一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑。所述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑為含有有效量的洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑，其用于提高含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥的抗腫瘤活性。所述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑相比現(xiàn)有技術(shù)對(duì)含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀的組合藥的抗腫瘤增強(qiáng)效果更強(qiáng)。
【專利說明】一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】,尤其涉及包含洛莫司汀(Lomustine)脂質(zhì)體制劑的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，以及包含所述脂質(zhì)體制劑的抗腫瘤劑。

【背景技術(shù)】
[0002]迄今為止，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中開發(fā)和使用了很多抗癌劑。例如，替加氟(tegafur)在體內(nèi)被活化，并逐步釋放活性形式，即5-氟尿嘧啶(下文被稱作“5-FU”)，因此減輕5-FU表現(xiàn)出的毒性或副作用。含有替加氟、吉莫斯特(gimeracil)、氧嗪酸鉀(oteracilpotassium)三種藥劑的組合藥(商品名:TS-1，替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸鉀的摩爾比=1:0.4:1，大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社(Taiho Pharmaceutical C0., Ltd.)制造,下文該組合藥被稱作TS_1)具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果，因?yàn)榧固匾种?-FU的降解。在該制劑中，因?yàn)檠踵核徕浱禺愋缘匾种莆改c道毒性的發(fā)生，治療效果從而得到改善，所述胃腸道毒性可能是由替加氟和吉莫斯特兩種藥劑達(dá)到的增強(qiáng)的抗腫瘤效果所伴隨的。因此，TS-1有助于多種惡性腫瘤的治療(日本專利第2614164號(hào))。
[0003]然而，具有足以延長癌癥患者生存的更強(qiáng)治療效果的治療劑和治療方法仍然被認(rèn)為是必需的?？鼓[瘤效果和/或副作用的作用機(jī)制彼此不同的多種藥劑的聯(lián)合給藥化療(聯(lián)合療法)試圖改善治療效果并且一些聯(lián)合療法確實(shí)有助于改善癌癥治療。例如，洛莫司汀單獨(dú)使用時(shí)展現(xiàn)出低的抗腫瘤效果，因此與其他藥劑聯(lián)合使用。
[0004]洛莫司汀單獨(dú)使用時(shí)展現(xiàn)出低的抗腫瘤效果，原因之一是該藥劑在腫瘤組織中的蓄積低。當(dāng)抗腫瘤劑給藥后，它可以從血液循環(huán)中迅速消失或被分布到健康器官，因此，該抗腫瘤劑不能在腫瘤組織中有效蓄積。因此，很多抗腫瘤劑不能一直展現(xiàn)出足夠的抗腫瘤活性，并且它們經(jīng)常對(duì)正常組織有不良影響(副作用)，造成嚴(yán)重的毒性。增強(qiáng)抗腫瘤劑的功效是目前癌癥化療的重要目標(biāo)，并且亟需開發(fā)能夠使藥物在腫瘤中有效蓄積的藥物送系統(tǒng)(DDS)。
[0005]脂質(zhì)體是包含作為主要組分的磷脂的閉合囊泡，其磷脂來自生物材料。所以對(duì)活體給藥時(shí)，脂質(zhì)體展現(xiàn)出低毒性和低抗原性。此外，一些報(bào)道表明將藥物封裝在脂質(zhì)體內(nèi)能夠控制藥物在血液中的穩(wěn)定性和生物分布，從而使其有效運(yùn)載到靶組織的遞送效率得到改善。已知諸如具有100-200nm粒徑的脂質(zhì)體的囊泡在腫瘤中有效蓄積，因?yàn)榇嬖谟谀[瘤的新生血管與健康組織中的血管相比顯示出相對(duì)高的通透性。
[0006]中國發(fā)明專利申請(qǐng)公布號(hào)CN 103271922A公開了一種包含奧沙利鉬脂質(zhì)體制劑的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和包含該脂質(zhì)體制劑的抗腫瘤劑，通過使用封裝在脂質(zhì)體制劑中的奧沙利鉬，奧沙利鉬加含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀的組合藥的聯(lián)合療法顯示出顯著增強(qiáng)的抗腫瘤效果，而不增加副作用。
[0007]然而，脂質(zhì)體制劑與組合藥的聯(lián)合療法的抗腫瘤效果還有待進(jìn)一步提高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種包含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，以及包含所述脂質(zhì)體制劑的抗腫瘤劑，所述抗腫瘤效果增強(qiáng)劑相比現(xiàn)有技術(shù)對(duì)含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀的組合藥的抗腫瘤增強(qiáng)效果更強(qiáng)。
[0009]本發(fā)明包括以下內(nèi)容:
[0010]在第一方面，本發(fā)明提供一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其為含有有效量的洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑，其用于提高含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥的抗腫瘤活性。
[0011]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體制劑的脂質(zhì)成分中至少一種是磷脂；
[0012]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或陽離子脂質(zhì)進(jìn)行修飾。
[0013]優(yōu)選地，所述洛莫司汀與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1。
[0014]優(yōu)選地，所述含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥中，使用的吉莫斯特與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1，且使用的氧嗪酸鉀與替加氟的摩爾比例為0.5~2: I ο
[0015]在第二方面，本發(fā)明提供一種抗腫瘤劑，其包含脂質(zhì)體制劑和組合藥的組合，所述脂質(zhì)體制劑通過將洛莫司汀封裝在脂質(zhì)體內(nèi)而獲得，所述組合藥含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀。
[0016]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體制劑的脂質(zhì)成分中至少一種是磷脂；
[0017]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或陽離子脂質(zhì)進(jìn)行修飾。
[0018]優(yōu)選地，所述洛莫司汀與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1。
[0019]優(yōu)選地，所述含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥中，使用的吉莫斯特與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1，且使用的氧嗪酸鉀與替加氟的摩爾比例為0.5~2: I ο
[0020]優(yōu)選地，所述抗腫瘤劑組成為試劑盒，所述試劑盒包含脂質(zhì)體制劑以及組合藥，所述脂質(zhì)體制劑含有洛莫司汀，所述組合藥含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀。
[0021]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體制劑通過靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥，且含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的組合藥經(jīng)口給藥。
[0022]本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，為含有有效量的洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑，能夠顯著提高含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥的抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，對(duì)含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀的組合藥的抗腫瘤增強(qiáng)效果更強(qiáng)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]圖1是DPPC脂質(zhì)體洛莫司汀與TS-1的聯(lián)合療法同DPPC脂質(zhì)體1-0HP與TS-1的聯(lián)合療法對(duì)比圖；
[0024]圖2是HSPC脂質(zhì)體洛莫司汀與TS-1的聯(lián)合療法同HSPC脂質(zhì)體1-0HP與TS-1的聯(lián)合療法對(duì)比圖。

【具體實(shí)施方式】
[0025]下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，以下實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，以便于更好地理解本發(fā)明，因而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換或改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0026]下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所用的實(shí)驗(yàn)材料，如無特殊說明，均為自常規(guī)生化試劑廠商購買得到的。
[0027](I)抗腫瘤效果增強(qiáng)劑
[0028]本發(fā)明提供了抗腫瘤效果增強(qiáng)劑來增強(qiáng)治療有效量的組合藥的抗腫瘤活性，所述組合藥含有治療有效量的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀?？鼓[瘤效果增強(qiáng)劑被制備為脂質(zhì)體制劑，該脂質(zhì)體制劑通過將用于改善抗腫瘤效果的治療有效量的洛莫司汀封裝在由至少一種脂質(zhì)成分組成的脂質(zhì)體內(nèi)而獲得。
[0029](1-1)脂質(zhì)體制劑
[0030]洛莫司汀為細(xì)胞周期非特異性藥，對(duì)處于Gl-S邊界，或S早期的細(xì)胞最敏感，對(duì)G2期亦有抑制作用，導(dǎo)致該藥劑產(chǎn)生針對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。洛莫司汀可以按照已知方法產(chǎn)生，例如，中國發(fā)明專利申請(qǐng)公布號(hào)CN 101088563A公開的方法。
[0031]本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑中使用的脂質(zhì)體是由水中分散的磷脂形成的囊泡并且有被脂膜包圍的內(nèi)部水相，所述磷脂是細(xì)胞膜的主要成分。脂質(zhì)體可以根據(jù)粒徑和脂層的數(shù)目分成三類，即多層囊泡:MLV，大單層囊泡:LUV和小單層囊泡:SUV。任何類型脂質(zhì)體可以用于本發(fā)明。本發(fā)明中使用的脂質(zhì)體需要在對(duì)機(jī)體給藥之前和之后具有穩(wěn)定形態(tài)。形成脂質(zhì)體的磷脂的實(shí)例包括氫化的純化蛋黃磷脂酰膽堿(相變溫度為50°C，下文稱作HEPC)，氫化的精制大豆磷脂酰膽堿(相變溫度為約55°C，下文稱作HSPC)，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(相變溫度為約41°C，下文稱作DPPC)，二硬脂酰磷脂酰膽堿(相變溫度為約58°C，下文稱作DSPC)和1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿(相變溫度為約-3V )。在這些當(dāng)中，HEPC、HSPC、DPPC和DSPC是優(yōu)選的。
[0032]在本說明書中，氫化的純化蛋黃磷脂酰膽堿意指通過來自蛋黃的磷脂酰膽堿的氫化作用獲得的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中使用的氫化的純化蛋黃磷脂酰膽堿的一個(gè)實(shí)例包含作為主要成分的磷脂酰膽堿，其?；糠质莵碜燥柡椭辨溨舅岬腃16-18?；Ｔ诒景l(fā)明中，氫化的純化蛋黃磷脂酰膽堿是通過純化氫化的蛋黃磷脂酰膽堿獲得的；并且，例如，那些純度不小于80%以及優(yōu)選地那些純度不小于90%的氫化的蛋黃磷脂酰膽堿是可用的。
[0033]在本說明書中，氫化大豆磷脂酰膽堿意指通過來自大豆的磷脂酰膽堿的氫化作用獲得的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中使用的氫化大豆磷脂酰膽堿的一個(gè)實(shí)例包含作為主要成分的磷脂酰膽堿，其?；糠质莵碜燥柡椭辨溨舅岬腃16-18酰基。在本發(fā)明中，氫化的精制大豆磷脂酰膽堿是通過精煉氫化大豆磷脂酰膽堿獲得的；并且，例如，那些純度不小于80 %以及優(yōu)選地那些純度不小于90 %的氫化大豆磷脂酰膽堿是可用的。
[0034]這些磷脂可以單獨(dú)使用或兩種或更多種聯(lián)合使用。通過使用具有不同相變溫度的磷脂，脂質(zhì)體雙分子脂膜的流動(dòng)性可以改變。這就允許鑒于封裝率、在藥物制劑中的穩(wěn)定性、給藥后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)等選擇最合適的磷脂。
[0035]除了這些磷脂外，本發(fā)明中使用的脂質(zhì)體優(yōu)選地與穩(wěn)定劑混合，例如據(jù)報(bào)道可以改善脂質(zhì)體或其衍生物的穩(wěn)定性的膽固醇。此外，如必要的話，通過用從選自聚乙二醇、甘油聚合物或者類似親水性高分子材料的配體，包含氨基、脒基、胍基或者類似堿性功能基的脂(下文稱作陽離子脂質(zhì))，或者肽、凝集素、抗體、糖類、糖蛋白、糖脂等對(duì)脂質(zhì)體膜表面進(jìn)行修飾，脂質(zhì)體的血液中穩(wěn)定性、組織分布、向腫瘤組織的移行性等可以進(jìn)一步改善。
[0036]在本發(fā)明中，“聚乙二醇(polyethyleneglycol) ”不僅包括未被取代的聚乙二醇，還包括其親脂(疏水的)側(cè)鏈形成共價(jià)鍵后的衍生物。親脂側(cè)鏈的具體實(shí)例包括烷基鏈、磷脂和膽固醇。通常用于改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性的多種聚乙二醇的衍生物可以用于本發(fā)明。相似地，本發(fā)明的“甘油聚合物(polyglycerin) ”不僅包括未被取代的甘油聚合物，還包括其親脂(疏水的)側(cè)鏈形成共價(jià)鍵的衍生物。親脂側(cè)鏈的具體實(shí)例包括烷基鏈、磷脂和膽固醇。通常用于改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性的多種甘油聚合物衍生物可以用于本發(fā)明。此外，也可以加入甘油、葡萄糖、氯化鈉等可以作為等滲劑加入。此外，苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、丙二醇等防腐劑。
[0037]脂質(zhì)體制劑
[0038]本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑可以通過已知方法產(chǎn)生。用于產(chǎn)生脂質(zhì)體制劑的已知方法的實(shí)例包括逆向蒸發(fā)法(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, Vol.75,4194，1978, W097/48398)
，凍融法(Arch.B1chem.B1phys, Vol.212, 186, 1981)，pH 梯度法(B1chem.B1phys.Acta, Vol.816，294，1985)等。
[0039]這些方法中，當(dāng)使用逆向蒸發(fā)法時(shí)，本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑按照下述過程產(chǎn)生。例如，脂質(zhì)成分溶解在氯仿、乙醚、乙醇或相似溶劑，并將得到的溶解物置于梨形瓶內(nèi)。溶劑通過減壓蒸發(fā)去除，形成脂質(zhì)薄膜。隨后，加入含有氯仿和二乙醚的混合液來溶解薄膜，氯仿/ 二乙醚的比例為1/2。向其中加入含有活性劑的水溶液，并將混合物在25°C超聲15分鐘來獲得乳劑。在漩渦振蕩的同時(shí)，通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)一小時(shí)將得到的乳劑的有機(jī)相去除以將w/o乳劑轉(zhuǎn)變?yōu)閛/w乳劑。由此形成脂質(zhì)體并且藥劑被封裝在脂質(zhì)體中。上述過程允許將藥劑封裝在脂質(zhì)體中。
[0040]據(jù)報(bào)道脂質(zhì)體的粒徑強(qiáng)烈影響其有效載荷的生物分布和腫瘤蓄積(B1l.Pharm.Bull., Vol.17,935, 1994)。在本發(fā)明中，優(yōu)選進(jìn)行顆粒定徑以獲得在其中含有藥劑的理想的、尺寸一致的脂質(zhì)體。例如，使用生物破碎儀(b1disruptor)(日本精機(jī)株式會(huì)社(Nippon Seiki C0., Ltd.)制造，等)進(jìn)行超聲處理或者使用nanomizer (吉田機(jī)械(YoshidaKikaiC0.，Ltd.)制造)實(shí)施高壓乳化等，脂質(zhì)體的粒徑可以調(diào)整到具有約100-200nm的平均顆粒直徑。可選地，在氮?dú)鈮毫ο拢褂貌煌厶妓狨ツV器(0.4 μ m、
0.2 μ m、0.1 μ m和0.08 μ m)將含有脂質(zhì)體的溶液進(jìn)行定徑，脂質(zhì)體的粒徑可以調(diào)整到具有約100-300nm的平均顆粒直徑。
[0041]在本發(fā)明中，術(shù)語“平均顆粒直徑(average particle diameter) ”表示使用NIC0MP370HPL亞微米顆粒分析儀(由Particle Sizing System公司制造)通過光散射法測量的平均顆粒直徑。
[0042]必要時(shí)，通過用聚乙二醇、甘油聚合物、陽離子脂質(zhì)或配體例如肽、凝集素、抗體、糖類、糖蛋白或糖脂對(duì)脂質(zhì)體膜表面進(jìn)行修飾，脂質(zhì)體的血液中穩(wěn)定性、組織分布和腫瘤定位可以進(jìn)一步改善。
[0043]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，利用作為洛莫司汀溶液的溶液產(chǎn)生本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑，該溶液是通過以洛莫司汀的濃度變?yōu)閘_20mg/ml的方式將洛莫司汀溶解到1_10%的葡萄糖溶液中獲得的。
[0044]必要時(shí)，如此獲得的含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑可以被超速離心、凝膠過濾、超濾和透析。這些處理可以適當(dāng)?shù)貑为?dú)進(jìn)行或聯(lián)合進(jìn)行，由此去除沒有封裝在脂質(zhì)體中的藥劑。
[0045]通過上述方法獲得的含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑可以直接使用。然而，鑒于儲(chǔ)存時(shí)間、條件等，含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑可以在加入賦形劑例如甘露醇、海藻糖、乳糖、甘氨酸后凍干?？蛇x地，含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑可以在加入凍存劑例如甘油后冷凍保存。
[0046]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，洛莫司汀脂質(zhì)體制劑含有的洛莫司汀的量為l-SOyg/mg脂類，以及優(yōu)選地5-40 μ g/mg脂類。
[0047]本發(fā)明的含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑具有優(yōu)選為50-300nm和更優(yōu)選為80_200nm的平均顆粒直徑。
[0048]含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑通常用生理學(xué)上可接受的水溶液懸浮或稀釋，然后作為注射制劑(靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥制劑)使用；然而，含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑也可以作為口服制劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑、經(jīng)皮吸收制劑、經(jīng)粘膜吸收制劑等使用。在此情況下，按照通常的方法，使用合適的載體將含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑形成為制劑組合物。本文中可用的載體是在常規(guī)藥物制劑中常用的那些。其具體實(shí)例包括賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、增味劑、增香劑、表面活性劑等。
[0049]下文描述了含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的組合藥的實(shí)例，其抗腫瘤效果可以被本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑加強(qiáng)。
[0050](1-2)含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的組合藥
[0051]替加氟(通用名，化學(xué)名稱:5_氟-1-(2-四氫呋喃基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)是已知化合物，其在體內(nèi)被激活釋放5-FU，即發(fā)揮抗腫瘤活性的活性形式?？梢园凑找阎椒ㄉa(chǎn)替加氟。
[0052]吉莫斯特(通用名，化學(xué)名稱:2，4_ 二羥基-5-氯吡啶)也是已知化合物，并且它本身不展現(xiàn)任何抗腫瘤活性。然而，它能夠在體內(nèi)抑制5-FU的代謝失活，引起5-FU抗腫瘤效果增加。
[0053]氧嗪酸鉀(通用名，化學(xué)名稱:1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸鉀)也是已知化合物，盡管它本身不展現(xiàn)任何抗腫瘤活性，但是它主要停留在胃腸道內(nèi)，抑制胃腸道內(nèi)5-FU的活化，從而阻止5-FU引起的胃腸道病癥。
[0054]關(guān)于含有三種成分，即作為活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的組合藥，每種活性成分的比例可以在與已知藥劑有關(guān)的描述的范圍內(nèi)。比例通常如下述:每I摩爾的替加氟，吉莫斯特的使用比例為約0.5-2摩爾并且優(yōu)選地約0.7-1.5摩爾，以及氧嗪酸鉀的使用比例為約0.5-2摩爾并且優(yōu)選地約0.7-1.5摩爾。
[0055]含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性成分的組合藥可以制備為包含兩種或更多種藥劑的藥物形式，其中每種藥劑含有一種所述活性成分或者每種藥劑含有所述活性成分的任意組合；或者制備為包含單一藥劑的藥物形式，該藥劑含有全部所述活性成分。在任何一種情況下，按照通常的方法、使用合適的藥物載體將該組合藥制備成藥物組合物。本文中可用的載體是在常規(guī)藥物制劑中常用的那些，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、增味劑、增香劑、表面活性劑等。
[0056]當(dāng)使用包含兩種或更多種藥劑的藥物形式的組合藥時(shí)，每種藥劑可以同時(shí)給藥，或者一種藥劑可以在另外的藥劑給藥之前或之后的任意時(shí)間給藥。優(yōu)選地，所有藥劑同時(shí)給藥，或者一種藥劑在另外的藥劑給藥之前或之后的4小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地2小時(shí)內(nèi)給藥。
[0057](1-3)給藥方法
[0058]上述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑(即含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑)可以與包含三種成分，即作為活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的組合藥分別給藥或同時(shí)給藥，所述組合藥被制備成單位劑量形式。更具體地，本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑可以與抗腫瘤劑同時(shí)給藥或在抗腫瘤劑給藥之前或之后的任意時(shí)間給藥，所述抗腫瘤劑含有三種成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀作為活性成分。優(yōu)選地，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑與抗腫瘤制劑同時(shí)給藥，或者在抗腫瘤制劑給藥之前或之后的4小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選地在抗腫瘤制劑給藥之前或之后的2小時(shí)內(nèi)給藥。當(dāng)連續(xù)給藥時(shí)，應(yīng)適當(dāng)選擇抗腫瘤劑和抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的給藥頻率和給藥間隔時(shí)間。
[0059]當(dāng)含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑與含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種活性成分的抗腫瘤制劑同時(shí)或分別給藥時(shí)，抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的給藥量優(yōu)選使得對(duì)于每I摩爾替加氟，洛莫司汀的量為約0.5-2摩爾，優(yōu)選地約0.7-1.5摩爾，更優(yōu)選地約1-1.2摩爾。
[0060](2)抗腫瘤劑
[0061]本發(fā)明提供了抗腫瘤劑，其包含含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種活性成分的組合藥以及與之組合的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑(含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑)?？鼓[瘤劑可以為包含多種藥劑的藥物制劑，其中每種藥劑含有上述的四種成分，即上述的三種成分和含洛莫司汀的脂質(zhì)體的一種，或每種藥劑含有這些成分的任意組合；或者抗腫瘤劑可以為包含單一藥劑的藥物形式，該藥劑包括所有成分。更具體地，本發(fā)明的抗腫瘤劑可以制成含有所有上述4種成分的單劑型，或包含含有1-3種成分的藥劑以及含有其余成分的一種或多種藥劑的多劑型。特別優(yōu)選的實(shí)例是兩部分制劑，其中，含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種成分作為活性成分的藥劑，與含有封裝在脂質(zhì)體制劑中的洛莫司汀的藥劑作為分別的劑型呈現(xiàn)。
[0062]關(guān)于抗腫瘤制劑，不管其由單一藥劑或多重藥劑組成，組成成分的比例不受限制。通常，對(duì)每I摩爾替加氟，吉莫斯特的使用比例為約0.5-2摩爾并且優(yōu)選地約0.7-1.5摩爾；氧嗪酸鉀的使用比例為約0.5-2摩爾并且優(yōu)選地約0.7-1.5摩爾；以及洛莫司汀的使用比例約0.5-2摩爾，優(yōu)選地約0.7-1.5摩爾，更優(yōu)選地約1.0-1.2摩爾。特別地，組成成分優(yōu)選摩爾比為替加氟:吉莫斯特:氧嗪酸鉀:洛莫司汀=約1:1:1:1。當(dāng)抗腫瘤制劑是兩劑型，其中含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種成分作為活性成分的藥劑與含洛莫司汀的脂質(zhì)體作為上述分別的劑型呈現(xiàn)時(shí)，抗腫瘤劑優(yōu)選地包括組合藥和藥物制劑，該組合藥含有摩爾比為1:1:1的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀，該藥物制劑含有洛莫司汀，對(duì)于每I摩爾替加氟，洛莫司汀的比例為約0.5-2摩爾，優(yōu)選地約0.7-1.5摩爾，更優(yōu)選地約1.0-1.2摩爾。
[0063]可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法，使用合適的藥物載體將活性成分制備為藥物組合物。本文中可用的載體是在常規(guī)藥物制劑中常用的那些，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色齊?、增味劑、增香劑、表面活性劑等。
[0064]當(dāng)使用如上文所述的具有多劑型和包含兩種或多種藥劑的抗腫瘤制劑時(shí)，每種藥劑可以同時(shí)給藥，或者每種藥劑可以在另外的藥劑給藥之前或之后的任意時(shí)間給藥。優(yōu)選地，所有藥劑同時(shí)給藥，或者一種藥劑在另外的藥劑給藥之前或之后的4小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地2小時(shí)內(nèi)給藥。
[0065]⑶試劑盒
[0066]本發(fā)明提供了包含含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑與含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的組合藥的試劑盒。更具體地，本發(fā)明提供了用于哺乳動(dòng)物癌癥治療的試劑盒，所述試劑盒包含:
[0067](a)抗腫瘤組合物，其含有治療有效量的替加氟、用于增強(qiáng)抗腫瘤效果的有效量的吉莫斯特和用于抑制副反應(yīng)的有效量的氧嗪酸鉀，和(b)脂質(zhì)體制劑，其封裝有用于增強(qiáng)抗腫瘤效果的有效量的洛莫司汀。
[0068]包含在該試劑盒中的組合物可以為任意已知的藥物形式。根據(jù)其藥物形式，通常將組合物置于任一常用的容器內(nèi)。
[0069]該試劑盒用于治療哺乳動(dòng)物癌癥并且包含:
[0070](i)治療有效量的替加氟，
[0071](ii)有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的吉莫斯特，
[0072](iii)有效抑制副反應(yīng)的量的氧嗪酸鉀；這些都是抗腫瘤組合物的部分，和
[0073](iv)含有有效增強(qiáng)抗腫瘤效果的量的洛莫司汀的脂質(zhì)體。
[0074]該試劑盒為這些成分包含至少2個(gè)容器，并且替加氟和洛莫司汀包裝在分別的容器內(nèi)。上述成分(i)至(iv)優(yōu)選地在與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合制備的藥物形式內(nèi)。關(guān)于上述試劑盒，只要成分(i)和(iv)是儲(chǔ)存在分別的容器內(nèi)，成分(ii)和(iii)可以獨(dú)立儲(chǔ)存在與上述兩種成分儲(chǔ)存的容器分開的容器內(nèi)，或者成分(ii)和(iii)可以與成分(i)或(iv)獨(dú)立地混合以儲(chǔ)存在相同的容器內(nèi)。優(yōu)選的試劑盒為:含有成分(i)至(iii)的藥劑儲(chǔ)存在一個(gè)容器內(nèi)，含有成分(iv)的藥劑儲(chǔ)存在另一個(gè)容器內(nèi)。
[0075]用于治療患惡性腫瘤的包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的本發(fā)明的抗腫瘤劑的可用單位劑型不受限制，并且可以根據(jù)治療目的適當(dāng)選擇。具體實(shí)例為注射劑、栓劑、眼藥水、軟膏、氣霧劑等腸胃外形式；藥片、包衣片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、液體劑、丸劑、懸液、乳劑等口服形式?？梢园凑毡尽炯夹g(shù)領(lǐng)域】熟知的方法生產(chǎn)出這些劑型的抗腫瘤劑。
[0076]作為本發(fā)明的抗腫瘤制劑的活性成分的替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸鉀和洛莫司汀的量根據(jù)劑型、給藥途徑、劑量安排等有所不同，并且不受限制，因此可以適當(dāng)選擇。通常優(yōu)選的是活性成分的比例為藥物制劑的約1%至約70%的重量。
[0077]本發(fā)明的藥物制劑的給藥方法不受限制，并且可以根據(jù)其形式、年齡、性別、患者的情況和其他因素來決定；因此，可以腸內(nèi)給藥、口服給藥、直腸給藥、口內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥或以類似的方式給藥。例如，藥片、丸劑、溶液、懸液、乳劑、顆粒齊U、膠囊等是口服給藥；注射劑是動(dòng)脈內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥；栓劑是直腸內(nèi)給藥；軟膏是應(yīng)用于皮膚，口腔粘膜等。關(guān)于本發(fā)明的藥物制劑，可能含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的藥劑為口服給藥，而封裝在脂質(zhì)體中的洛莫司汀藥劑靜脈內(nèi)給藥。
[0078]本發(fā)明中每種活性成分的劑量可以根據(jù)應(yīng)用、患者年齡和性別、疾病的程度和其他因素適當(dāng)選擇。本發(fā)明的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和抗腫瘤制劑可以每天給藥1-4劑。
[0079]在口服給藥中，給予本發(fā)明的藥物制劑的量優(yōu)選地使用以下范圍作為標(biāo)準(zhǔn):替加氟的量為約0.Ι-lOOmg/kg/天，優(yōu)選地約0.2-40mg/kg/天，更優(yōu)選地約0.5_20mg/kg/天；吉莫斯特的量為約0.02-30mg/kg/天，優(yōu)選地約0.05_12mg/kg/天，更優(yōu)選地約0.l_6mg/kg/天；氧嗪酸鉀的量為約0.Ι-lOOmg/kg/天,優(yōu)選地約0.2_40mg/kg/天,更優(yōu)選地約0.5-20mg/kg/天；以及洛莫司汀的量為約0.08_200mg/kg/天，優(yōu)選地約0.15_80mg/kg/天，更優(yōu)選地約0.4-40mg/kg/天。
[0080]當(dāng)藥物制劑為注射形式時(shí)，能夠在5分鐘或更長時(shí)間將其逐步給予成年人，通常的量相當(dāng)于約0.Ι-lOOmg/kg/天的替加氟和約0.08-200mg/kg/天的洛莫司汀,必要時(shí)可以將該藥物制劑用葡萄糖水溶液稀釋。當(dāng)本發(fā)明的藥物制劑為栓劑形式時(shí)，通過將其插入直腸每天對(duì)成年人給藥I次或2次，間隔時(shí)間6-12小時(shí),通常的量相當(dāng)于約0.l-100mg/kg/天的替加氟和約0.08-200mg/kg/天的洛莫司汀。
[0081]通過本發(fā)明的藥物制劑的給藥可以治療的惡性腫瘤的類型不受限制，只要活性形式，即5-FU在其中起反應(yīng)；例如肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、食道癌、乳腺癌、頭頸部癌、肝癌、膽囊癌/膽管癌、胰腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、咽癌、腦瘤、白血病、黑色素瘤、惡性淋巴瘤等。特別地，能夠預(yù)期本發(fā)明的藥物制劑對(duì)結(jié)腸癌、腎癌、胃癌、食道癌、乳腺癌和頭頸部癌具有顯著效果。此外，也能夠預(yù)期對(duì)典型的藥物抗性腫瘤和正在發(fā)生藥物抗性正的腫瘤具有顯著效果。
[0082]實(shí)施例
[0083]下文給出的實(shí)施例和測試實(shí)施例是為了更詳細(xì)地示例本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不被這些實(shí)施例和測試實(shí)施例所限制。
[0084]實(shí)施例1
[0085]將DPPC (L- α - 二棕櫚酰磷脂酰膽堿，CoatsomeMC-6060，NOF公司制造)、膽固醇(特級(jí)，由和光純藥工業(yè)株式會(huì)社(WakoPureChemicalIndustries, Ltd.)制造)和mPEG2000-DSPE (1，2- 二硬脂酰-sn_甘油_3_磷酸乙醇胺_n_ [甲氧基(聚乙二醇)-2000]，SunbrightDSPE-020CN, NOF公司制造)溶解到氯仿中獲得分別為20mM、50mM和5mM的濃度。隨后，將5ml的20mMDPPC溶液、0.5ml的50mM膽固醇溶液和Iml的5mMmPEG2000-DSPE溶液置于梨形瓶中。在使用蒸發(fā)儀減壓的同時(shí)，去除氯仿以在梨形瓶底部形成脂質(zhì)薄膜。脂質(zhì)薄膜用6ml的氯仿/ 二乙醚(體積比1:2)溶解。將洛莫司汀溶解在5%的葡萄糖溶液中以使洛莫司汀的濃度變成8mg/ml。將由此制備好的洛莫司汀溶液(2ml)加入到脂質(zhì)溶液，然后混合。得到的混合物在25°C超聲15分鐘以形成w/o乳液，以及在漩渦振蕩的同時(shí)，使用蒸發(fā)儀減壓下將有機(jī)相去除；從而將洛莫司汀封裝在脂質(zhì)體中。使用生物破碎儀(b1disruptor)(日本精機(jī)株式會(huì)社(NipponSeikiC0.，Ltd.))進(jìn)行顆粒定徑的超聲處理，以便在其中包含藥劑的脂質(zhì)體的平均顆粒直徑稍小于200nm。為了去除沒有封裝在脂質(zhì)體內(nèi)的藥劑，在用磁力攪拌器攪拌的同時(shí)，使用透析盒(Slide-A-Lyzer透析盒，10000MWC0,賽默飛世爾科技公司(ThermoScientificInc.)制造)和作為外部溶液的5%的葡萄糖溶液，在4°C下進(jìn)行2小時(shí)的透析。更換外部溶液后，攪拌的同時(shí)進(jìn)行另一次2小時(shí)的透析，因此獲得了含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑。這樣制備的的含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑具有190.2±13.9nm(n = 5)的平均顆粒直徑。
[0086]在本發(fā)明的實(shí)施例中，脂質(zhì)體制劑的平均顆粒直徑通過使用NIC0MP370HPL亞微米顆粒分析儀(ParticleSizingSystem公司制造)通過光散射法測量。
[0087]實(shí)施例2
[0088]將HSPC (氫化大豆磷脂酰膽堿，CoatsomeNC-21,由NOF公司制造)、膽固醇(特級(jí)，由和光純藥工業(yè)株式會(huì)社(WakoPureChemicalIndustries, Ltd.)制造)和mPEG2000-DSPE (1，2- 二硬脂酰-sn_甘油_3_磷酸乙醇胺_n_ [甲氧基(聚乙二醇)-2000]，SunbrightDSPE-020CN, NOF公司制造)溶解到氯仿中獲得分別為20mM、50mM和5mM的濃度。隨后，將5ml的20mMHSPC溶液、Iml的50mM膽固醇溶液和2ml的5mMmPEG2000-DSPE溶液置于梨形瓶中。在使用蒸發(fā)儀減壓的同時(shí)，將氯仿去除以在梨形瓶底部形成脂質(zhì)薄膜。脂質(zhì)薄膜用6ml的氯仿/ 二乙醚(體積比1:2)溶解。將洛莫司汀溶解在5 %的葡萄糖溶液中以使洛莫司汀的濃度變成8mg/ml。將由此制備好的洛莫司汀溶液(2ml)加入到脂質(zhì)溶液，然后混合。得到的混合物在35°C超聲15分鐘以形成w/o乳液，以及在漩渦振蕩的同時(shí)，使用蒸發(fā)儀在減壓下去除有機(jī)相約I小時(shí)；從而洛莫司汀被封裝在脂質(zhì)體中。此后，按照與實(shí)施I中相同的方式控制粒徑并去除未封裝的藥劑，從而獲得了洛莫司汀脂質(zhì)體制劑。以此方式制備的含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑具有189.9±21.3nm(n = 5)的平均顆粒直徑。
[0089]對(duì)比例I
[0090]將DPPC (L- α - 二棕櫚酰磷脂酰膽堿，CoatsomeMC-6060，NOF公司制造)、膽固醇(特級(jí)，由和光純藥工業(yè)株式會(huì)社(WakoPureChemicalIndustries, Ltd.)制造)和mPEG2000-DSPE (1，2- 二硬脂酰-sn_甘油_3_磷酸乙醇胺_n_ [甲氧基(聚乙二醇)-2000], SunbrightDSPE-020CN，NOF公司制造)溶解到氯仿中獲得分別為20mM、50mM和5mM的濃度。隨后，將5ml的20mMDPPC溶液、0.5ml的50mM膽固醇溶液和Iml的5mMmPEG2000-DSPE溶液置于梨形瓶中。在使用蒸發(fā)儀減壓的同時(shí)，去除氯仿以在梨形瓶底部形成脂質(zhì)薄膜。脂質(zhì)薄膜用6ml的氯仿/ 二乙醚(體積比1:2)溶解。將1-0HP溶解在5%的葡萄糖溶液中以使1-0HP的濃度變成8mg/ml。將由此制備好的1-0HP溶液(2ml)加入到脂質(zhì)溶液，然后混合。得到的混合物在25°C超聲15分鐘以形成w/o乳液，以及在漩渦振蕩的同時(shí)，使用蒸發(fā)儀減壓下將有機(jī)相去除；從而將1-0HP封裝在脂質(zhì)體中。使用生物破碎儀(b1disruptor)(日本精機(jī)株式會(huì)社(NipponSeikiC0.，Ltd.))進(jìn)行顆粒定徑的超聲處理，以便在其中包含藥劑的脂質(zhì)體的平均顆粒直徑稍小于200nm。為了去除沒有封裝在脂質(zhì)體內(nèi)的藥劑，在用磁力攪拌器攪拌的同時(shí)，使用透析盒(SI ide-A-Lyzer透析盒，10000MWC0,賽默飛世爾科技公司(ThermoScientificInc.)制造)和作為外部溶液的5%的葡萄糖溶液，在4°C下進(jìn)行2小時(shí)的透析。更換外部溶液后，攪拌的同時(shí)進(jìn)行另一次2小時(shí)的透析，因此獲得了含1-0HP的脂質(zhì)體制劑。這樣制備的的含1-0HP的脂質(zhì)體制劑具有185.2 ±14.9nm (η = 5)的平均顆粒直徑。
[0091]在本發(fā)明的實(shí)施例中，脂質(zhì)體制劑的平均顆粒直徑通過使用NIC0MP370HPL亞微米顆粒分析儀(ParticleSizingSystem公司制造)通過光散射法測量。
[0092]對(duì)比例2
[0093]將HSPC (氫化大豆磷脂酰膽堿，CoatsomeNC-21,由NOF公司制造)、膽固醇(特級(jí)，由和光純藥工業(yè)株式會(huì)社(WakoPureChemicalIndustries, Ltd.)制造)和mPEG2000-DSPE (I, 2- 二硬脂酰-sn_甘油_3_磷酸乙醇胺_n_ [甲氧基(聚乙二醇)-2000]，SunbrightDSPE-020CN, NOF公司制造)溶解到氯仿中獲得分別為20mM、50mM和5mM的濃度。隨后，將5ml的20mMHSPC溶液、Iml的50mM膽固醇溶液和2ml的5mMmPEG2000-DSPE溶液置于梨形瓶中。在使用蒸發(fā)儀減壓的同時(shí)，將氯仿去除以在梨形瓶底部形成脂質(zhì)薄膜。脂質(zhì)薄膜用6ml的氯仿/ 二乙醚(體積比1:2)溶解。將1-OHP溶解在5%的葡萄糖溶液中以使1-0HP的濃度變成8mg/ml。將由此制備好的1-0HP溶液(2ml)加入到脂質(zhì)溶液，然后混合。得到的混合物在35°C超聲15分鐘以形成w/o乳液，以及在漩渦振蕩的同時(shí)，使用蒸發(fā)儀在減壓下去除有機(jī)相約I小時(shí)；從而1-0HP被封裝在脂質(zhì)體中。此后，按照與實(shí)施I中相同的方式控制粒徑并去除未封裝的藥劑，從而獲得了 1-0HP脂質(zhì)體制劑。以此方式制備的含1-0HP的脂質(zhì)體制劑具有197.9±22.0nm(η = 5)的平均顆粒直徑。
[0094]測試?yán)齀
[0095]使用實(shí)施例1中獲得的含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑(下文稱作DPPC脂質(zhì)體洛莫司汀)。
[0096]通過將封裝在TS-1膠囊中的內(nèi)容物溶解在水中制備了 TS-1制劑(下文稱作TS-1)。
[0097]在5% C02、37°C下，將高轉(zhuǎn)移性的肺癌細(xì)胞，即Lewis肺癌(LLC)培養(yǎng)在10%胎牛血清的DMEM中。含有5 X 16個(gè)細(xì)胞/mL的0.1ml LLC細(xì)胞經(jīng)皮下注射到雄性C57BL/6小鼠(5周齡，體重為20g)的背部，以獲得攜帶實(shí)體瘤的小鼠。經(jīng)證實(shí)，距LLC細(xì)胞輸注6天，按照下面公式計(jì)算出的腫瘤體積超過50mm3。
[0098]DPPC脂質(zhì)體洛莫司汀或DPPC脂質(zhì)體1-0HP靜脈內(nèi)給藥，劑量按照洛莫司汀或1-0HP為4.2mg/kg。TS-1 口服給藥，劑量按照替加氟為6.9mg/kg。DPPC脂質(zhì)體洛莫司汀或DPPC脂質(zhì)體1-0HP在細(xì)胞接種后的第13天和第20天給藥，TS-1從細(xì)胞接種后6天直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束每天給藥。
[0099]從細(xì)胞接種后6天，腫瘤體積按照下面公式計(jì)算。使用相對(duì)腫瘤體積比作為指標(biāo)評(píng)價(jià)抗腫瘤作用。
[0100]腫瘤體積=1/2XaXb2
[0101](a:腫瘤位置的長軸，b:腫瘤位置的短軸)
[0102]從圖1所示結(jié)果清楚看到，DPPC脂質(zhì)體洛莫司汀與TS-1的聯(lián)合療法比DPPC脂質(zhì)體1-0HP與TS-1的聯(lián)合療法顯示出更好的抗腫瘤效果。
[0103]測試?yán)?
[0104]以與測試實(shí)施例1中相同的方式評(píng)價(jià)抗腫瘤效果，除了使用了實(shí)施例2中獲得的含洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑(下文稱作HSPC脂質(zhì)體洛莫司汀)。
[0105]從圖2所示的結(jié)果清楚看到，HSPC脂質(zhì)體洛莫司汀與TS-1的聯(lián)合療法比HSPC脂質(zhì)體1-0HP與TS-1的聯(lián)合顯示出更好的抗腫瘤效果。
[0106] 申請(qǐng)人:聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)特征以及詳細(xì)方法，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)特征以及詳細(xì)方法，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)特征以及詳細(xì)方法才能實(shí)施。所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)，對(duì)本發(fā)明選用組分的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其為含有有效量的洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑，其用于提高含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥的抗腫瘤活性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其特征在于，所述脂質(zhì)體制劑的脂質(zhì)成分中至少一種是磷脂； 優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或陽離子脂質(zhì)進(jìn)行修飾。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其特征在于，所述洛莫司汀與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其特征在于，所述含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥中，使用的吉莫斯特與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1，且使用的氧嗪酸鉀與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1。
5.一種抗腫瘤劑，其包含脂質(zhì)體制劑和組合藥的組合，所述脂質(zhì)體制劑通過將洛莫司汀封裝在脂質(zhì)體內(nèi)而獲得，所述組合藥含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗腫瘤劑，其特征在于，所述脂質(zhì)體制劑的脂質(zhì)成分中至少一種是磷脂； 優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或陽離子脂質(zhì)進(jìn)行修飾。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的抗腫瘤劑，其特征在于，所述洛莫司汀與替加氟的摩爾比例為 0.5-2:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的抗腫瘤劑，其特征在于，所述含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的治療有效量的組合藥中，使用的吉莫斯特與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1，且使用的氧嗪酸鉀與替加氟的摩爾比例為0.5-2:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的抗腫瘤劑，其特征在于，所述抗腫瘤劑組成為試劑盒，所述試劑盒包含脂質(zhì)體制劑以及組合藥，所述脂質(zhì)體制劑含有洛莫司汀，所述組合藥含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)所述的抗腫瘤劑，其特征在于，所述脂質(zhì)體制劑通過靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥，且含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的組合藥經(jīng)口給藥。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104434925SQ201410473526
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月16日
【發(fā)明者】朱忠良 申請(qǐng)人:朱忠良