硫化氫供體型異色滿(mǎn)酮類(lèi)衍生物、其制備方法及用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)硫化氫供體型異色滿(mǎn)酮衍生物。本發(fā)明還公開(kāi)了這些硫化氫供體型異色滿(mǎn)酮衍生物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療高血壓、充血性心衰等心血管疾病或病癥中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】硫化氫供體型異色滿(mǎn)酮類(lèi)衍生物、其制備方法及用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)硫化氫供體型異色滿(mǎn)酮衍生 物，本發(fā)明還公開(kāi)了這些硫化氫供體型異色滿(mǎn)酮衍生物的制備方法及其治療心血管疾病用 途。

【背景技術(shù)】
[0002] 硫化氫（hydrogensulfide，H2S)作為新型的氣體信號(hào)分子，廣泛參與人體各 個(gè)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。已知它在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及胃腸道系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作 用。研究表明，硫化氫在抗心血管疾病方面發(fā)揮著積極的作用。（參見(jiàn)YangG，WuL， JiangB,etal.H2Sasaphysiologicvasorelaxant：hypertensioninmicewith deletionofcystathioninegamma-lyase[J].Science，2008,322(5901) :587_90; ElrodJff,CalvertJff,MorrisonJ,etal.Hydrogensulfideattenuatesmyocardial ischemia-reperfusioninjurybypreservationofmitochondrialfunction[J].PNAS, 2007,104(39) ： 15560-5.)
[0003] 去甲基茴三硫，對(duì)羥基硫代苯甲酰胺和硫辛酸是重要的硫化氫供體，應(yīng)用十分廣 泛。在現(xiàn)有藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行基團(tuán)改造使之釋放硫化氫，也是當(dāng)代藥物研發(fā)的一個(gè)分支。如 為了減弱非留體抗炎藥對(duì)胃腸道、肝、腎以及血液系統(tǒng)等不良反應(yīng)，研究者常常將硫化氫供 體基團(tuán)和非甾體抗氧藥拼合，從而形成新的化學(xué)實(shí)體。（LazzaratoL，ChegaevK，Marini E,etal.Newnitricoxideorhydrogensulfidereleasingaspirins[J].Journal ofmedicinalchemistry,2011,54(15) ：5478-5484.KodelaR,ChattopadhyayM,Kashfi K.NOSH-Aspirin：ANovelNitricOxide-HydrogenSulfide-ReleasingHybrid：ANew ClassofAnti-inflammatoryPharmaceuticals[J].ACSMedicinalChemistryLetters, 2012, 3 (3) :257-62.)硫化氫作為一種具有多種生理活性的新型氣體分子，其相關(guān)研究取 得了較好的進(jìn)展，但是具有釋放硫化氫分子能力的候選化合物研究較少，特別是迄今尚未 有將硫化氫供體型化合物拼合其他藥效團(tuán)所獲得的心血管活性藥物問(wèn)世。因此，具有心血 管治療活性的H2S供體型化合物引起研究者的極大興趣。
[0004] 我們研究發(fā)現(xiàn)，香蕉皮中提取分離得到的異色滿(mǎn)酮類(lèi)化合物XJP及其類(lèi)似物有 著廣泛的藥理活性，如抗高血壓、抗炎和抗氧化等作用（參見(jiàn)LiuJ，XuJY，BaiRR，et al.Totalsynthesisandantihypertensiveactivityof7,8-dihydroxy-3-methyl-is ochromanone-4[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters, 2009,19 :1822-1824;Fu R,XuJY,ffuXM.etal.XJP-1,anovelACEI,withanti-inflammatorypropertiesin HUVECs[J] .Atherosclerosis, 2011，219 :40-48)，為提高天然產(chǎn)物XJP的降血壓活性和心 血管保護(hù)作用，改善天然產(chǎn)物XJP的成藥性，我們采用藥物拼合原理，將硫化氫供體型基團(tuán) 通過(guò)不同的連接臂與XJP拼合，進(jìn)一步增強(qiáng)XJP的心血管保護(hù)作用，并通過(guò)二者協(xié)同作用， 提升整個(gè)藥物分子的作用效果，從而以XJP"類(lèi)前藥"形式，在體內(nèi)共同發(fā)揮心血管系統(tǒng)的 保護(hù)作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為尋找制備方便，并具有更佳心血管活性的新藥候選化合物，本發(fā)明找到了三系 列硫化氫供體型異色滿(mǎn)酮類(lèi)衍生物，從而提供了一系列具有通式（I)結(jié)構(gòu)特性的衍生物或 其可藥用鹽。
[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，尋找發(fā)現(xiàn)具有較好降血壓活性的候選化合物分子。 因此本發(fā)明通過(guò)XJP分子對(duì)靶標(biāo)的作用，同時(shí)釋放低濃度H2S分子尋找新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的具有 優(yōu)良心血管活性的化合物，并進(jìn)一步提供一種治療高血壓、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化及其它疾 病或病癥的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供上述藥用組合物在制備通過(guò)H2S釋放來(lái) 治療其它疾病或病癥的藥物方面的用途。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0008] 1、通式（I)所示化合物或其可藥用鹽：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 通式（I)所示化合物或其可藥用鹽：
其中R1選自H、C1-Cltl直鏈或支鏈的烷烴、C3-C 6的環(huán)烷烴； R2 選自 H、OX ; R3 選自 C1-Cltl 直鏈或支鏈的烷烴、YC (0)、YC (0) 0Y、YC (0) OCH2OC (0)、YC (0) OCH2OC (0) 0Y; R4選自
X，Y均選自C1-Cltl直鏈或支鏈的亞烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自H、CH3、CH2CH 3 ; R2 選自 H、OCH3、OCH2CH3 ; R3 選自 CH2、（CH2) 2、（CH2) 3、（CH2) 4、（CH2) 5、CH2CH2CH (CH3)、CH2CH (CH3)、YC (0)、YC (0) 0Υ、 CH2C (0) OCH2OC (0)、CH2COOCh2OC (0) OY ; R4選自
Y選自C1-Cltl直鏈或支鏈的亞烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽：其中R1選自H、CH3 ; R2 選自 H、OCH3 ;
R3 選自 CH2、（CH2) 2、（CH2) 3、（CH2) 4、YC (0)、YCOOY、CH2C (0) OCH2OC (0)、CH2C (0) OCH2OC (0) 0Υ; R4選丨 Y選自C1-Cltl直鏈或支鏈的亞烷基。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，所述化合物為如下任一化 合物： 3-甲基-7-甲氧基_8_ (2-(4-(3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊烯_3_硫酮）苯氧基）乙氧基）異 色滿(mǎn)酮-4 ; 3-甲基-7-甲氧基_8_ (2-(4-(3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊烯_3_硫酮）苯氧基）丙氧基）異 色滿(mǎn)酮-4 ; 3- 甲基-7-甲氧基_8_ (2-(4-(3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊烯_3_硫酮）苯氧基）丁氧基）異 色滿(mǎn)酮-4 ; 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙氧基）硫代苯甲酰胺； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）丙氧基）硫代苯甲酰胺； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）丁氧基）硫代苯甲酰胺； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙氧基）硫辛酸； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）丙氧基）硫辛酸； 4- (2- ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）丁氧基）硫辛酸； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊 烯-3-硫酮）苯酚酯； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊 烯-3-硫酮）苯乙酯； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊 烯-3-硫酮）苯丙酯； 2-((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-(3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊 烯-3-硫酮）苯丙酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲?；虼椒吁?； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲酰基硫代苯乙酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲酰基硫代苯丙酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-4-氨甲?；虼奖ィ?2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-O-亞甲基-(2- (4- (3H-1， 2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮）苯氧基）碳酸酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-0-亞甲基-(2- (4- (3H-1， 2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮）苯乙氧基）碳酸酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-0-亞甲基-4-硫代苯甲酰 胺苯酚碳酸酯； 2_ ((3-甲基-7-甲氧基-4-異色滿(mǎn)酮-8-基）氧基）乙酰-0-亞甲基-2-(4-硫代苯 甲酰胺）羥乙基碳酸酯。
5. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種可藥用 賦形劑、稀釋劑和/或載體。
6. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或者如權(quán)利要求5所述的組合物在制備治療 或預(yù)防高血壓、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化或者與H 2S病理生理學(xué)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/352GK104387375SQ201410498006
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】徐進(jìn)宜, 劉潔, 楊雪, 王超磊, 魏國(guó)湘, 何衛(wèi)剛, 丁啟龍, 張永田, 白仁仁, 吳曉明, 姚和權(quán), 謝唯佳 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)