一種治療心腦血管疾病的中成藥片劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的中成藥片劑，包括主藥和輔料，所述主藥由以下重量份的原料藥組成，銀杏葉提取物20～40份，何首烏提取物10～20份，鉤藤提取物10～20份；所述輔料由以下重量份的物質配置而成：可溶性淀粉40～80份，硬脂酸鎂20～40份。本發(fā)明的配方充分發(fā)揮了銀杏葉提取物、何首烏提取物、鉤藤提取物在對心腦血管疾病治療方面對人體的作用上的優(yōu)勢互補，彌補了單方用藥作用的局限性，用合理的配方及用量達到改善心腦血管疾病的作用，其藥效遠優(yōu)于單味的植物提取物，配方簡單無毒副作用，可長期使用，適合中老年人及亞健康人群。
【專利說明】一種治療心腦血管疾病的中成藥片劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及植物提取物藥物劑型的制備，尤其涉及一種治療心腦血管疾病的中成 藥片劑及其制備方法

【背景技術】
[0002] 銀杏葉提取物的主要藥用成分為黃酮類和萜類內(nèi)酯類化合物。藥理試驗表明，銀 杏黃酮類化合物有使冠狀血管及其它血管擴張的作用，銀杏總黃酮有抗自由基、抑制脂質 過氧化作用，而銀杏內(nèi)酯具有拮抗血小板活化因子（PAF)作用。銀杏系列制劑是從銀杏葉 中提煉的有效物質，銀杏葉制劑的問世與成功的臨床應用，已發(fā)展成為植物藥發(fā)展史上一 個里程碑。
[0003] 以銀杏葉提取物為主要成分的中成藥物各種劑型制備的研究很多，主要成果包 括：龍華麗的《銀杏葉提取物緩釋片的研制》（學位論文，2004年，中國藥科大學），以大鼠在 體腸吸收結果為依據(jù)，以HPMC(羥丙甲纖維素）為親水凝膠骨架材料研制了銀杏葉提取物 緩釋片劑，同時將其和油A、乳化劑B做成自微乳化系統(tǒng)，再聯(lián)合促吸收劑，達到了將生物利 用度提高將近一倍的目的。用大鼠在體腸回流的方法，對銀杏葉提取物的吸收部位和吸收 特點進行了初步研究，結果表明，銀杏葉提取物中銀杏黃酮是全腸道吸收，且吸收速率按結 腸、十二指腸、空腸和回腸依次下降，且兩兩比較均有顯著性差異，為設計銀杏葉提取物24 小時緩釋提供了依據(jù)。考察了不同促吸收劑對藥物吸收的影響，采用促吸收劑和自微乳化 兩種手段來提高銀杏葉提取物的生物利用度，建立了 HPLC測定銀杏葉提取物緩釋片的含 量和紫外分光光度法測定銀杏葉提取物的釋放度。結果表明，這些方法線性范圍良好，回收 率較高，方法準確可靠。制備了自微乳化的銀杏葉提取物緩釋片，采用各種方程對釋藥曲線 進行擬合，進行釋藥機理的探討，建立了血漿中銀杏葉提取物的HPLC測定方法，以市售普 通片為對照，研究了銀杏葉提取物緩釋片家犬體內(nèi)藥動學及生物利用度。
[0004] 杜倩，印曉星，湯道權，王永的論文《銀杏葉提取物胃漂浮滯留緩釋片的制備及其 體外釋放度評價》（《中國實驗方劑學雜志》，2012,18(22))，制備銀杏葉提取物胃漂浮滯留 緩釋片，考察其體外釋放度，以漂浮時間、起漂時間為指標，采用單因素試驗考察緩釋骨架 材料、起漂劑、十八醇用量及HMPC用量；以累積釋放率、起漂時間及漂浮時間的綜合評分為 指標，選取HPMC K4M，PVPP，泡騰劑、十八醇的用量為考察因素，采用正交試驗優(yōu)選銀杏葉提 取物胃漂浮滯留緩釋片的處方與制備工藝，并考察其體外釋藥機制。結果表明，最佳處方為 HPMC K4M、PVPP、銀杏葉提取物、十八醇及泡騰劑的質量分數(shù)分別為30%、2%、20%、48%、 4% ;MCC為稀釋劑以補足質量。銀杏葉提取物胃漂浮滯留緩釋片的釋藥動力學模型符合 Higuchi方程。得出結論：制備的胃滯留漂浮片外觀及可壓性良好，具有良好的緩釋性能， 釋藥機制為擴散和溶蝕的雙重作用。
[0005] 楊欣在《銀杏葉提取物緩釋膠囊的藥學研究》（學位論文，湖北中醫(yī)學院，2009年） 中指出，銀杏葉主要藥用成分為黃酮類和萜類內(nèi)酯類化合物。藥理試驗表明，銀杏黃酮類化 合物有使冠狀血管及其它血管擴張的作用，銀杏總黃酮有抗自由基、抑制脂質過氧化作用， 而銀杏內(nèi)酯具有拮抗血小板活化因子（PAF)作用。銀杏系列制劑是從銀杏葉中提煉的有效 物質，銀杏葉制劑的問世與成功的臨床應用，已發(fā)展成為植物藥發(fā)展史上一個里程碑。在現(xiàn) 代釋藥技術和多種劑型的推動下，銀杏葉制劑又將成為植物市場上最熱門的品種之一。通 過實驗對銀杏葉提取物緩釋膠囊做了初步研究。研究內(nèi)容主要包括三部分：提取、分離純化 工藝的研究，制劑工藝的研究，制劑含量測定。第一部分提取、分離純化工藝的研究在提取 制備工藝研究中，乙醇回流提取采用正交試驗設計方法，對乙醇濃度、乙醇用量、提取時間 和提取次數(shù)四個因素按L9 (3)?4正交表進行實驗，優(yōu)選了銀杏葉有效部位總黃酮醇苷和 銀杏萜類內(nèi)酯類成分的最佳醇提工藝：80%稀乙醇80°C回流提取3次，每次加8倍量稀乙 醇，提取2小時。通過靜態(tài)吸附、靜態(tài)解吸及吸附動力學研究，對比分析了 HPDKKKHPD417、 DM130、AB8、DlOl五種大孔吸附樹脂對銀杏葉提取液中總黃酮和萜類內(nèi)酯的分離純化效 果，并且考察和優(yōu)化了 HPD417分離純化銀杏葉總黃酮和萜類內(nèi)酯的工藝條件。結果表明： 氫鍵樹脂HPD417的吸附率為87. 72 %，解吸率為97. 52 %，氫鍵樹脂HPD417是性能良好的 銀杏總黃酮和銀杏萜類內(nèi)酯吸附劑；最佳吸附條件：吸附液PH = 5. 0,樹脂用量：吸附液= 1:8,洗脫劑75%乙醇；動態(tài)解吸研究顯示：6倍體積洗脫劑可將HPD417樹脂吸附的銀杏總 黃酮和萜類內(nèi)酯基本洗脫。在優(yōu)化的工藝條件下，HPD417大孔樹脂純化可使提取物中總 黃酮含量達28. 54%，銀杏萜類內(nèi)酯8. 83%。第二部分制劑工藝的研究以羥丙基甲基纖維 素（HPMC)，10%聚乙烯毗咯烷酮（PVP)乙醇液為輔料，制備了銀杏提取物（Ginkgo Biloba Extract，GBE)緩釋膠囊，建立該緩膠囊磷酸鹽緩沖液中的釋放度高效液相色譜（HPLC)的 測定方法；考察了影響GBE緩釋膠囊釋放的各種因素。研究結果表明：處方中HPMC、10% PVP均阻滯GBE緩釋膠囊中藥物的釋放，控制處方中二者的比例可以調(diào)節(jié)藥物釋放速率。在 處方優(yōu)化的基礎上，研究了 GBE緩釋膠囊中銀杏總黃酮醇苷和銀杏萜類內(nèi)酯釋放度HPLC的 測定方法，并進行了方法學評價。結果顯示：銀杏葉提取物緩釋膠囊在6h釋放50%，12h 釋放達90%以上；其體外釋放行為對Higuchi方程擬和較好。第三部分制劑含量測定研 究測定銀杏葉提取物緩釋膠囊中總黃酮醇苷和萜類內(nèi)酯銀杏內(nèi)酯的含量。采用HPLC，色譜 柱：Aglient C_18(250_X4.6mm，5ym);流動相分別為甲醇-0.4%磷酸溶液（52:48)、甲 醇-水（35:65);流速I. Oml · min?（-1)。槲皮素、山奈酚、異鼠李素和白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi) 酯A、B及C4種內(nèi)酯均能得到較好的分離效果，線性關系良好。本方法準確穩(wěn)定、靈敏度及 重復性較好，能夠控制該制劑的質量。
[0006] 在現(xiàn)代釋藥技術和多種劑型的推動下，銀杏葉制劑成為植物市場上最熱門的品種 之一，但目前多為針劑或口服液的劑型，使用起來雖然效果較好，但比較單一，與其他藥物 配伍的效果不顯著。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就是為了提供一種治療心腦血管疾病的中成藥片劑及其制備方法， 以富含銀杏黃酮和萜類內(nèi)酯的銀杏葉提取物為君藥，加以富含卵磷脂和大黃素的何首烏提 取物、富含鉤藤堿和異鉤藤堿的鉤藤提取物為臣藥，與其他輔料充分混合后壓片，制得治療 心腦血管疾病的中成藥片劑。
[0008] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0009] -種治療心腦血管疾病的中成藥片劑，其包括主藥和輔料，所述主藥由以下重量 份的原料藥組成，銀杏葉提取物20?40份，何首烏提取物10?20份，鉤藤提取物10?20 份；所述輔料由以下重量份的物質配置而成：可溶性淀粉40?80份，硬脂酸鎂20?40份。 [0010] 所述銀杏葉提取物中銀杏總黃酮的質量百分含量>24%，萜類內(nèi)酯質量百分含量 > 6%，符合銀杏葉提取物的標準要求；所述何首烏提取物中卵磷脂質量百分含量> 3. 7%; 所述鉤藤提取物中鉤藤堿的質量百分含量> 〇. 4%。
[0011] 所述可溶性淀粉（分子式（C6HltlO5) n，分子量：（162. 14)n)，質量標準為藥用級。
[0012] 所述片劑的載體為PVP-K30(聚維酮，分子量：111. 143)或PEG4000(環(huán)氧乙烷縮 合物，規(guī)格4000)，優(yōu)選PVP-K30,用量為40?100份。
[0013] 所述片劑的制備方法，具體包括以下步驟：
[0014] (1)將所有主藥成分、載體和輔料分別過100目網(wǎng)篩得細粉，備用；
[0015] (2)將銀杏葉提取物與載體按質量比為1:1. 5?2. 5混合，邊加水邊攪拌，使其呈 黏糊狀；
[0016] (3)向步驟（2)所得的糊狀物中加入步驟（1)所得何首烏提取物細粉、鉤藤提取物 細粉和可溶性淀粉，邊攪拌邊加水，使其成黏糊狀，所述質量比銀杏葉提取物：何首烏提取 物：鉤藤提取物=1:0. 3?0. 5:0. 3?0. 5,質量比銀杏葉提取物：可溶性淀粉=1:1. 5? 2. 5 ；
[0017] (4)將步驟（3)所得的糊狀物置于65?75°C (優(yōu)選70°C )條件下干燥至沒有水 分，粉碎過100目篩；
[0018] (5)向步驟⑷所得物質中加入硬脂酸鎂，攪拌均勻，設定壓片機壓片壓力為 10KN，裝填深度12mm，片劑厚度4mm，壓片即得，所述質量比銀杏葉提取物：硬脂酸鎂=1 : 1 ;
[0019] (6)將"歐巴代"胃溶型薄膜包衣預混劑用體積分數(shù)85%乙醇溶解，所述預混劑的 質量濃度為8%，在一個帶攪拌器的配料桶中逐步加入，配制成包衣混懸液待用；
[0020] (7)將步驟（5)所得片劑放入盛有步驟（6)所制包衣混懸液的包衣鍋中，開始轉 動包衣鍋，轉速調(diào)節(jié)在9?IIrpm(優(yōu)選IOrpm)，通入熱風，控制片劑溫度在30-40°C (優(yōu)選 36°C )下進行包衣操作，噴完所有包衣液,繼續(xù)干燥IOmin,即得到包衣后的成品。
[0021] 本發(fā)明的有益效果：
[0022] 本發(fā)明的最終要求是研制治療心腦血管疾病的中成藥或保健品，所以，成品藥劑 必須要滿足長時給藥、計量準確、質量穩(wěn)定、服用運輸攜帶均方便的特點，因此，選擇制成片 劑。
[0023] 銀杏葉提取物的主要藥用成分為黃酮類和萜類內(nèi)酯類化合物。藥理試驗表明，銀 杏黃酮類化合物有使冠狀血管及其它血管擴張的作用，銀杏總黃酮有抗自由基、抑制脂質 過氧化作用，而銀杏內(nèi)酯具有拮抗血小板活化因子（PAF)作用。因此，銀杏葉提取物具有增 加腦血管流量，降低腦血管阻力，改善腦血管循環(huán)功能，保護腦細胞，免受缺血損害，擴張冠 狀動脈，防止心絞痛及心肌梗塞，抑制血小板聚集，防止血栓形成，清除有害的氧自由基，提 高機體的免疫能力，具有防癌抗癌功能。對治療冠心病、心絞痛、腦動脈硬化、老年性癡呆、 1?血壓等病有療效。
[0024] 何首烏主要含有蒽醌類化合物，主要成分為卵磷脂和大黃素，還含大黃酚、粗脂肪 等。在家兔急性高脂血癥模型試驗中表明，何首烏能使其血中的高膽固醇較快下降至正常 水平，何首烏中提出的大黃酚能促進腸管運動。在中醫(yī)認為，高血壓、高血脂等表現(xiàn)的癥狀 屬于肝陽上亢之證，故需要清肝熱、平肝陽。因此，何首烏提取物的主要藥理功效有：具有抗 衰老的作用，對免疫系統(tǒng)的影響，降血脂及抗動脈粥樣硬化作用，心肌保護作用，護肝作用、 神經(jīng)保護作用和抗菌作用等。
[0025] 鉤藤主要功效為清熱平肝，熄風止痙?；瘜W成分主要為多種吲哚類生物堿，主要有 鉤藤堿、異鉤藤堿、柯諾辛因堿、異柯諾辛因堿、柯楠因堿、二氫柯楠因堿。藥理作用試驗表 明，鉤藤、鉤藤總堿及鉤藤堿，對各種動物的正常血壓和高血壓都具有降壓作用；麻醉大鼠 靜脈注射鉤藤可對抗烏頭堿、氯化鋇、氯化鈣誘導的心律失常；此外，鉤藤還有抑制血小板 聚集及抗血栓、降血脂等作用。在我國，鉤藤資源豐富，藥用歷史悠久，因其具有清熱平肝、 熄風止痙的功效,故主要用于治療高血壓、高脂血癥、頭痛、腦血管硬化、急性腦出血、眩暈、 腦梗死。
[0026] 本發(fā)明的配方充分發(fā)揮了銀杏葉提取物、何首烏提取物、鉤藤提取物在對心腦血 管疾病治療方面對人體的作用上的優(yōu)勢互補，彌補了單方用藥作用的局限性，用合理的配 方及用量達到改善心腦血管疾病的作用，其藥效遠優(yōu)于單味的植物提取物，配方簡單無毒 副作用，可長期使用，適合中老年人及亞健康人群。因此，本發(fā)明按一定比例把何首烏和鉤 藤提取物加入到銀杏葉提取物中，輔助銀杏黃銅及萜類內(nèi)酯的治療效果。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027] 圖1為實施例1、實施例2、實施例3的藥物體外釋放圖，其中④、⑤、⑥分別表示實 施例1、實施例2、實施例3的藥物釋放百分率曲線。

【具體實施方式】
[0028] 實施例1
[0029] -種治療心腦血管疾病的中成藥片劑，主要成分及輔料為：
[0030] 20g銀杏葉提取物，IOg何首烏提取物，IOg鉤藤提取物，40g載體PVP-K30,40g可 溶性淀粉，20g硬脂酸鎂。
[0031] 將銀杏葉提取物、何首烏提取物、鉤藤提取物粉碎打粉，過100目網(wǎng)篩，將其余物 質分別過100目篩網(wǎng)；將三種藥物及載體和可溶性淀粉按比例混合均勻，加適量水使其成 黏糊狀；用電熱恒溫干燥箱干燥，設定溫度70°c，等藥物干燥后用粉碎機粉碎，過100目網(wǎng) 篩；設定壓片機壓片壓力為10KN，裝填深度12mm，片劑厚度4mm ;藥物中加入硬脂酸鎂，攪拌 均勻；采用手動壓片的方式，對藥粉進行壓片，共200片，每片重0. 7g左右，每片中銀杏黃酮 含量約為24mg、萜類內(nèi)酯約為6mg，以歐巴代包薄膜衣。
[0032] 實施例2
[0033] -種治療心腦血管疾病的中成藥片劑，主要成分及輔料為：
[0034] 30g銀杏葉提取物，IOg何首烏提取物，IOg鉤藤提取物，50g載體PVP-K30, 50g可 溶性淀粉，30g硬脂酸鎂。
[0035] 本發(fā)明的制備方法：將銀杏葉提取、何首烏提取物、鉤藤提取物粉碎打粉，過100 目網(wǎng)篩，將其余物質分別過100目篩網(wǎng)。將三種藥物及載體和可溶性淀粉按比例混合均勻， 加適量水使其成黏糊狀。用電熱恒溫干燥箱干燥，設定溫度70°c。等藥物干燥后用粉碎機 粉碎，過100目網(wǎng)篩。設定壓片機壓片壓力為10KN，裝填深度12mm，片劑厚度4mm。藥物中 加入硬脂酸鎂，攪拌均勻。采用手動壓片的方式，對藥粉進行壓片，共250片，每片重0. 72g 左右，每片中銀杏黃酮含量約為28. 8mg、萜類內(nèi)酯約為7. 2mg，以歐巴代包薄膜衣。
[0036] 實施例3
[0037] -種治療心腦血管疾病的中成藥片劑，主要成分及輔料為：
[0038] 40g銀杏葉提取物，20g何首烏提取物，20g鉤藤提取物，IOOg載體PVP-K30,80g可 溶性淀粉，40g硬脂酸鎂。
[0039] 本發(fā)明的制備方法：將銀杏葉提取、何首烏提取物、鉤藤提取物粉碎打粉，過100 目網(wǎng)篩，將其余物質分別過100目篩網(wǎng)。將三種藥物及載體和可溶性淀粉按比例混合均勻， 加適量水使其成黏糊狀。用電熱恒溫干燥箱干燥，設定溫度70°C。等藥物干燥后用粉碎機 粉碎，過100目網(wǎng)篩。設定壓片機壓片壓力為10KN，裝填深度12mm，片劑厚度4mm。藥物中 加入硬脂酸鎂，攪拌均勻。采用手動壓片的方式，對藥粉進行壓片，共400片，每片重0. 75g 左右，每片中銀杏黃酮含量約為24mg、萜類內(nèi)酯約為6mg，以歐巴代包薄膜衣。
[0040] 體外釋放實驗
[0041] 設定智能藥物溶出儀的水浴溫度為37°C，轉速為100r/min。在0. lmol/L鹽酸中 測定2h后轉到pH6. 8磷酸鹽緩沖溶液中測定，分別于1，2, 3, 4, 5, 6, 7和8h取樣5ml，0. 45 微米微孔濾膜過濾，同時補充5ml介質，取濾液20微升進行HPLC測定，根據(jù)標準曲線計算 濃度，求出藥物釋放百分率。
[0042] 由圖1可以看出，實施例1、實施例2、實施例3的藥物體外釋放百分率曲線都較為 平緩，其中⑤為實施例2中的配比，最合適，其藥物釋放最為平緩。
[0043] 片劑質量穩(wěn)定性加速試驗
[0044] 取本發(fā)明實施例2的片劑，放置于40°C，相對濕度為75%的恒溫恒濕箱內(nèi)6個月， 經(jīng)0、1、2、3、6月取樣，進行考察項目為性狀、崩解時限、含量測定、微生物限度檢查。結果見 表1。
[0045] 表1本發(fā)明片劑質量穩(wěn)定性加速試驗
[0046]

【權利要求】
1. 一種治療心腦血管疾病的中成藥片劑，其特征在于，包括主藥和輔料，所述主藥由 以下重量份的原料藥組成，銀杏葉提取物20?40份，何首烏提取物10?20份，鉤藤提取 物10?20份；所述輔料由以下重量份的物質配置而成：可溶性淀粉40?80份，硬脂酸鎂 20?40份。
2. 如權利要求1所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑，其特征在于，所述銀杏葉提 取物中銀杏總黃酮的質量百分含量>24%，萜類內(nèi)酯的質量百分含量>6%;所述何首烏提 取物中卵磷脂質量百分含量> 3. 7% ;所述鉤藤提取物中鉤藤堿的質量百分含量> 0. 4%。
3. 如權利要求1所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑，其特征在于，所述片劑的載 體為PVP-K30或PEG4000,用量為40?100份。
4. 如權利要求3所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑，其特征在于，所述片劑的載 體為 PVP-K30。
5. 如權利要求1所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑的制備方法，其特征在于，具 體包括以下步驟： (1) 將所有原料藥成分、載體和輔料分別粉碎打粉，過1〇〇目網(wǎng)篩得細粉，備用； (2) 將銀杏葉提取物與載體按質量比為1:1. 5?2. 5混合，邊加水邊攪拌，使其呈黏糊 狀； (3) 向步驟（2)所得的糊狀物中加入步驟（1)所得何首烏提取物細粉、鉤藤提取物細 粉和可溶性淀粉，邊攪拌邊加水，使其成黏糊狀，所述質量比銀杏葉提取物：何首烏提取物： 鉤藤提取物=1:0. 3?0. 5:0. 3?0. 5,質量比銀杏葉提取物：可溶性淀粉=1:1. 5?2. 5 ; (4) 將步驟（3)所得的糊狀物置于65?75°C條件下干燥至沒有水分，粉碎過100目 篩； (5) 向步驟（4)所得物質中加入硬脂酸鎂，攪拌均勻，設定壓片機壓片壓力為10KN，裝 填深度12mm，片劑厚度4mm，壓片即得，所述質量比銀杏葉提取物：硬脂酸鎂=1 :1。
6. 如權利要求5所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑的制備方法，其特征在于，所 述步驟（4)中糊狀物置于70°C條件下干燥至沒有水分。
7. 如權利要求5所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑的制備方法，其特征在于，所 述制備方法還包括以下步驟： (7) 將"歐巴代"胃溶型薄膜包衣預混劑用體積分數(shù)85%乙醇溶解，所述預混劑的質量 濃度為8%，在一個帶攪拌器的配料桶中逐步加入，配制成包衣混懸液待用； (8) 將步驟（5)所得片劑放入盛有步驟（6)所制包衣混懸液的包衣鍋中，開始轉動包衣 鍋，轉速調(diào)節(jié)在9?llrpm，通入熱風，控制片劑溫度在30?40°C下進行包衣操作，噴完所 有包衣液，繼續(xù)干燥l〇min,即得到包衣后的成品。
8. 如權利要求7所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑的制備方法，其特征在于，所 述步驟（8)轉速調(diào)節(jié)在lOrpm。
9. 如權利要求7所述的治療心腦血管疾病的中成藥片劑的制備方法，其特征在于，所 述步驟（8)控制片劑溫度在36°C下進行包衣操作。
【文檔編號】A61K9/28GK104274559SQ201410498229
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年9月25日 優(yōu)先權日:2014年9月25日
【發(fā)明者】楊榮華, 盛現(xiàn)波, 楊明暉, 張秀玲 申請人:泰山醫(yī)學院