一種氧橋雙環(huán)-[2.2.1]-庚烯類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】,具體公開了一種具有抗乳腺癌活性的含有N-羥基-N’-苯基辛二酰胺基(SAHA)或其類似結(jié)構(gòu)的氧橋雙環(huán)-[2.2.1]-庚烯類化合物。以3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酸酯衍生物為原料,無需溶劑和催化劑,在90oC反應(yīng)3小時(shí)一步制備得到含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙環(huán)-[2.2.1]-庚烯類化合物,該化合物再和鹽酸羥肟反應(yīng)得到含有N-羥基-N’-苯基辛二酰胺基團(tuán)的氧橋雙環(huán)-[2.2.1]-庚烯類化合物。體外實(shí)驗(yàn)表明,這類新型氧橋雙環(huán)-[2.2.1]-庚烯類化合物與現(xiàn)有抗乳腺癌藥物他莫昔芬比較,對(duì)MCF-7細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制活性。
【專利說明】一種氧橋雙環(huán)-[2. 2. 1]-庚烯類化合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類具有抗乳腺癌活性的含有N-羥基-Ν' -苯基辛二酰胺基(SAHA) 或其類似結(jié)構(gòu)的氧橋雙環(huán)-[2. 2. 1]-庚烯類化合物的制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,據(jù)資料統(tǒng)計(jì),全球每年120萬婦女罹患乳腺癌, 且有50萬死于該病,發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10%。一方面,研究表明乳腺癌與 雌激素和雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)有著十分密切的關(guān)系。雌激素通過ER調(diào) 控乳腺的生長、分化以及功能化,ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)乳腺組織的發(fā)育、成熟、退縮等正常 生理功能以及癌發(fā)生過程都起著十分重要的作用。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators, SERMs)是一類典型的通過內(nèi)分泌療法來阻止雌激素的合 成的抗乳腺癌的藥物。目前廣泛用于乳腺癌治療的藥物是他莫昔芬(Tamoxifen,TAM,式 1所示),它主要是用于治療激素依賴型即雌激素受體呈陽性(ER+)乳腺癌。但是,ΤΑΜ治 療效果并不理想:在雌激素受體呈陰性(ΕΙΓ)的病人中(約占乳腺癌病人總數(shù)的1/3),僅 有5%的人受益于內(nèi)分泌治療;即使雌激素受體呈陽性(ER+)的病人(約占乳腺癌病人總 數(shù)的2/3),也僅有50%的人受益于內(nèi)分泌治療(參考文獻(xiàn):A. M. Brzozowski,A. C. Pike, Ζ. Dauter, R. E. Hubbarde, T. Bonn, 0. Engstrom, L. Ohman, G. L. Greene, J. A. Gustafsson, M. Carquist,Molecular basis of agonism and antagonism in the estrogen receptor, Na ture,389(1997)753-758.)。另外,患者對(duì)SERMs的耐藥性問題是目前乳腺癌內(nèi)分泌療法存 在的一個(gè)嚴(yán)重不足。所以,開發(fā)新的抗腫瘤藥物是迫在眉睫的科學(xué)任務(wù),增加藥物靶向,減 少患者對(duì)藥物的耐藥性和降低對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞的損傷將是研究的重點(diǎn)所在。
[0003] 另一方面,乳腺癌細(xì)胞中除了含有ER以外,還含有組蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDAC),它與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長調(diào)控具有普 遍生物學(xué)意義,因此有可能成為廣譜低毒抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)。組蛋白去乙?;敢?制劑(HDAC inhibitors, HDACis)被用于血液系統(tǒng)腫瘤和一些實(shí)體腫瘤的研究中,顯示出 對(duì)腫瘤生長的抑制作用(參考文獻(xiàn):P. Marks, R. A. Rifkind, V. M. Richon, R. fceslow, T. Miller, W. K. Kelly, Histone deacetylases and cancer: causes and therapies, Natuer Rev. Cancer. 1(2001) 194-202.)。SAHA(式 2 所示)是最有代表性的 HDACi,SAHA 作為 一類新的抗腫瘤藥物,它可引起腫瘤細(xì)胞的生長停滯和凋亡,而且對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐 藥性的腫瘤細(xì)胞仍然有較好的反應(yīng)性,其抑制作用有一定的腫瘤特異性,對(duì)一些正常 細(xì)胞并無影響。并且在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),SAHA對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖有較強(qiáng)的抑制效應(yīng)(參 考文獻(xiàn):Ρ· N. Munster,M. Lacevic,S. Thomas,R. Ismail-Khan,H. Rugo, M. Melisko, S. E. Minton, Clinical phase II study of vorinostat,a hydroxamic type histone deacetylae inhibitor,in combination with tamoxifen to reverse acpuired hormone resistance in breast cancer patients who progressed on hormone therapy, Cancer Res,69(2009)856S-856S·)。
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【權(quán)利要求】
1. 一種含有N-羥基-Ν' -苯基辛二酰胺基或其類似結(jié)構(gòu)的氧橋雙環(huán)-[2. 2. 1]-庚烯 類化合物,結(jié)構(gòu)式如下:
其中, R1 為 Me、OH、NHOH ;
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于,其為 5, 6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲?;?甲酯)_酯、 5, 6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2. 1]-5_庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲?;?甲酯)-酯、3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1]-5-庚烯-2-磺 酸-(4-甲氧基苯基)-酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(2-萘 基)_酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(1-萘 基)_酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-氟 苯基酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-甲 基苯基)-酯或 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-三 氟甲基苯基)-酯。
3. 權(quán)利要求1所述的氧橋雙環(huán)-[2. 2. 1]-庚烯類化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng) 用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用,其特征在于,所述氧橋雙環(huán)-[2. 2. 1]-庚烯類化合物 為: 5. 6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲?;?甲酯)_酯、 5, 6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2. l]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲?;?甲酯)-酯、3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1]-5_庚烯-2-磺 酸-(4-甲氧基苯基)-酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(2-萘 基)_酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(1-萘 基)_酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-氟 苯基酯、 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-甲 基苯基)-酯或 3- (4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-三 氟甲基苯基)-酯。
5. -種抗乳腺癌藥物組合物,包含權(quán)利要求1所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接 受的助劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/343GK104230948SQ201410493223
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】周海兵, 黃健, 唐初, 李長浩, 董春娥, 張思龍 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)