一種含吡格列酮格列美脲的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了含吡格列酮格列美脲的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物成分之一的格列美脲通過刺激胰島素從功能性胰島β細(xì)胞中的釋放，降低2型糖尿病患者的血糖。通過一種非胰島素機(jī)制，格列美脲還能使外周組織對胰島素的敏感性增加。另一成分鹽酸吡格列酮是強(qiáng)效的、高度選擇性的過氧化物酶體增生物激活受體-γ激動藥，可降低肝臟和外周的胰島素耐受性，從而增加胰島素依賴的葡萄糖利用，降低肝葡萄糖輸出。
【專利說明】-種含吡格列酮格列美脲的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含吡格列酮格列美脲的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著防治糖尿病診療水平的提高，糖尿病患者壽命增加，病程延長，心、腦、腎、血 管病變及神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)已成為不可忽視的問題，這些并發(fā)癥已經(jīng)占糖尿 病死亡原因70%以上，因此，對糖尿病慢性并發(fā)癥的臨床和實(shí)驗(yàn)研究正逐步成為一種必要。
[0003] 2型糖尿病人最初用磺酰脲類藥物時能有效地控制血糖，其后療效逐漸降低甚至 失效的現(xiàn)象，稱為磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效。其主要原因是：第一，療程的延長使胰島β細(xì) 胞對磺酰脲類藥物的敏感性下降，因磺酰脲類藥物的降糖機(jī)制是通過對胰島β細(xì)胞的直 接刺激促使其分泌胰島素。第二，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化，因磺酰脲類藥物的作用，使 胰島β細(xì)胞長期超負(fù)荷地分泌胰島素，以滿足機(jī)體代謝的需要和維持血糖的穩(wěn)定。隨病程 延長，β細(xì)胞功能進(jìn)一步衰竭，再給予磺酰脲類藥物刺激β細(xì)胞，也不能進(jìn)一步促進(jìn)其胰 島素的分泌。第三，胰島素抵抗和胰島素不足是2型糖尿病發(fā)病的兩個基本環(huán)節(jié)。胰島素 抵抗可隨病程進(jìn)一步加重。磺酰脲類藥物是糖尿病患者的最常用的藥物類型，如何解決磺 酰脲類藥物繼發(fā)性失效也是糖尿病臨床的難點(diǎn)。高血糖引起的非酶促蛋白糖化并影響蛋白 質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)和功能已普遍被人們所認(rèn)識。有許多研究工作正致力于尋找能夠阻斷非酶糖 化的藥物，但目前尚在實(shí)驗(yàn)階段，由于研發(fā)費(fèi)用的高昂，其制劑的價格也將非常昂貴。利用 現(xiàn)有資源，研發(fā)抑制晚期糖基化終產(chǎn)物在體內(nèi)的生成的藥物，成為遏制糖尿病并發(fā)癥的關(guān) 鍵問題。
[0004] 鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機(jī)制與胰島 素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并 減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，本品不是一個胰島素促分泌藥。其作用機(jī)制是高選擇 性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-Y PPAR-γ 1，PPAR-Y的活化可調(diào)節(jié)許多控 制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。現(xiàn)有文獻(xiàn)W02005021542和W02002028857 報(bào)道了吡格列酮的新的晶型。
[0005] 格列美脲是第三代磺酰脲類抗糖尿病藥，具有抑制肝葡萄糖合成、促進(jìn)肌肉組織 對外周葡萄糖的攝取及促進(jìn)胰島素分泌的作用。本品適用于單純飲食控制，運(yùn)動療法及減 輕體重均不能充分控制血糖的2型糖尿病患者。不適用于1型糖尿病、糖尿病酮癥中毒和 糖尿病前驅(qū)昏迷或昏迷治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種含吡格列酮格列美脲的藥物組合物，由鹽酸吡格列酮 與格列美脲組成。
[0007] 上述的藥物組合物，其鹽酸吡格列酮的X-射線粉末衍射圖譜中， 在 9.8512,14. 3333, 16.0188, 18.0053,18.7858,20.9950,21.5345,23. 0157， 26. 4437, 26. 8850, 27. 1113 和 30. 5751 處有特征峰。
[0008] 上述的藥物組合物，所述鹽酸吡格列酮具有與附圖1類似圖譜。
[0009] 上述的藥物組合物，所述鹽酸吡格列酮具有與附圖2類似圖譜。
[0010] 上述的藥物組合物，其特征在于所述的鹽酸吡格列酮與格列美脲的重量比為 15:1。
[0011] 上述的藥物組合物，其特征在于所述的鹽酸吡格列酮與格列美脲的重量比為 15:2。
[0012] 上述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物加入藥學(xué)上可接受的輔料可以制 備成片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、小容量注射 齊?、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
[0013] 上述含的藥物組合物在制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
[0014] 上述含的藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的輔料，可以選自淀粉、糊精、羧甲基淀 粉納、羥丙基淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、氧化鎂、微粉硅膠、氧化鋁、氫氧 化鋁、硼酸、硬脂酸鎂、水、乙醇、磷脂、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司 盤-40、司盤-60、司盤-80、蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、卡波姆、普朗尼克、羥乙基纖維素、 甲殼素、甲殼糖、瓊脂、黃原膠、甘氨酸、蘋果酸、抗壞血酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、山梨酸、 對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、聚乙二醇PEG-200、 聚乙二醇PEG-400、聚乙二醇PEG-600、聚乙二醇PEG-1000、聚乙二醇PEG-4000、聚乙二醇 PEG-6000中的一種或多種的組合。
[0015] 發(fā)明所述組合對蛋白質(zhì)非酶糖化均未見有關(guān)報(bào)道。經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)后驚喜地發(fā)現(xiàn) 含吡格列酮格列美脲的藥物組合物除有降糖作用外，還對能夠阻斷晚期糖基化終產(chǎn)物的生 成，對糖尿病慢性并發(fā)癥有改善和逆轉(zhuǎn)作用；此外，本發(fā)明還對發(fā)生磺酰脲類藥物繼發(fā)性失 效的病人有良好的降糖治療作用，能夠逆轉(zhuǎn)和預(yù)防磺酰脲類藥物繼發(fā)性失效。
[0016] 同時本發(fā)明所述的藥物組合物對AGEs的生成有較強(qiáng)的抑制作用，說明本發(fā)明藥 物組合物對AGEs引起的糖尿病并發(fā)癥有改善作用。在實(shí)驗(yàn)中也觀察到，在同一濃度下含吡 格列酮格列美脲的藥物組合物對AGEs的抑制，以熒光產(chǎn)物的抑制作用較強(qiáng)，這可能是因?yàn)?AGEs成分復(fù)雜，有的產(chǎn)生熒光反應(yīng)而無棕色現(xiàn)象等，但兩者的總趨勢是一致的。當(dāng)磺酰脲類 藥物與吡格列酮格列美脲的配時對AGEs的抑制作用較強(qiáng)；而吡格列酮格列美脲與雙胍類 藥物二甲雙胍或糖苷酶抑制類藥物阿卡波糖配伍AGEs的抑制作用很弱，且沒有劑量相關(guān)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1是本發(fā)明吡格列酮晶型的粉末X射線衍射圖；
[0018] 圖2是本發(fā)明吡格列酮晶型的DSC圖；

【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解，但 所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
[0020] 實(shí)施例1
[0021] 向500mL反應(yīng)瓶中投入30g吡格列酮、240mL丙酮乙腈混合溶劑（體積比為3:1)、 20mL濃鹽酸（37% )，攪拌升溫回流70分鐘，加入活性碳2g，回流10分鐘，趁熱過濾，濾 液冷卻結(jié)晶，抽濾，濾餅在55C烘干得鹽酸吡格列酮21. 6g。
[0022] 粉末X射線衍射：所得鹽酸吡格列酮使用Cu-K輻射，該化合物的X-ray射線粉末 衍射（XRPD)圖譜見附圖1。
[0023] 差示掃描量熱分析：鹽酸吡格列酮的差示掃描量熱分析圖譜見附圖2。
[0024] 實(shí)施例2
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種含吡格列酮格列美脲的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物由鹽酸吡格列 酮與格列美脲組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽酸吡格列酮的X-射線粉末 衍射圖譜中，在 9. 8512,14. 3333,16. 0188,18. 0053,18. 7858,20· 9950,21· 5345,23· 0157， 26. 4437, 26. 8850, 27. 1113 和 30. 5751 處有特征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽酸吡格列酮具有與附圖1類 似圖譜。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽酸吡格列酮具有與附圖2類 似圖譜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的鹽酸吡格列酮與格 列美脲的重量比為15:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的鹽酸吡格列酮與格 列美脲的重量比為15:2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物加入藥學(xué) 上可接受的輔料可以制備成片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、 口服乳劑、小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑和凍干粉針劑。
8. 權(quán)利要求1-6之任一所述含的藥物組合物在制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/4439GK104288161SQ201410484205
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】任東, 馮衛(wèi), 陳九龍 申請人:四川海思科制藥有限公司