一種具有抗腫瘤活性的靛紅母核雙螺環(huán)化合物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了結構通式（I）所示的化合物及其合成方法，該類含靛紅母核雙螺環(huán)化合物以胡薄荷酮、靛紅及其衍生物、肌氨酸為原料，合成過程采用一鍋法，避免了繁雜的多步操作，操作簡便，反應條件溫和，收率較好。生物活性測試顯示該類含靛紅母核雙螺環(huán)化合物具有較好的抗腫瘤活性。
【專利說明】一種具有抗腫瘤活性的靛紅母核雙螺環(huán)化合物及其合成方 法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類含靛紅母核雙螺環(huán)化合物的合成方法與抗腫瘤生物活性，屬于醫(yī) 藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的疾病，腫瘤在本質上是基因病。各種環(huán)境的和遺 傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制 基因，加上凋亡調節(jié)基因和（或）DNA修復基因的改變，繼而引起表達水平的異常，使靶細胞 發(fā)生轉化，形成惡性腫瘤?？鼓[瘤藥物的作用機理以及藥物的作用靶點是多種多樣的，而由 于腫瘤細胞易產生多藥耐藥往往導致治療的失敗。尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥 物一直是腫瘤藥物研發(fā)工作者孜孜以求的目標。隨著藥物化學的發(fā)展，以靛紅為結構母核 的化合物在腫瘤治療中的作用引起廣泛關注。
[0003] 靛紅（1H-吲哚-2, 3-二酮）由于其獨特的大小，獨特的電子特性和優(yōu)越的生物活 性，已發(fā)展成為許多染料，農藥和藥物中必不可少的母核結構，它的多功能性引起人們的關 注，對靛紅及其衍生物的合成與結構修飾已成為當今新藥研發(fā)的熱點，各種結構多樣性的 靛紅衍生物應運而生。例如，舒尼替尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，它在2006年被批 準用于治療轉移性腎細胞癌和伊馬替尼耐藥的胃腸道間質瘤。此外，Intedanib被開發(fā)為 潛在的抗癌藥，作為VEGFRJDGFR和FGFR的三重血管激酶抑制劑而發(fā)揮作用。在已知的多 革巴點酪氨酸激酶抑制劑的一系列小分子先導化合物中，Semaxanib和TSU-68也被發(fā)現(xiàn)具有 良好的抗癌能力。在結構上，Semaxanib、TSU-68、Intedanib與舒尼替尼都是密切相關的結 構類似物，它們都含有靛紅的核心骨架。


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明目的是提供一種結構新穎的含靛紅母核雙螺環(huán)化合物。
[0005] 本發(fā)明另一目的是提供上述化合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明還有一個目的是提供上述化合物在制備用于預防或治療與生物體內細胞 異常增殖、形態(tài)變化等相關疾病的藥物中的應用，尤其是在制備用于治療或預防腫瘤生長 與轉移的藥物的應用。
[0007] 本發(fā)明實現(xiàn)過程如下： 結構通式（I)所示的化合物，

【權利要求】
1. 結構通式（I)所示的化合物，
其中，Ri為靛紅4、5、6、7位未取代或為任意以下基團取代，鹵素、苯基、雜環(huán)基、苯并 雜環(huán)基、低級烷基或環(huán)烷基、低級鹵代烷基、低級硝基烷基，低級氰基烷基、低級烷基-環(huán)烷 基、環(huán)燒基-低級燒基、低級燒基 -環(huán)燒基_低級燒基； R2為氫*、節(jié)基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低級燒基或環(huán)燒基、低級燒基-環(huán) 燒基、環(huán)燒基-低級燒基、低級燒基-環(huán)燒基-低級燒基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于：?獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘或C1-C6 的燒基，R2為氫*、節(jié)基、取代或未取代的低級燒基或環(huán)燒基、取代或未取代的苯基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于化合物為： 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3'' ]羥基吲哚）-螺[3.2' ]-5'_甲基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2. 3' ']-5' ' -氟羥基吲哚）-螺[3. 2' ]-5' -甲基 己酮， 1-甲基-4- (4-二甲基）吡咯（螺[2. 3' ' ] -5' '，7' ' -二氯羥基吲哚）-螺[3. 2' ] -5' -甲 基己酮， 1-甲基-4- (4-二甲基）吡咯（螺[2. 3' ' ] -4' '，6' '-二氯羥基吲哚）-螺[3. 2' ] -5' -甲 基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3'' ]-1'' -甲基-5'' -氟羥基吲哚）-螺 [3.2' ]-5'_甲基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3''甲基羥基吲哚）-螺[3. 2']-5'-甲 基己酮， 1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3''芐基羥基吲哚）-螺[3. 2']-5'-甲 基己酮， 或1-甲基-4-(4-二甲基）吡咯（螺[2.3'']-Γ'-乙基羥基吲哚）-螺[3. 2']-5'-甲 基己酮。
4. 權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
(1)將靛紅或其衍生物和肌氨酸溶于醇類有機溶劑，再加入胡薄荷酮，胡薄荷酮：靛紅 或其衍生物：肌氨酸摩爾比為1:1:1?1:2:2 ; (2) 加入雜多酸或路易斯酸催化劑，在6(Tl00°C加熱回流反應4~15小時； (3) 將反應液旋蒸濃縮，冷卻后有固體產物析出，抽濾，濾餅用石油醚洗滌兩次，得到目 標產物。
5. 根據(jù)權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，胡薄荷酮：靛紅 或其衍生物：肌氨酸摩爾比為1:1:1?1:1. 5:1. 8。
6. 根據(jù)權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（1)中，醇類有機溶劑為 乙醇。
7. 根據(jù)權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，反應溫度為 70°C?80°C，反應時間為6?8小時。
8. 根據(jù)權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，所述催化劑為雜 多酸。
9. 根據(jù)權利要求8所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中，所述雜多酸為磷 鎢酸 H3PW1404。
10. 權利要求1所述化合物在制備治療腫瘤生長與轉移藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104193749SQ201410478396
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月18日 優(yōu)先權日:2014年9月18日
【發(fā)明者】梁承遠, 宋慧慧, 常相娜 申請人:陜西科技大學