取代脲衍生物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了取代脲類衍生物或其立體異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,互變異構(gòu)體,氮氧化物,水合物,溶劑化物,代謝產(chǎn)物,酯,藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥,及其藥物組合物。該類化合物能夠用于調(diào)節(jié)Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶,同時(shí)能用于治療flt3介導(dǎo)或flt3-ITD引起的疾病的用途。
【專利說(shuō)明】取代服衍生物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一類新的取代脈衍生物及其組合物和用于治 療flt3介導(dǎo)或flt3-ITD引起的疾病的用途。此類化合物是一種治療、緩解或預(yù)防與酪氨 酸激酶活性有關(guān)的疾病或病癥,或其一種或多種癥狀的用途的新型取代脈類化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 蛋白激酶(PKs)是催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的輕基基團(tuán)磯酸 化作用的酶。蛋白激酶,尤其是蛋白激酶的受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)族,主要作為生長(zhǎng) 因子受體,在許多細(xì)胞功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制方面起著重要作用,例如細(xì)胞周期、細(xì)胞生 長(zhǎng)、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。受體蛋白酪氨酸激酶(RPTK)活性的失調(diào)或過(guò)度、不規(guī)律的活性 已經(jīng)在許多疾病狀況下被觀察到,包括良性的和惡性的增殖奈亂、炎癥奈亂、免疫系統(tǒng)奈 吉L其是由免疫系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)募せ钜鸬?,?huì)導(dǎo)致例如自身免疫疾病。
[0004] 對(duì)于血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)族的受體酪氨酸激酶的不規(guī)律活性,作為其 中一例,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其與各種增殖奈亂有關(guān)聯(lián)。PDGFR的基因擴(kuò)增或上調(diào)在患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤 或肉瘤的患者中發(fā)生(參見(jiàn) Kumabe 等,Oncogene, (1992) 7:627-633 ;0stman 和 Heldin Cancer Res. (2001)80:1-38)。PDGFR族的一個(gè)成員,F(xiàn)lt3(也稱為F化-2),在造血干細(xì)胞 的增殖和變異中起重要作用,該受體的激活突變或超表達(dá)在AML (急性髓性細(xì)胞性白血病) 中被發(fā)現(xiàn)(參見(jiàn)化inrich Mini-Reviews,藥物化學(xué)(2004)4(3) : 255-271 ;Kiyoi 等,Int JHematol (2005) 82:85-92)。許多已知的Flt3抑制劑正開(kāi)展研究,一些有望獲得抗AML的臨 床效果(參見(jiàn)Levis等,Int J Hematol. (2005)82:100-107)。Flt3受體也在大批樹(shù)突狀 細(xì)胞前體中表達(dá),并且刺激該受體導(dǎo)致該些前體細(xì)胞增殖和分化成為樹(shù)突細(xì)胞值C)。由于 樹(shù)突細(xì)胞是T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答(包括自發(fā)性免疫應(yīng)答)的主要引發(fā)劑,F(xiàn)1 口抑制作用 是下調(diào)DC-介導(dǎo)的炎癥和自身免疫應(yīng)答的機(jī)理。研究顯示F1 口抑制劑CEP-701能有效地降 低自身免疫腦脊髓炎(EA巧實(shí)驗(yàn),多發(fā)性腦硬化老鼠模型中的髓磯脂損失(參見(jiàn)Whartenby 等,PNAS (2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 患者血清中發(fā)現(xiàn)高水平的Flt3配體,該進(jìn)一步暗示著,F(xiàn)lt3在那些自身免疫疾病的樹(shù)突狀 細(xì)胞前體失調(diào)中進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)(參見(jiàn)Rolland等,J Immunol. (2005) 174:3067-3071)。
[0005] 據(jù)報(bào)道,有些抑制激酶化T3的小分子能有效誘導(dǎo)細(xì)胞株中化T3激酶突 變的細(xì)胞調(diào)亡,并能延長(zhǎng)患有骨髓細(xì)胞化T3突變的小鼠的生存期(參見(jiàn)Levis 等,Blood(2002)99:3885-3891 ;Kelly 等,Cancer Celll(2002) :421-432;Weisberg 等,Cancer Celll (2002)433-443 ;Yee 等,Blood (2002) 100:2941-2949)。
[000引化T3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的ITD被激活(flt3-ITD),在大約20%的急性髓細(xì)胞性白血病 人中發(fā)現(xiàn),且與一些不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),包括早期化T3抑制劑 的臨床活動(dòng)的缺乏,證明化T3-ITD扮演著時(shí)而使癌癥發(fā)生,時(shí)而使癌癥維持的身體病變的 角色。有報(bào)道稱,在某些病人中,特別在治療后有復(fù)發(fā)的趨勢(shì),可能是因?yàn)閒lt3激酶突變多 重激酶抑制劑(參見(jiàn)化1(161,尸.等.8100(1(2006) 107:293 - 300.)。有研究表明,尸1;13-口0 抑制劑起著阻礙誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理的角色和在AML病人中有效治療目標(biāo)的作用(參見(jiàn) Catherine 等,化1:腳6 (2012) 485:260-263)。
[0007] Flt3的突變經(jīng)常發(fā)生在AML患者和包含膜旁內(nèi)部串聯(lián)的重復(fù)(ITD)的編碼區(qū)域或 點(diǎn)的突變的酪氨酸激酶域(TKD)?;疶3-ITD和化T3-TKD突變由于fl口受體的二聚作用和 活性引起配體獨(dú)立擴(kuò)散。FLT3-ITD的高變異野生型等位基因的比例與成人和小孩的不良預(yù) 后相關(guān)(參見(jiàn) AS Moore 等,Leukemia (2012) 26:1462-1470)。
[0008] 研究者們對(duì)于開(kāi)發(fā)激酶抑制劑用于癌癥的治療有相當(dāng)大的興趣,其中已經(jīng)有報(bào)道 脈衍生物可W作為選擇性Flt3抑制劑。有報(bào)道稱,H雜環(huán)衍生物顯示出對(duì)于Flt3/ITD突 變型MV4-11細(xì)胞增殖活性抑制水平有梅人的增加。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本發(fā)明提供了用于藥物治療的取代脈類衍生物及其藥物組合物和用于調(diào)節(jié)Flt3 激酶活性和用于抑制化T3-ITD的一系列取代脈類化合物及用于治療fl口介導(dǎo)或fl口-ITD 引起的疾病的用途。
[0010] 一方面,本發(fā)明提供一種如式(I)的所示的取代脈類化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 一種如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立體異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,互 變異構(gòu)體,氮氧化物,水合物,溶劑化物,代謝產(chǎn)物,酯,藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥, 其中:
Q和W各自獨(dú)立地為CH或N ; G為-〇-,-S ( = 0) t_,-S-,-C ( = 0)-或者五兀亞雜芳基; R為-NR3R2,烷氧基,烷基,烯基,炔基,齒代烷基,烷基-S ( = 0) t-,烷氧基烷基,羥基烷 基,輕基燒氧基,氣基燒氧基,齒代燒氧基,燒氣基齒代燒氧基,燒氣基燒氧基,燒氧基燒氧 基,環(huán)燒基,環(huán)燒基燒基,環(huán)燒基氧基,環(huán)燒基氣基,雜環(huán)基,雜環(huán)基燒基,雜環(huán)基燒氣基,雜 環(huán)基燒氧基,雜環(huán)基氧基燒氧基,雜環(huán)基氧基,碳環(huán)基氧基燒氧基,碳環(huán)基燒氧基,碳環(huán)基燒 氨基,芳基,芳基烷基,芳氧基烷氧基,芳氧基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,雜芳基烷基,雜芳 基,雜芳基烷氧基,雜芳基烷氨基,雜芳基氧基,雜芳基氧基烷氧基,稠合雙環(huán)基氧基,稠合 雙環(huán)基烷基,稠合雜雙環(huán)基烷基,稠合雜雙環(huán)基氧基,稠合雜雙環(huán)基氨基,稠合雜雙環(huán)基烷 氧基,桐合雜雙環(huán)基燒氣基,桐合雜雙環(huán)基氧基燒氧基,桐合雜雙環(huán)基氧基燒氣基,螺雜雙 環(huán)基燒基,螺雜雙環(huán)基燒氧基,橋雜雙環(huán)基燒基,橋雜雙環(huán)基氧基,橋雜雙環(huán)基燒氧基,橋雜 雙環(huán)基烷氨基,橋雜雙環(huán)基,螺雜雙環(huán)基或稠合雜雙環(huán)基; K為5-6元的雜芳基基團(tuán);其中所述的雜芳基基團(tuán)中至少有2個(gè)雜原子,各雜原子獨(dú)立 地為0, S,NR4或N; 各L獨(dú)立地為氣基,硝基,Cp4燒硫基,Cp6燒基,Cp1(!環(huán)燒基,Cy 1(!雜環(huán)基,Cp4齒代燒 基,CV4烷基氨基,羥基,氟,氯,溴,碘,Cp4烷基-C ( = 0) -NH-,Cp4烷氧基,羥基Cp4烷基或 氰基;
E為三環(huán)雜芳基基團(tuán); 其中,當(dāng)E戈
NR為
其中,各X8, X9和Xltl獨(dú)立地為N或CH ; 各 X1,X3, X4, X5, X6 和 X7 獨(dú)立地為-CH2-, -0-,-NR4a-,-S ( = 0) t-或-S-; 其中,X,Y,Z1,Z2, Z3和Z各自獨(dú)立地為N或CH ; 各T獨(dú)立地為-0-,-S-,-NR4-或者-CH2-; 其中,所述E環(huán)上的X,Y,T,Z1,Z2, Z3和Z至少同時(shí)有兩個(gè)為雜原子; 各R1獨(dú)立地為氫,氟,氯,溴,碘,CV4鹵代烷基,CV4烷基,Cp 6烷基-S ( = 0) t-,CV6烷氧 基Cp6烷基,CV4烷基氨基,羥基,氰基,硝基,CV4烷基-C ( = 〇) -NH-,CV4烷氧基,羥基CV4 燒基或者Cp4燒硫基; 各R3和R2獨(dú)立地為氫,Cp6烷基,C3_ 1(l環(huán)烷基,C2_1(l雜環(huán)基,Cp6烷氧基Cp 6烷基,或羥 基Cp4烷基; 各R4a和R4獨(dú)立地為H,Cp4烷基,C3_ 1(l環(huán)烷基,C2_1(l雜環(huán)烷基,Cp6烷氧基Cp 6烷基或羥 基Cp4烷基; 各q,m,p,r和s獨(dú)立地為0,1,2, 3或4 ; 各d獨(dú)立地為1,2,3或4; 各η獨(dú)立地為1,2,3或4 ; 各t獨(dú)立地為0,1或2 ; 各a獨(dú)立地為0,1,2,3或4 ; 其中,所述的芳基,三環(huán)雜芳基基團(tuán),雜芳基基團(tuán),烷氧基,烷基-S ( = 0) t_,-G- (CH2) n_R,芳基烷基,雜芳基烷基,雜芳基,雜環(huán)基,橋雜雙環(huán)基,螺雜雙環(huán)基,稠合雜雙環(huán)基,烷 基,齒代燒基,燒基氣基,輕基燒氧基,氣基燒氧基,齒代燒氧基,稀基,塊基,環(huán)燒基燒基,雜 環(huán)基燒基,燒氧基燒基,輕基燒基,燒氣基齒代燒氧基,燒氣基燒氧基,燒氧基燒氧基,環(huán)燒 基氧基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,雜芳基烷氧基,雜芳基烷氨基,雜環(huán)基烷氨基,環(huán)烷基氨 基,雜環(huán)基烷氧基,碳環(huán)基烷氧基,碳環(huán)基烷氨基,芳氧基烷氧基,芳氧基,雜芳基氧基,雜芳 基氧基燒氧基,雜環(huán)基氧基燒氧基,碳環(huán)基氧基燒氧基,雜環(huán)基氧基,桐合雙環(huán)基氧基,桐合 雙環(huán)基烷基,稠合雜雙環(huán)基烷基,稠合雜雙環(huán)基氧基,稠合雜雙環(huán)基氨基,稠合雜雙環(huán)基烷 氧基,桐合雜雙環(huán)基燒氣基,桐合雜雙環(huán)基氧基燒氧基,桐合雜雙環(huán)基氧基燒氣基,螺雜雙 環(huán)基燒基,螺雜雙環(huán)基燒氧基,橋雜雙環(huán)基燒基,橋雜雙環(huán)基氧基,橋雜雙環(huán)基燒氧基,橋雜 雙環(huán)基烷氨基,烷基-C ( = 0) -NH-,烷硫基,環(huán)烷基和所述的E環(huán)及其所代表的子結(jié)構(gòu)式,可 以獨(dú)立地被氧,氣基燒基,氣基醜基,氣,氣,漠,鵬,Cp 4齒代燒基,Cp4燒基,Cp4燒基氣基,輕 基,氰基,硝基,氨基,甲基-C ( = 0)-ΝΗ-,氧代(=OhCp4烷基-C ( = 0)-,芐基或苯基,單 取代或相同或不同的多取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中, E為以下子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳基基團(tuán)之一:
其中,X,Y,Z,Z1,Z2, Z3和Z4各自獨(dú)立地為N或CH ; T和T1各自獨(dú)立地為-0-,-S-,-NR4-或者-CH2-; 其中,所述E環(huán)上的X,Y,Z,T,T1,Z1,Z2, Z3和Z4至少同時(shí)有兩個(gè)為雜原子; R為-NR3R2, C2_4烯基,C2_4炔基,C3_ 1(l環(huán)烷基,C3_1(l環(huán)烷基Cp4烷基,C2_ 1(l雜環(huán)基Cp4烷 基,Cp6烷基-S ( = 0) t-,C^6烷氧基C^6烷基,羥基Cp4烷基,羥基Cg烷氧基,氨基Cg烷 氧基,鹵代Cg烷氧基,CV 4烷氨基鹵代CV4烷氧基,Cp4烷氨基Cp4烷氧基,CV 4烷氧基C^4 烷氧基,C3_1(l環(huán)烷基氧基,C6_1(l芳基C^ 4烷氧基,C6_1(l芳基C^4烷氨基,Cp9雜芳基Cg烷氧 基,Cp 9雜芳基Cp4烷氨基,C2_1(l雜環(huán)基Cg烷氨基,C 3_1(l環(huán)烷基氧基,C3_1(l環(huán)烷基氨基,C 2_1(l 雜環(huán)基Cp4燒氧基,C3_1(l碳環(huán)基Cp4燒氧基,C 3_1(l碳環(huán)基Cp4燒氣基,C6_1(l芳氧基Cp 4燒氧 基,c6_1(l芳氧基,Cg雜芳基氧基,Cp9雜芳基氧基Cp 4烷氧基,C2_1(l雜環(huán)基氧基Cp4烷氧基, 〇3-ι。碳環(huán)基氧基Cp 4燒氧基,C2_1(l雜環(huán)基氧基,Cp4燒氧基,Cp 4燒基,Cp4齒代燒基,C6_1(l芳 基,c 6_1(l芳基Cp6烷基,CV9雜芳基CV6烷基,Cg雜芳基, 或R為以下子結(jié)構(gòu)式:
其中,各X8, X9和Xltl獨(dú)立地為N或CH ; 各 X1,X2, X3, X4, X5, X6 和 X7 獨(dú)立地為-CH2-, -0-,-NR4a-,-S ( = 0) t-或-S-; 各q,m,p,r和s獨(dú)立地為0,1,2, 3或4 ; 各R3和R2獨(dú)立地為CV6烷基,C3_ 1(l環(huán)烷基,C2_1(l雜環(huán)烷基,Cp6烷氧基Cp 6烷基,或羥基 (V4烷基; 各R4a和R4獨(dú)立地為H,Cp4烷基,C3_ 1(l環(huán)烷基,C2_1(l雜環(huán)烷基,Cp6烷氧基Cp 6烷基或羥 基Cp4烷基;
其中,所述的E和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式,均可獨(dú)立地被氫,氨基烷基,氨基酰基, 氣,氣,漠,鵬,Cp4 1?代燒基,Cp4燒基,Cp4燒基氣基,輕基,氛基,硝基,氣基,甲基-C (= 〇)-NH-,氧代(=0),CV4烷基-C( = 0)-,芐基或苯基,單取代或相同或不同的多取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物,其中, E為以下子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳基基團(tuán)之一:
R為-NR3R2, C2_4稀基,C2_4塊基,C2_ 1(l雜環(huán)基Cp4燒基,Cp6燒基-S ( = 0) t-,Cp4燒氧基 Cp4烷基,羥基Cp4烷基,羥基Cp4烷氧基,氨基Cp4烷氧基,鹵代Cp 4烷氧基,Cg烷氨基鹵 代Cp4燒氧基,Cp4燒氣基Cp4燒氧基,Cp 4燒氧基Cp4燒氧基,Cp4燒氧基,Cp4燒基,Cp 4齒 代烷基,Cp9雜芳基Cp6烷基, 或R為以下子結(jié)構(gòu)式:
各R3和R2獨(dú)立地為甲基,乙基,丙基,異丙基,叔丁基,戊基,異戊基,環(huán)丙基,環(huán)戊基,環(huán) 己基,C2_1C)雜環(huán)焼基,Cp6焼氧基Cp6焼基或輕基Cp 4焼基; 其 中, 當(dāng) E 為 1
M
H
其中,所述的E和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式,均可獨(dú)立地被氫,氨基烷基,氨基酰基,氟, 氯,溴,碘,三氟甲基,氯乙基,三氟乙基,甲基,乙基,丙基,異丙基,二甲基氨基,甲基氨基, 二乙基氨基,乙基氨基,羥基,氰基,硝基,氧代(=〇),甲基-c( = 〇)-,乙基-c( = 〇)-,丙 基-C ( = 〇)-,芐基或苯基,單取代或相同或不同的多取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中, G為-0-或亞呋喃基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中,K為如下所示的子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳基基團(tuán)之
各L獨(dú)立地為環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,C3_6雜環(huán)烷基,氨基,氰基,硝基,氟,氯, 漠,鵬,Cp4 1?代燒基,甲基,乙基,丁基,丙基,異丙基,叔丁基,Cp4燒基氣基,輕基,氛基,硝 基,Cp4烷基-C ( = 0) -NH-,Q_4烷氧基,羥基Cp4烷基或者CV4烷硫基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中具有如式(II)所示的化合物,或如式(II)所示 的化合物的立體異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,互變異構(gòu)體,氮氧化物,水合物,溶劑化物,代謝產(chǎn)物, 酯,藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥,
其中: Q和W各自獨(dú)立地為CH或N ; 各R1獨(dú)立地為氫,氟,氯,溴,碘,CV4鹵代烷基,CV4烷基,Cp 6烷基-S ( = 0) t-,CV6烷氧 基Cp6烷基,CV4烷基氨基,羥基,氰基,硝基,CV4烷基-C ( = 0) -NH-,CV4烷氧基,羥基CV4 燒基或者Cp4燒硫基; 各L獨(dú)立地為叔丁基; d為1 ; η 為 1,2,3 或 4 ; 各t獨(dú)立地為0,1或2 ; 各a獨(dú)立地為0,1,2,3或4 ; E為以下子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳基基團(tuán)之一:
>
R為-NR3R2, C2_4稀基,C2_4塊基,C2_ 1(l雜環(huán)基Cp4燒基,Cp6燒基-S ( = 0) t-,Cp4燒氧基 (V4烷基,羥基CV4烷基,羥基Cp4烷氧基,氨基CV4烷氧基,鹵代Cp 4烷氧基,Cg烷氨基鹵 代Cp4燒氧基,Cp4燒氣基Cp4燒氧基,Cp 4燒氧基Cp4燒氧基,Cp4燒氧基,Cp4燒基,Cp 4齒 代烷基,Cp9雜芳基Cp6烷基, 或R為以下子結(jié)構(gòu)式:
各R3和R2獨(dú)立地為甲基,乙基,丙基,異丙基,叔丁基,戊基,異戊基,環(huán)丙基,環(huán)戊基,環(huán) 己基,C2_1C)雜環(huán)焼基,Cp6焼氧基Cp6焼基或輕基Cp 4焼基;
其中,所述的E和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式,均可獨(dú)立地被氫,氨基烷基,氨基?;?,氟, 氯,溴,碘,三氟甲基,氯乙基,三氟乙基,甲基,乙基,丙基,異丙基,二甲基氨基,甲基氨基, 二乙基氨基,乙基氨基,羥基,氰基,硝基,氧代(=〇),甲基-C ( = 0)_,乙基-C ( = 0)-,丙 基-C ( = 0)-,芐基或苯基,單取代或相同或不同的多取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,具有以下其中之一的結(jié)構(gòu):
梵其立體異構(gòu)體,幾何異構(gòu)體,互變異構(gòu)體,氮 氧化物,水合物,溶劑化物,代謝產(chǎn)物,酯,藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。
8. -種藥物組合物,包含如權(quán)利要求1-7任一所述的化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物,進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體,賦形劑,稀釋 齊U,輔劑和媒介物中的至少一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物,其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑,這些附加治 療劑為化學(xué)治療藥物,抗增殖劑,抗炎性試劑,免疫抑制劑,免疫刺激劑,用于治療動(dòng)脈粥樣 硬化的藥物,用于治療肺纖維化的藥物或它們的組合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中所述的附加治療劑是苯丁酸氮芥,美法 侖,環(huán)磷酰胺,異環(huán)磷酰胺,白消安,卡莫司汀,洛莫司汀,鏈脲佐菌素,順鉬,卡鉬,奧沙利 鉬,達(dá)卡巴嗪替莫唑胺,丙卡巴肼,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,吉西他濱,巰基嘌呤,氟 達(dá)拉濱,長(zhǎng)春堿,長(zhǎng)春新堿,長(zhǎng)春瑞濱,紫杉醇,多西紫杉醇,拓?fù)涮婵?,伊立替康,依托泊苷?曲貝替定,更生霉素,多柔比星,表柔比星,道諾霉素,米托蒽醌,博來(lái)霉素,絲裂霉素 C,伊 沙匹隆,他莫昔芬,氟他胺,戈那瑞林類似物,甲地孕酮,強(qiáng)的松,地塞米松,甲潑尼龍,沙利 度胺,干擾素 α,亞葉酸鈣,西羅莫司,西羅莫司脂化物,依維莫司,阿法替尼,alisertib, amuvatinib,阿帕替尼,阿西替尼,硼替佐米,波舒替尼,brivanib,cabozantinib,西地尼 布,crenolanib,克卓替尼,dabrafenib, dacomitinib, danusertib,達(dá)沙替尼,dovitinib, 厄洛替尼,foretinib, ganetespib,吉非替尼,ibrutinib,??颂婺?,伊馬替尼,iniparib, 拉帕替尼,lenvatinib,linifanib,linsitinib,馬賽替尼,momelotinib,莫替沙尼,來(lái)那 替尼,尼羅替尼,niraparib,oprozomib,olaparib,帕 P坐帕尼,pictilisib,ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib,塞卡替尼,saridegib, 索拉非尼,舒尼替尼,tasocitinib,telatinib,tivantinib,tivozanib,tofacitinib, trametinib,凡德他尼,veliparib,威羅菲尼,vismodegib,volasertib,阿侖單抗,貝伐單 抗,brentuximab vedotin,卡妥索單抗,西妥昔單抗,地諾單抗,吉妥珠單抗,伊匹單抗,尼 妥珠單抗,奧法木單抗,帕尼單抗,利妥昔單抗,托西莫單抗,曲妥珠單抗或它們的組合。
12. -種使用權(quán)利要求1-7任一所述的化合物或者權(quán)利要求8-11任一所述的藥物組合 物在制備用于預(yù)防、處理、減輕或治療患者增殖性疾病,自體免疫疾病或炎性疾病的藥物中 的用途。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途,其中所述增殖性疾病是急性髓性白血病,慢性髓性 白血病,胃腸基質(zhì)腫瘤,急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML),突變的慢性髓性白血?。–ML),急性淋 巴細(xì)胞白血?。ˋLL),結(jié)直腸癌,胃癌,乳腺癌,肺癌,肝癌,前列腺癌,胰腺癌,甲狀腺癌,膀 胱癌,腎癌,腦瘤,頸癌,CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥,惡性膠質(zhì)瘤,骨髓增生病,動(dòng)脈粥樣硬 化,肺纖維化,白血病,淋巴癌,風(fēng)濕性疾病,冷球蛋白血癥,非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤,丘疹性黏 蛋白沉積癥,家族性脾性貧血,多發(fā)性骨髓瘤,淀粉樣變,孤立性漿細(xì)胞瘤,重鏈病,輕鏈病, 惡性淋巴瘤,慢性淋巴細(xì)胞白血病,原發(fā)性巨球蛋白血癥,半分子病,單核細(xì)胞白血病,原發(fā) 性巨球蛋白血癥紫癜,繼發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病,溶骨性病變,骨髓瘤,淋巴母細(xì)胞 瘤,非霍奇金淋巴瘤,Sezary綜合征,傳染性單核細(xì)胞增多癥,急性組織細(xì)胞增多癥,霍奇金 淋巴瘤,毛細(xì)胞白血病,結(jié)腸癌,直腸癌,腸道息肉,小細(xì)胞肺癌,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,神經(jīng)內(nèi)分泌 細(xì)胞腫瘤,胰島細(xì)胞瘤,甲狀腺髓樣癌,黑色素瘤,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,子宮癌,卵巢癌,頭頸部 鱗癌,消化道惡性腫瘤,非小細(xì)胞肺癌,宮頸癌,睪丸腫瘤或骨髓瘤。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途,其中所述自體免疫疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,狼瘡,多發(fā) 性硬化,甲狀腺炎,I型糖尿病,結(jié)節(jié)病,炎性腸病,克羅恩氏疾病或全身性狼瘡。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途,其中所述的炎性疾病是指憩室炎,結(jié)腸炎,胰腺炎, 肝炎,慢性肝炎,肝硬化,膽囊炎或慢性炎癥。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12-15所述的用途,其中所述疾病是FLT3介導(dǎo)或FLT3-ITD引起的疾 病。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK104513259SQ201410498216
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2014年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】鄭常春, 劉兵, 張英俊, 龍伯華, 章維紅 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司