分子的體外釋放結(jié)果。
[0017]【【具體實(shí)施方式】】
下面通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明:
實(shí)施例:
一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體，為以5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉作為主體分子、與客體5，10，15，20-四(4’-磺酸基苯基)-卟啉通過(guò)分子之間的非共價(jià)相互作用構(gòu)筑的二元超分子納米組裝體，主、客體分子的摩爾比分別為1: 0.5和1: 1.5。所述二元超分子納米組裝體通過(guò)改變主客體分子組分之間的比例實(shí)現(xiàn)該納米超分子組裝體的形貌結(jié)構(gòu)調(diào)控，當(dāng)主、客體分子的摩爾比為1: 0.5時(shí)，得到具有囊泡結(jié)構(gòu)的封閉中空雙層有序的納米超分子組裝體；當(dāng)主、客體分子的摩爾比為1: 1.5時(shí)，得到具有三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)的納米超分子組裝體；這兩種具有不同結(jié)構(gòu)的組裝體都可以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗癌藥物分子鹽酸阿霉素的有效包結(jié)，同時(shí)由于組裝體結(jié)構(gòu)的不同，其對(duì)于包結(jié)的藥物分子的釋放速率也明顯不同。
[0018]所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備方法，步驟如下:
I) 5-(4’-十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’-炔丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉的合成
將2.88g (18mmol) 4-(2-炔丙基氧)苯甲醒和1.74g (6mmol) 4_(十六燒基氧)苯甲醒攪拌下溶于500mL丙酸中。溶液升溫至回流后加入新蒸懼的卩比咯1.61g(24mmol),溶液立刻變?yōu)榘底仙７磻?yīng)三小時(shí)后，將溶液冷卻，通過(guò)減壓蒸去丙酸。殘留物中加入1mL三乙胺，并在500mL甲醇中沉淀。過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌兩次得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品通過(guò)200-300目硅膠色譜柱分離，使用以體積比為5:1的石油醚與二氯甲烷作淋洗劑，得到純的紫色
5-(4’_十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’_炔丙基氧苯基)-卟啉。然后將上述樣品500mg(0.52mmol)溶解于20mL體積比為1:1氯仿-甲醇溶液中，再將醋酸鋅2.3g(10.5mmol)溶于甲醇1mL并加入其中，加熱回流，反應(yīng)3小時(shí)后冷卻，旋干。將30mL氯仿加入旋干的樣品中以沉淀出未反應(yīng)的醋酸鋅，收集濾液，減壓干燥得到最終產(chǎn)品5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4，-炔丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉。
[0019]檢測(cè)顯不制備的5_ (4’ -十二燒基氧苯基)-10，15，20-二(4’-塊丙基氧苯基)_Zn(II)-卟啉的核磁及質(zhì)譜表征如下=1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS, ppm): δ 8.86 (s,8H), 8.14 (d, / = 8.4 Hz, 6H)，8.11 (d, / = 8.4 Hz, 2H)，7.37 (d, / = 8.4 Hz,6H), 7.29 (s，2H), 4.99 (d, / = 2.1 Hz, 6H)，4.25 (t, / = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (t,/= 1.9 Hz, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 2H)，1.64 (m, 2H)，1.30 (s, 18H), 0.88 (s,3H), ES1-MS:1023 [M+H]+。
[0020]2)5-(4’_十二烷基氧苯基)-10, 15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)-Zn(II)-卟啉的合成
在氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，將5- (4’_十二燒基氧苯基)-10, 15, 20- 二(4’_塊丙基氧苯基)-Zn (II) - P卜琳102.4mg(0.1mmol)溶于20mL DMF中，將6-脫氧-6-疊氣-全甲基化-β -環(huán)糊精648mg(0.45mmol)溶于20mL DMF攪拌下加入其中，然后再將125mg CuSO4.5H20和150mg抗壞血酸溶解于20mL DMF后加入到上面溶液中，混合物的顏色立刻變?yōu)樽厣缓笤趲追昼妰?nèi)變?yōu)榘底仙?，加熱?0°C下攪拌48小時(shí)?；旌衔镄?，粗產(chǎn)品通過(guò)200-300目硅膠色譜柱分離，使用體積比為40:1-20:1的氯仿-甲醇溶液梯度淋洗，得到紫色產(chǎn)品。
[0021]檢測(cè)顯示制備的5_(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20_三(全甲基化環(huán)糊精)-Zn(II)-卟啉的核磁、高分辨質(zhì)譜以及元素分析表征如下:? NMR (400 MHz,⑶Cl3,TMS, ppm): δ 8.95 (s, 8H)，8.14 (d, J = 8.2 Hz, 6H)，8.10 (d, J = 8.6 Hz,2H), 7.95 (s, 3H), 7.37 (d, / = 8.2 Hz, 6H)，7.29 (s, 2H)，5.48 (s, 6H)，5.34(s, 3H), 5.23 (s, 3H), 5.15 (s, 15H), 4.85 - 4.76 (m, 3H)，4.24 (d, / = 7.3Hz, 4H), 4.08 - 3.07 (m, 300H)，2.03 - 1.95 (m, 2H)，1.64 (m, 2H)，1.30 (s,18H), 0.89 (m, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3, TMS, ppm): δ 158.1，150.6，150.5，150.4， 143.6， 135.9， 135.5， 131.8， 125.3， 112.8，99.4, 99.3, 98.9, 98.8,98.4, 83.1, 82.2, 82.1, 82.00，81.9, 81.8, 81.2, 80.3, 80.2, 79.9, 79.4,79.3, 71.5, 71.4, 71.0, 70.9, 70.8, 70.4, 62.4, 61.8, 61.5, 61.5, 61.3, 59.3,59.2，59.1, 59.0，58.7，58.6，58.5，58.4，51.6，32.0，29.7，29.6，29.4，26.3，22.7, 14.2.MALD1-MS:m/z 5368.4320 [M+Na]+ Anal.Calcd for (C251H385N13O106Zn)(H2O)6: C, 55.27%; H, 7.34%; N, 3.34%.Found: C, 55.14%; H, 7.35%; N, 3.61%。
[0022]圖1為5_(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化_β_環(huán)糊精)_Zn(II)-卟啉的合成路線圖。
[0023]圖2為5_(4’ -十二烷基氧苯基)_10，15，20-三(全甲基化_β _環(huán)糊精)_Zn(II)-卟啉的核磁譜圖數(shù)據(jù)。
[0024]圖3為5_(4’ -十二烷基氧苯基)_10，15，20-三(全甲基化_β _環(huán)糊精)_Zn(II)-卟啉的高分辨質(zhì)譜譜圖數(shù)據(jù)。
[0025]3)卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備與結(jié)構(gòu)調(diào)控方法
將5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉2.67mg和5，10，15,20-四(4，-磺酸基苯基)-卟啉0.12mg加入到5mL水中，超聲溶解以后，避光條件下慢速攪拌24小時(shí)，得到具有封閉雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡組裝體A。向上述組裝體中再加入之前2倍的5，10，15，20-四(4’_磺酸基苯基)-卟啉0.24mg，繼續(xù)超聲，避光攪拌24小時(shí)，進(jìn)而獲得具有三維網(wǎng)狀孔結(jié)構(gòu)的納米超分子組裝體B。
[0026]圖4為具有不同納米形貌的超分子組裝體的掃描電子顯微鏡、原子力顯微鏡和透射電子顯微鏡圖。圖中顯示:組裝體A有囊泡結(jié)構(gòu)的封閉中空雙層有序的納米超分子結(jié)構(gòu)；組裝體B則為具有三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)的納米超分子組裝體。
[0027]所制備的卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的應(yīng)用，用于負(fù)載抗癌藥物分子鹽酸阿霉素，負(fù)載了抗癌藥物的卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的水溶液的制備方法如下:
在制得的的卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體中，加入抗癌藥物的水溶液，于室溫條件下避光攪拌24 h后，裝入到截留分子量為3500的透析袋中進(jìn)行透析2h，得到包封了小分子抗癌藥物的納米超分子組裝體的水溶液。
[0028]將制得的包封了小分子抗癌藥物的納米超分子組裝體的水溶液裝入到截留分子量為3500的透析袋，在SOOmL的超純水溶液中進(jìn)行透析，以檢測(cè)具有不同形貌組裝體對(duì)藥物的體外控制釋放的速率。同時(shí)，將單獨(dú)裝有DOX的溶液也裝入到截留分子量為3500的透析袋中，進(jìn)行藥物的體外控制釋放速率實(shí)驗(yàn)，以作為空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)。在不同的時(shí)間間隔內(nèi)從800mL的超純水中取出3mL，進(jìn)行熒光光譜檢測(cè)。
[0029]圖5為具有不同形貌的納米超分子組裝體對(duì)于抗癌藥物分子鹽酸阿霉素包封的示意圖。圖中顯示:組裝體A的囊泡中空結(jié)構(gòu)將藥物分子鹽酸阿霉素包封于其中；組裝體B的三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)同樣能夠有效的將小分子藥物包封其中。
[0030]圖6為被不同形貌組裝體包封的藥物分子的體外釋放結(jié)果。通過(guò)對(duì)每種樣品的熒光強(qiáng)度與時(shí)間的關(guān)系圖可以得出結(jié)論:結(jié)構(gòu)不同的兩種納米超分子組裝體的藥物釋放速率明顯小于未被包結(jié)的空白對(duì)照組，并且被具有不同納米形貌的超分子組裝體包結(jié)的DOX也同樣具有不同的體外釋放速率，適合于具有不同藥量需求的疾病治療之中。
【權(quán)利要求】
1.一種卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體，其特征在于:為以5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉作為主體分子、與客體5，10, 15，20-四(4’ -磺酸基苯基)-P卜啉通過(guò)分子之間的非共價(jià)相互作用構(gòu)筑的二元超分子納米組裝體，主、客體分子的摩爾比為1: 0.5-1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體，其特征在于:為以5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉作為所述二元超分子納米組裝體通過(guò)改變主客體分子組分之間的比例實(shí)現(xiàn)該納米超分子組裝體的形貌結(jié)構(gòu)調(diào)控，當(dāng)主、客體分子的摩爾比為1: 0.5時(shí)，得到具有囊泡結(jié)構(gòu)的封閉中空雙層有序的納米超分子組裝體；當(dāng)主、客體分子的摩爾比為1: 1.5時(shí)，得到具有三維網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)的納米超分子組裝體；這兩種具有不同結(jié)構(gòu)的組裝體都可以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗癌藥物分子鹽酸阿霉素的有效包結(jié)，同時(shí)由于組裝體結(jié)構(gòu)的不同，其對(duì)于包結(jié)的藥物分子的釋放速率也明顯不同。
3.—種如權(quán)利要求1所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)5-(4’-十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’-炔丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉的合成 將4-(2-炔丙基氧)苯甲醛和4-(十六烷基氧)苯甲醛攪拌下溶于丙酸中，將得到的混合液升溫至回流后加入新蒸餾的吡咯，反應(yīng)三小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻，通過(guò)減壓蒸去丙酸，殘留物中加入三乙胺，然后在甲醇中沉淀，過(guò)濾后將濾餅用甲醇洗滌兩次得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品通過(guò)200-300目硅膠色譜柱分離，使用體積比為5:1的石油醚與二氯甲烷混合溶劑作淋洗劑，得到5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’ -炔丙基氧苯基)-卟啉，將所得樣品溶解在體積比為1:1的氯仿-甲醇混合溶液中，再將醋酸鋅溶于甲醇后并加入其中，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻后旋干，將氯仿加入旋干的樣品中以沉淀出未反應(yīng)的醋酸鋒，收集濾液，減壓干燥，得到5- (4’ -十二燒基氧苯基)-10，15, 20- 二(4’ -塊丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉； 2)5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β -環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉的合成 在氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，分別將5_(4’ -十二燒基氧苯基)-10，15, 20- 二 (4’ -塊丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉和6-脫氧-6-疊氮-全甲基化-β-環(huán)糊精溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后將兩種溶液混合，再將CuSO4.5Η20和抗壞血酸溶解于DMF后加入到上述混合液中，在60°C下攪拌48小時(shí)，將混合物旋干，所得粗產(chǎn)品通過(guò)200-300目硅膠色譜柱分離，使用體積比為40-20:1的氯仿-甲醇溶液梯度淋洗，得到5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉； 3)卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備與結(jié)構(gòu)調(diào)控方法 將5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(全甲基化-β-環(huán)糊精)_ Zn(II)-卟啉和5，10，15,20-四(4’-磺酸基苯基)-卟啉按照摩爾比為1:0.5加入到水中，超聲溶解以后，避光條件下慢速攪拌24小時(shí)，得到具有封閉雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡組裝體A ;向上述組裝體中按照摩爾比為1:1.5補(bǔ)加5，10，15，20-四(4’-磺酸基苯基)-卟啉，超聲溶解后繼續(xù)避光攪拌24小時(shí)，獲得具有三維網(wǎng)狀孔結(jié)構(gòu)的納米超分子組裝體B。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中4-(2-炔丙基氧)苯甲醛、4-(十六烷基氧)苯甲醛、吡咯與丙酸的用量比為36mmol:12mmol: 12mmol:1L ;殘余物、三乙胺與甲醇的用量比為500g:10g:1L ；5- (4’ -十二燒基氧苯基)-10, 15, 20- 二(4’ -塊丙基氧苯基)-P卜啉與體積比為1:1的氯仿-甲醇混合溶液的用量比為25g =ImL ;二水合醋酸鋅與體積比為1:1的氯仿-甲醇混合溶液的用量比為0.23g:lmL。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的制備方法，其特征在于:所述步驟2)中5-(4’ -十二烷基氧苯基)-10，15，20-三(4’ -炔丙基氧苯基)-Zn(II)-卟啉與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量比為0.005 mmol:1mL ;6_脫氧-6-疊氮-全甲基化-β -環(huán)糊精與N, N- 二甲基甲酰胺(DMF)的用量比為0.0225 mmol:lmL ；CuSO4.5H20、抗壞血酸與N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)的用量比為6.25mg:6.25mg:lmL。
6.一種如權(quán)利要求1所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的應(yīng)用，其特征在于:用于負(fù)載抗癌藥物分子鹽酸阿霉素，負(fù)載了抗癌藥物的卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的水溶液的制備方法如下: 在制得的卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體中，加入鹽酸阿霉素水溶液，于室溫條件下避光攪拌24 h后，裝入到截留分子量為3500的透析袋中進(jìn)行透析2h，得到包封了小分子抗癌藥物的納米超分子組裝體的水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體的應(yīng)用，其特征在于:所述鹽酸阿霉素水溶液為濃度為0.28mg/mL,卟啉-環(huán)糊精納米超分子組裝體與鹽酸阿霉素水溶液的質(zhì)量比為10:1。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK104224712SQ201410465850
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月15日
【發(fā)明者】劉育, 趙金, 陳湧 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)