非那雄胺口腔速溶膜的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及了一種非那雄胺口腔速溶膜劑及其制備方法。本文所述速溶膜劑由有效劑量的活性成分非那雄胺，高分子成膜材料、增塑劑、助懸劑、矯味劑和著色劑等組成。本文所述口腔速溶膜劑，主要用于治療男性脫發(fā)或前列腺增生。
【專(zhuān)利說(shuō)明】非那雄胺口腔速溶膜

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于治療男性脫發(fā)或前列腺增生的口服制 齊IJ，具體涉及一種包含非那雄胺的速溶膜劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 研究顯示，全球50歲以上男性中超過(guò)50%的人患有男性型脫發(fā)，男性型脫發(fā)在我 國(guó)的患病率為15. 79T19. 75%，脫發(fā)雖然不會(huì)影響健康，但會(huì)對(duì)患者帶來(lái)心理負(fù)擔(dān)，對(duì)患者的 生活工作帶來(lái)不便。
[0003]對(duì)于脫發(fā)的發(fā)病機(jī)理尚未確定，但有研究顯示有遺傳傾向的男性其頭頂及頂前部 脫發(fā)部位的頭皮內(nèi)一種特殊荷爾蒙一雙氫睪酮(簡(jiǎn)稱(chēng)為DHT)的濃度水平很高，而這種 DHT能促使頭發(fā)毛囊萎縮，縮短頭發(fā)的生長(zhǎng)周期，導(dǎo)致頭發(fā)細(xì)軟、稀疏、脫落。DHT是由體內(nèi) 一種叫5a-還原酶的蛋白酶將睪酮轉(zhuǎn)化而來(lái)，先天性5a-還原酶缺乏的男性就不會(huì)患脫 發(fā)。
[0004] 非那雄胺是一種5a-還原酶的特異性抑制劑，屬抗性激素類(lèi)藥，它能阻止睪酮轉(zhuǎn) 換為雙氫睪酮，減少雙氫睪酮的合成，降低頭皮毛囊和血清中雙氫睪酮的含量，使已經(jīng)受抑 制的毛囊乳頭生發(fā)功能恢復(fù)，促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)并防止繼續(xù)脫發(fā)，非那雄胺是目前美國(guó)食品與 藥品管理局FDA批準(zhǔn)的惟一用于治療男性型脫發(fā)的口服藥品，推薦劑量為一次lmg。
[0005] 前列腺增生（BPH)是男性老年人常見(jiàn)疾病之一，隨著人口老齡化的趨勢(shì)，以及酗酒 等不健康的生活習(xí)慣，前列腺增生的發(fā)病日漸增多。治療前列腺增生的藥物，目前認(rèn)為有一 定效果的為5a-還原酶抑制劑、a-受體阻滯劑、抗雄激素及衍生物、植物藥等幾類(lèi)。其 中，5a-還原酶是睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)變的重要酶。研究表明，雙氫睪酮在前列腺增生中有 一定的作用，采用5a-還原酶抑制劑可以對(duì)增生予以一定的抑制。非那雄胺可選擇性抑制 5a-還原酶，阻止睪酮轉(zhuǎn)化成5a-雙氫睪酮（DHT)的過(guò)程，使前列腺細(xì)胞內(nèi)雄性激素水平 下降，血清中的前列腺特異抗原降低，增大的前列腺體積縮小，尿流率增加，從而減輕患者 癥狀，達(dá)到治療前列腺增生的目的。該藥的作用特點(diǎn)是能選擇性地阻斷雄激素對(duì)前列腺的 刺激作用，卻很少影響男子的性功能。非那雄胺是我國(guó)治療前列腺增生和前列腺炎的一種 基礎(chǔ)藥物，推薦劑量為一次5mg。
[0006] 非那雄胺目前給藥主要以口服片劑、膠囊、分散片形式，制劑中需加入若干種輔 料，制備過(guò)程較為復(fù)雜，且需經(jīng)過(guò)壓縮成型，故易出現(xiàn)溶出度和生物利用度的問(wèn)題。藥效受 溶出過(guò)程的影響，起效較慢。口腔速溶膜劑作為一種新劑型，制備過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，具有遇水 能迅速崩解融化的特點(diǎn)，在口腔內(nèi)暴露于唾液中能在60s內(nèi)迅速溶解，使藥物完全分散，有 利于藥物在胃腸道的吸收，提高藥物的生物利用度，起效迅速。并且口腔速溶膜劑的制備工 藝較為簡(jiǎn)單，外觀輕巧便于攜帶，而其速溶無(wú)需用水吞服的特點(diǎn)也特別適合老人及有吞咽 困難的患者服用。
[0007]本發(fā)明致力于將非那雄胺制備成穩(wěn)定的口腔速溶膜制劑。采用成膜材料、增塑劑 等輔料，制備成口感良好、劑量準(zhǔn)確，適合兒童和老人的口腔速溶膜劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種含有非那雄胺的口腔速溶膜劑，該劑型在口腔中快速 崩解，且便于攜帶，提高了患者依從性，同時(shí)由于改劑型能夠迅速溶解，提高了該藥物的生 物利用度。
[0009] 本發(fā)明的非那雄胺口腔速溶膜劑，包含組分如下： 非那雄胺 高分子成膜材料 增塑劑 助懸劑 矯味劑和著色劑 其他輔料。 所述的高分子成膜材料包括羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素，透明質(zhì)酸鈉，聚維酮，羧甲 基纖維素鈉，聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯醇，麥芽糖糊精，海藻酸鈉中的一種或其混合物，濃度范圍 為 50%?70% (w/w)。
[0010] 所述的增塑劑包括甘油，丙二醇，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，鄰苯二甲酸鹽類(lèi)衍 生物例如二甲基，二乙基鄰苯甲二酸二丁酯，檸檬酸鹽衍生物例如三丁基、三乙基、乙?；?檸檬酸鹽，三乙酸甘油酯和蓖麻油中的一種或其混合物，濃度范圍為1(T40% (w/w)。
[0011] 所述的助懸劑包括黃原膠、豆角膠和一些纖維素類(lèi)衍生物（乙基纖維素，羥乙基纖 維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素等)，膠態(tài)二氧化硅中的一種或其混合物，濃度范圍為 0?5% (w/w)。
[0012] 所述的矯味劑包括阿斯巴甜、甜蜜素、安賽蜜、甜菊素、三氯蔗糖、薄荷香精中的一 種或其混合物，濃度范圍為0. 01%至0. 5% (w/w)。所述的著色劑包括是一些色素類(lèi)物質(zhì)例 如二氧化鈦，F(xiàn)D&C染料等，濃度范圍為0. 01%至0. 5% (w/w)。
[0013] 所述的其他輔料包括但不限于填充劑包括甘露醇，淀粉，蔗糖，乳糖，山梨醇中的 一種或其混合物；崩解劑包括微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維 素，預(yù)膠化淀粉中的一種或其混合物，濃度范圍為〇~5%(w/w)。
[0014] 所述的非那雄胺口腔速溶膜，能在水中快速溶解分散，在37°C的水中60s內(nèi)能完 全崩解，主藥非那雄胺能均勻分散。
[0015] 所述的非那雄胺口腔速溶膜，具有一定的韌性及耐折度。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種制備非那雄胺口腔速溶膜劑的方法：溶劑澆鑄法。該方法包 括： (1)將上述高分子成膜材料于水中溶解，加入增塑劑和其他輔料，得到均勻的膠液。
[0017] (2)將主藥非那雄胺加入上述膠液，再加助懸劑、矯味劑和色素，攪拌均勻，得到藥 物膠液，在真空條件下放置脫泡。
[0018] (3)將上述藥物膠液涂刮至至背襯上，高溫干燥，脫模，切割成一定尺寸后，密封包 裝既得。
[0019] 本發(fā)明所提供的非那雄胺口腔速溶膜具有快速崩解的特點(diǎn)，膜劑在37°C水中可在 60s完全崩解，主藥完全分散。本發(fā)明提供的膜劑暴露于唾液中時(shí)，可在口腔中快速崩解，改 善了有吞咽困難的患者的順應(yīng)性。主藥非那雄胺主藥通過(guò)胃腸道吸收，與原片劑吸收途徑 相同，生物利用度類(lèi)似。
[0020] 本發(fā)明所提供的非那雄胺口腔速溶膜具有一定的韌性及耐折度，在不影響溶出、 崩解及口感的情況下，具有適當(dāng)強(qiáng)度的韌性及耐折度，有利于患者攜帶、服用。 具體實(shí)施例
[0021] 實(shí)施例1 :處方量為500片，規(guī)格5mg 非那雄胺 2. 5g 透明質(zhì)酸鈉 〇. 3g 羥丙甲纖維素 IOg 丙二醇 5g 日落黃 0.02g 純水 IOOml 工藝： 稱(chēng)取5g丙二醇，與IOOml水混合均勻，加入0. 3g透明質(zhì)酸鈉攪拌待溶解后，加入IOg 羥丙甲纖維素完全溶解后，加入2. 5g非那雄胺，攪拌使其分散均勻，加入0. 02g日落黃攪拌 均勻。將此藥物膠液刮涂至背襯上，于60°C烘干，脫模，切割成一定尺寸后，密封包裝。
[0022] 實(shí)施例2 :處方量為500片，規(guī)格5mg 非那雄胺 2. 5g 透明質(zhì)酸鈉 〇. 3g 羥丙甲纖維素 12g 丙二醇 5g 日落黃 0.02g 純水 IOOml 工藝： 稱(chēng)取5g丙二醇，與IOOml水混合均勻，加入0. 3g透明質(zhì)酸鈉攪拌待溶解后，加入12g 羥丙甲纖維素完全溶解后，加入2. 5g非那雄胺，攪拌使其分散均勻，加入0. 02g日落黃攪拌 均勻。將此藥物膠液刮涂至背襯上，于60°C烘干，脫模，切割成一定尺寸后，密封包裝。
[0023] 實(shí)施例3 :處方量為500片，規(guī)格5mg 非那雄胺 2. 5g 透明質(zhì)酸鈉 〇. 3g 羥丙甲纖維素 15g 丙二醇 5g 日落黃 0.02g 純水 IOOml 工藝： 稱(chēng)取5g丙二醇，與IOOml水混合均勻，加入0. 3g透明質(zhì)酸鈉攪拌待溶解后，加入15g 羥丙甲纖維素完全溶解后，加入2. 5g非那雄胺，攪拌使其分散均勻，加入0. 02g日落黃攪拌 均勻。將此藥物膠液刮涂至背襯上，于60°C烘干，脫模，切割成一定尺寸后，密封包裝。
[0024] 根據(jù)實(shí)施例1~3,比較成膜材料羥丙甲纖維素不同用量時(shí)膜劑的成膜性等外觀性 狀、機(jī)械性能，確定成膜材料的用量。
[0025] 表1成膜材料的篩選結(jié)果

【權(quán)利要求】
1. 一種非那雄胺口腔速溶膜劑，其特征在于它是由下述主藥和輔料按重量百分比制備 的藥劑： 非那雄胺 1~15% 高分子成膜材料 5(T70% 增塑劑 10?40% 助懸劑 0?5% 矯味劑和著色劑 0. 01、. 5% 其他輔料 （T5%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口腔速溶膜劑，其特征為所述高分子成膜材料選自 羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素，透明質(zhì)酸鈉，聚維酮，羧甲基纖維素鈉，聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯 醇，麥芽糖糊精，海藻酸鈉中的一種或其混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口腔速溶膜劑，其特征為所述增塑劑選自甘油，丙 二醇，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，鄰苯二甲酸鹽類(lèi)衍生物例如二甲基，二乙基鄰苯甲二酸 二丁酯，檸檬酸鹽衍生物例如三丁基、三乙基、乙酰基檸檬酸鹽，三乙酸甘油酯和蓖麻油中 的一種或其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口腔速溶膜劑，其特征為所述助懸劑選自黃原膠、 豆角膠和一些纖維素類(lèi)衍生物（乙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維 素等)，膠態(tài)二氧化硅中的一種或其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口腔速溶膜，所述其他輔料包括但不限于填充劑 選自甘露醇，淀粉，蔗糖，乳糖，山梨醇中的一種或其混合物；崩解劑選自微晶纖維素，交聯(lián) 聚維酮，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，預(yù)膠化淀粉中的一種或其混合物；矯味劑或 風(fēng)味劑選自阿斯巴甜、甜蜜素、安賽蜜、甜菊素、三氯蔗糖、薄荷香精中的一種或其混合物； 色素選自二氧化鈦，F(xiàn)D&C染料。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口腔速溶膜劑，其特征在于，在水中能快速崩解分 散，在37°C的水中60s內(nèi)能完全溶解，主藥非那雄胺能均勻分散。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺口腔速溶膜，其特征在于，具有一定的韌性及耐折 度。
8. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述的非那雄胺口腔速溶膜的方法為溶劑澆 鑄法，包括如下步驟： (1) 將高分子成膜材料、增塑劑、其他輔料在水中溶解，攪拌均勻； (2) 將主藥非那雄胺分散在上述膠液中，加入助懸劑、矯味劑和著色劑，攪拌使其分散， 靜置或超聲使其脫泡； (3) 將上述高分子膠液均勻涂刮至背襯上，高溫干燥，脫膜，切割成一定尺寸后，密封包 裝既得。
【文檔編號(hào)】A61P17/14GK104306354SQ201410489303
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】戴榕, 刁媛媛, 馬蘇峰 申請(qǐng)人:萬(wàn)特制藥(海南)有限公司