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      一種含有法羅培南鈉的顆粒劑及其制備方法

      文檔序號:760468閱讀:254來源:國知局
      一種含有法羅培南鈉的顆粒劑及其制備方法
      【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有法羅培南鈉的顆粒劑,屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明的法羅培南鈉顆粒劑,由10%?20%法羅培南鈉、78%?89.5%的乳糖、0.5%?2.0%的甜菊素組成,本發(fā)明的法羅培南鈉顆粒劑采用干法制粒,工藝簡單可行,利于操作,適合工業(yè)化大生產(chǎn),產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定,口感良好,非常適合兒童和老年患者用藥。
      【專利說明】-種含有法羅培南鈉的顆粒劑及其制備方法

      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】,具體涉及一種含有法羅培南鈉的顆粒劑。

      【背景技術(shù)】
      [0002] 抗生素的濫用已經(jīng)成為21世紀(jì)最為重大的醫(yī)療問題之一。自20世紀(jì)40年代,青 霉素應(yīng)用于臨床,開啟了抗生素使用的先河。青霉素類屬于β_內(nèi)酰胺類抗生素,隨著臨床 的大量使用和濫用,細菌對抗生素的耐藥性不斷增加,其原因在于多種細菌產(chǎn)生了 β_內(nèi) 酰胺酶,分解了抗生素,這使得青霉素類抗生素的適用范圍不斷減小。人類需要不斷的研發(fā) 新型的抗生素,以對抗各種耐藥菌(甚至于超級細菌),而青霉烯類抗生素正是人們發(fā)現(xiàn)的 一種新型的β-內(nèi)酰胺類化合物,它對腎脫氫肽酶和多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,較少產(chǎn)生耐藥 性。
      [0003] 法羅培南是日本Suntory公司開發(fā)的青霉烯類抗生素,屬于非典型β-內(nèi)酰胺類 抗生素,于1986年在日本獲得化合物專利,專利號為JP61,207387。1990年和1992年日本 山之內(nèi)制藥公司和美國Wyeth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證,共同進行臨床研 究,并于1997年首先在日本上市,商品名為Farom。
      [0004] 法羅培南鈉口服吸收效果好,血中半衰期約為lh,一般臨床研究結(jié)果顯示,其對呼 吸感染的有效率達到78. 6%,尿路感染的有效率73. 4%,皮膚感染的有效率88. 6%,外科 感染的有效率89. 0 %,婦產(chǎn)科感染有效率87. 5 %,耳鼻科感染有效率74. 1 %,眼科感染有 效率87. 3 %,口腔科感染有效率86. 8 %。對臨床分離所有菌種MIC為0. 78 μ g/ml,對金葡菌 清除率79. 2%,青葡菌達到92. 0%,糞腸球菌91. 8%,大腸桿菌91. 3%,肺炎桿菌81. 5%, 流感嗜血桿菌66. 7%。應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為4. 9%,均為輕度的消化系統(tǒng)癥狀及變 態(tài)反應(yīng)癥狀。
      [0005] β內(nèi)酰胺類抗生素中存在的各類聚合物是引起速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原,控制產(chǎn) 品中聚合物的含量是減少此類抗生素過敏反應(yīng)的根本途徑,同時內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)容易水解,在 制備過程中要減少與水的接觸。
      [0006] 中國專利CN 1236814C公開了一種法羅培南鈉和谷胱甘肽組合物,此發(fā)明中谷胱 甘肽用作抗氧劑,以提高法羅培南鈉的穩(wěn)定性,但我們經(jīng)過大量的試驗摸索,加入谷胱甘肽 的穩(wěn)定性比不加谷胱甘肽的差。
      [0007] CN1843354A公開了法羅培南鈉的一種水針劑和長效注射針劑,其中加入了抗氧 齊?、金屬絡(luò)合劑、抑菌劑等;CN100536843C提供了一種法羅培南鈉注射用藥物組合物,包含 了抗氧劑和氨基酸或二肽;CN101011394A提供了一種法羅培南的注射用藥物組合物,包含 了抗氧劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑中的一種或多種;CN101904822A提供了一種注射用凍 干粉針,包括了賦形劑和抗氧劑。上述抗氧劑等的應(yīng)用均增加了注射劑的不安全性。
      [0008] CN102133193A公開了一種法羅培南鈉粉針劑,由法羅培南鈉原料粉末作為唯一成 分直接分裝,但需要充填機強制加料,裝量差異較大。CN102133201A公開了一種法羅培南鈉 凍干粉針劑,由法羅培南鈉作為唯一成分組成。
      [0009] CN102920682A公開了一種法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑及制備方法,其中防水氣囊 為普通胃溶型硬膠囊殼外包由硬脂酸、乙基纖維素組成的防水層制得,隔離衣層由羥丙甲 纖維素、乳糖和甘露醇組成,含藥層由法羅培南鈉和羥丙纖維素-SL組成,緩釋衣層由乙基 纖維素 N-100和羥丙纖維素-SL組成,此發(fā)明制備過程繁瑣,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
      [0010] CN101756924A公開了一種法羅培南鈉的緩釋片,包含了緩釋材料和其他輔料。此 發(fā)明制備的緩釋片規(guī)格較大,并且需整片給藥,不適合有吞咽困難的患者。
      [0011] CN102964357A公開了一種法羅培南鈉及其片劑,由甘露醇、羧甲淀粉鈉、十八醇和 羥丙甲纖維素組成。經(jīng)實驗,此發(fā)明制備的片劑有關(guān)物質(zhì)和聚合物較大。
      [0012] CN101744782A公開了一種含有法羅培南鈉的片劑,由崩解劑、聚乙烯吡咯烷酮乙 醇溶液、填充劑和潤滑劑組成。此發(fā)明制備的片劑隨著存放時間的延長,崩解時間延長,影 響在體內(nèi)的溶出。


      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0013] 本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的含有法羅培南鈉的顆粒劑,相較于片劑,更加 方便吞咽困難的老人和兒童使用;相對于注射劑,降低了無菌污染的風(fēng)險,減少了產(chǎn)品的水 解,提升了產(chǎn)品穩(wěn)定性及患者的順應(yīng)性。
      [0014] 本發(fā)明提供了一種含有法羅培南鈉的顆粒劑,它由如下重量份的組分組成:
      [0015] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 10%?20%
      [0016] 乳糖 78 % ?89. 5%
      [0017] 甜菊素 0.5%?2.0%
      [0018] 其中,乳糖優(yōu)選為無水乳糖。
      [0019] 本發(fā)明還提供一種制備所述的法羅培南鈉顆粒劑的方法,包括如下步驟:
      [0020] 1、粉碎
      [0021] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,備用;
      [0022] 2、混合
      [0023] 將步驟1得到的法羅培南鈉原料及與法羅培南鈉原料等量的乳糖混合5?lOmin, 然后
      [0024] 加入多向運動混合機中,加剩余乳糖,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低速,混合10? 20min,
      [0025] 然后加入甜菊素混合5?lOmin ;
      [0026] 3、干法制粒
      [0027] 將步驟2得到的物料投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓力為3? lOkpa,經(jīng)震蕩破碎為顆粒,取10?80目之間顆粒既得。
      [0028] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比,具有如下顯著的進步:
      [0029] 按本發(fā)明制備方法獲得的法羅培南鈉顆粒劑,選擇的填充劑和矯味劑,口感良好, 非常適合兒童和老年患者用藥。同時,能夠有效抑制制劑在生產(chǎn)和存儲過程中的降解產(chǎn)物 和聚合物的增大,最大程度地保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。
      [0030] 本發(fā)明提供的制備工藝簡單可行,利于操作,適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。

      【具體實施方式】
      [0031] 為更好的說明本發(fā)明,現(xiàn)進行實施例說明并列出實施效果,但本發(fā)明并不僅限于 此。
      [0032] 實施例1
      [0033] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0034] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 100g 無水乳糖 890g 甜菊素 10g 共制成 1000袋
      [0035] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的無水乳糖混 合5min,然后加入多向運動混合機中,加剩余無水乳糖,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低速,混 合15min,然后加入甜菊素混合5min,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓力為 6kpa,經(jīng)震蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即得。
      [0036] 實施例2
      [0037] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0038] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 100g 乳糖一水合物 890g 甜菊素 10g 共制成 1000袋
      [0039] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的乳糖一水合物 混合l〇min,然后加入多向運動混合機中,加剩余乳糖一水合物,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低 速,混合l〇min,然后加入甜菊素混合5min,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓 力為6kpa,經(jīng)震蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即得。
      [0040] 實施例3
      [0041] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0042] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 150g 乳糖一水合物 840g 甜菊素 10g 共制成 1000袋
      [0043] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的乳糖一水合物 混合l〇min,然后加入多向運動混合機中,加剩余乳糖一水合物,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低 速,混合20min,然后加入甜菊素混合5min,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓 力為6kpa,經(jīng)震蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即得。
      [0044] 實施例4
      [0045] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0046] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 200g 乳糖一水合物 790g 甜菊素 10g 共制成 1000袋
      [0047] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的乳糖一水合物 混合5min,然后加入多向運動混合機中,加剩余乳糖一水合物,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低 速,混合20min,然后加入甜菊素混合lOmin,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓 力為lOkpa,經(jīng)震蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即 得。
      [0048] 對比實施例1
      [0049] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0050] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 100g 蔗糖 890g 甜菊素 10g 共制成 1000袋
      [0051] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的蔗糖混合 5min,然后加入多向運動混合機中,加剩余鹿糖,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低速,混合15min, 然后加入甜菊素混合5min,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓力為6kpa,經(jīng)震 蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即得。
      [0052] 對比實施例2
      [0053] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0054] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 100g 甘露醇 890g 甜菊素 i〇g 共制成 1000袋
      [0055] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的甘露醇混 合5min,然后加入多向運動混合機中,加剩余甘露醇,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低速,混 合15min,然后加入甜菊素混合5min,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓力為 6kpa,經(jīng)震蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即得。
      [0056] 對比實施例3
      [0057] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0058] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 100g 乳糖一水合物 890g 阿斯巴甜 】〇g 共制成 1000袋
      [0059] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的乳糖一水合物 混合5min,然后加入多向運動混合機中,加剩余乳糖一水合物,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低 速,混合15min,然后加入阿斯巴甜混合5min,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓 壓力為6kpa,經(jīng)震蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即 得。
      [0060] 對比實施例4
      [0061] 按如下處方配制法羅培南鈉顆粒:
      [0062] 法羅培南鈉(以法羅培南計) 100g 蔗糖 890g 阿斯巴甜 10g 共制成 1000袋
      [0063] 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,稱取與法羅培南鈉原料等量的蔗糖混合 5min,然后加入多向運動混合機中,加剩余鹿糖,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低速,混合15min, 然后加入阿斯巴甜混合5min,投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓力為6kpa,經(jīng) 震蕩破碎為顆粒,分別過10目和80目篩篩分,取10?80目之間的顆粒即得。
      [0064] 驗證實施例
      [0065] 將實施例和對比實施例制得的樣品進行加速試驗(40°C ±2°C、RH75% ±5% ):
      [0066] 【有關(guān)物質(zhì)】照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
      [0067] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸鹽緩 沖液(稱取磷酸二氫鉀6. 12g、十二水合磷酸氫二鈉1.79g與四丁基溴化銨1.61g,溶于 1000ml水中)為流動相A,以流動相A-乙腈(1:1)為流動相B,按下表進行梯度洗脫;流速 為1. 5ml/min ;柱溫為40°C;檢測波長為240nm。稱取本品適量(相當(dāng)于法羅培南25mg),置 50ml量瓶中,加入10ml內(nèi)標(biāo)溶液(稱取0. 5g間羥基苯乙酮置于200ml量瓶中,加20ml乙 腈溶解,加水稀釋至刻度,搖勻),用水稀釋至刻度,搖勻,取續(xù)濾液作為系統(tǒng)適用性溶液①, 精密量取20 μ 1注入液相色譜儀,法羅培南峰與間羥基苯乙酮峰之間的分離度應(yīng)大于11。 取含量測定項下的系統(tǒng)適用性溶液作為系統(tǒng)適用性溶液②,精密量取20 μ 1注入液相色譜 儀,法羅培南峰與差向異構(gòu)體峰之間的分離度應(yīng)符合要求。精密量取對照溶液2. 0ml,加水 稀釋至20ml,作為系統(tǒng)適用性溶液③。精密量取系統(tǒng)適用性溶液③和對照溶液各20 μ 1,分 別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,系統(tǒng)適用性溶液③中的主峰面積應(yīng)為對照溶液中主峰面 積的7?13%。精密量取對照溶液20 μ 1注入液相色譜儀,重復(fù)進樣6次,所得法羅培南峰 面積的RSD應(yīng)小于3.0%。
      [0068]

      【權(quán)利要求】
      1. 一種含有法羅培南鈉的顆粒劑,它由如下重量份的組分組成: 法羅培南鈉(以法羅培南計) 10 %?20% 乳糖 78%?89. 5% 甜菊素 0.5%?2.0%。
      2. 如權(quán)利要求1所述的含有法羅培南鈉的顆粒劑,其特征在于,包含如下重量份的組 分: 法羅培南鈉(以法羅培南計) 10% 乳糖 89% 甜菊素 1.0%。
      3. 如權(quán)利要求1所述的含有法羅培南鈉的顆粒劑,其特征在于,乳糖為無水乳糖。
      4. 一種如權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的法羅培南鈉顆粒劑的制備方法,其特征在 于,包括如下步驟: 1) 粉碎 取法羅培南鈉原料粉碎過100目篩,備用; 2) 混合 將步驟1)得到的法羅培南鈉原料及與法羅培南鈉原料等量的乳糖混合5?lOmin,然 后 加入多向運動混合機中,加剩余乳糖,設(shè)定攪拌檔3速,剪切檔低速,混合10?20min, 然后加入甜菊素混合5?lOmin ; 3) 干法制粒 將步驟2)得到的物料投入干法制粒機中進行干法制粒,設(shè)定擠壓壓力為3?lOkpa,經(jīng) 震蕩破碎為顆粒,取10?80目之間顆粒即得。
      【文檔編號】A61K47/26GK104208028SQ201410473132
      【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月17日
      【發(fā)明者】趙志全, 張麗萍, 馮中, 劉睿, 張瑜, 方克忠 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司
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