一種用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，所述組合物包括持續(xù)釋放組分、膠囊和延時釋放組分，膠囊包覆在持續(xù)釋放組分外側(cè)，膠囊被延時釋放組分包覆；持續(xù)釋放組分包括藥物核心、有機(jī)酸層和含堿的乙基纖維素層，有機(jī)酸包覆在藥物核心外側(cè)，含堿的乙基纖維素包覆在有機(jī)酸外側(cè)，其中藥物核心包含柳氮磺胺吡啶和/或5-氨基水楊酸；膠囊由凝膠、羥丙基甲基纖維素或淀粉制得；延時釋放組分包括具有腸溶性質(zhì)的聚合物。本發(fā)明在使用時、口服給藥后，將該藥物傳遞到腸，且在腸中控制藥物釋放以提供藥物的持續(xù)釋放，水楊酸類藥物以足夠的濃度到達(dá)要治療的區(qū)域，并在該區(qū)域持續(xù)足夠長的時間，以提供局部治療效果。
【專利說明】一種用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療胃腸道疾病的藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種用于向腸道遞送水楊 酸類藥物的口服給藥組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 水楊酸類藥物用于治療胃腸道炎癥性疾病，如克羅恩?。–rohn'sdisease)和潰 瘍性結(jié)腸炎。柳氮磺胺吡啶（SASP)和5-氨基水楊酸（5-ASA)適用于慢性期和輕、中度活動 期病人。一般認(rèn)為SASP不能預(yù)防克羅恩病復(fù)發(fā)。對不能耐受SASP或過敏者可改用5-ASA。 對直腸和乙狀、降結(jié)腸病變可采用SASP或5-ASA制劑灌腸，經(jīng)肛門用藥。嚴(yán)重肝、腎疾患、 嬰幼兒、出血性體質(zhì)以及對水楊酸制劑過敏者不宜應(yīng)用SASP及5-ASA制劑。
[0003] 水楊酸類藥物存在藥效不能長期持續(xù)的問題，主要是藥物的活性成分釋放過快， 很可能藥物還沒有到達(dá)期望的作用位點(diǎn)，比如直腸內(nèi)，其活性成分就已經(jīng)釋放完畢，嚴(yán)重影 響藥效的發(fā)揮。
[0004] 一種方法是用直腸給藥形式如栓劑和灌腸劑，其能有效地將藥物傳遞到結(jié)腸的末 梢區(qū)域。而且也已研制出對小腸和結(jié)腸提供靶向藥物傳遞的口服制劑。這些制劑通常包括 片劑和丸劑，其被涂上包衣以阻止藥物在胃腸道的上部區(qū)域內(nèi)釋放。上述用于該目的的包 衣包含不溶于胃酸但溶于腸液的腸性（腸溶）材料。在US6, 534, 549中，也已描述了該輔 料能被存在于結(jié)腸中的微植物群生物降解。
[0005] 現(xiàn)需要一種能向腸或部分腸或腸的特定部分傳遞水楊酸類藥物的口服藥物緩釋 組合物，該組合物允許水楊酸類藥物以足夠的濃度到達(dá)要治療的區(qū)域，如腸的發(fā)炎部分，并 在該區(qū)域持續(xù)足夠長的時間，以提供局部治療效果。例如，對克羅恩病而言，治療效果需要 在整個腸內(nèi)或在小腸內(nèi)，而對潰瘍性結(jié)腸炎而言，治療效果可能需要在盲腸，結(jié)腸以及直腸 內(nèi)。對腎小球腎炎而言，在小腸底部三分之一處和大腸上部四分之一處需要足夠的藥物濃 度，以便該藥物能通過這些部分的腸的腸壁發(fā)揮其效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種用于向腸道遞送水楊酸類藥物 的口服給藥組合物，在使用時、口服給藥后，將該藥物傳遞到腸，且在腸中控制藥物釋放以 提供藥物的持續(xù)釋放，水楊酸類藥物以足夠的濃度到達(dá)要治療的區(qū)域，并在該區(qū)域持續(xù)足 夠長的時間，以提供局部治療效果。
[0007] 本發(fā)明提出的一種用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，所述組合物 包括持續(xù)釋放組分、膠囊和延時釋放組分，膠囊包覆在持續(xù)釋放組分外側(cè)，膠囊被延時釋放 組分包覆；
[0008] 持續(xù)釋放組分包括藥物核心、有機(jī)酸層和含堿的乙基纖維素層，有機(jī)酸包覆在藥 物核心外側(cè)，含堿的乙基纖維素包覆在有機(jī)酸外側(cè)，其中藥物核心包含柳氮磺胺吡啶和/ 或5-氨基水楊酸；
[0009] 膠囊由凝膠、羥丙基甲基纖維素或淀粉制得；
[0010] 延時釋放組分用于口服后阻止持續(xù)釋放組分在到達(dá)腸道之前釋放。
[0011] 本發(fā)明的組合物提供了藥物的延時和可控/持續(xù)釋放。其包括延時釋放組分以及 持續(xù)釋放組分。該延時釋放組分基本阻止了藥物在胃中釋放；更確切地說，口服后，釋放延 時，直到該組合物到達(dá)腸。當(dāng)該組合物到達(dá)腸時，延時釋放組分溶解或分解以允許持續(xù)釋放 組分被釋放。該持續(xù)釋放組分阻止全部藥物立即釋放。經(jīng)過一段時間后，當(dāng)通過腸時，該藥 物被釋放。
[0012] 優(yōu)選地，含堿的乙基纖維素層包括含氨的乙基纖維素。
[0013] 優(yōu)選地，含氨的乙基纖維素是Surelease。
[0014] 優(yōu)選地，含堿的乙基纖維素層還包括甘露醇的水溶性材料、葡萄糖的水溶性材料、 蔗糖的水溶性材料、聚乙二醇的水溶性材料、羥丙基甲基纖維素的水溶性材料、羥丙基纖維 素的水溶性材料、甲基纖維素的水溶性材料、三醋酸甘油酯的水溶性材料以及聚乙烯醇的 水溶性材料。
[0015] 優(yōu)選地，其用于在制備治療胃腸道炎性疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 優(yōu)選地，其用于在制備治療克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 優(yōu)選地，其用于在制備治療腎小球腎炎的藥物中的應(yīng)用。
[0018] 本文所使用的術(shù)語"腸"是指從胃延伸到肛門的消化道部分，在人類和其他動物 中，包括小腸和大腸兩部分。在人類中，小腸包括十二指腸，空腸和回腸，大腸包括盲腸和結(jié) 腸。
[0019] 通過使用例如"向腸傳遞水楊酸類藥物"或"向腸傳遞持續(xù)釋放組分"，"藥物在腸 中首先從膠囊中釋放"或"持續(xù)釋放組分在腸中首先從膠囊中釋放"這些短語，我們表示的 是口服后，大體上沒有藥物在胃腸道的上部區(qū)域（例如胃）釋放。例如，在到達(dá)腸前，不超 過15 %，優(yōu)選不超過10 %，最優(yōu)選不超過5 %的藥物從藥物傳遞組合物中釋放。通常，藥物 釋放開始于小腸內(nèi)。然而，藥物釋放可能會被大大延時，直到該藥物傳遞組合物到達(dá)大腸或 定向開始于腸的特定部分，例如十二指腸，空腸，回腸，盲腸或結(jié)腸。
[0020] 持續(xù)釋放組分控制藥物從劑型中釋放的速率。更具體地，一旦該劑型在口服后已 經(jīng)到達(dá)腸，該持續(xù)釋放組分也能控制藥物釋放的速率。
[0021] 通過術(shù)語"持續(xù)釋放"，我們表示的是在延時釋放組分溶解或分解時，不是所有的 藥物都會立即釋放，更確切地說，在經(jīng)歷一段時間后，該藥物才釋放。這段藥物釋放的時間 能夠控制，且藥物釋放的所需時間長短將取決于或至少部分取決于藥物加工的情況。
[0022] 對人類而言，口服物質(zhì)通常經(jīng)過3至5小時通過小腸，經(jīng)過25至50小時通過大腸。
[0023] 人們將意識到通過本發(fā)明的組合物顯示的釋放分布（體外和體內(nèi)）取決于被治療 的疾病癥狀。例如，適當(dāng)?shù)挠糜谥委熆肆_恩病的體內(nèi)分布為藥物在胃中最?。ɡ缧∮?% 的劑量）釋放，在小腸上部（十二指腸/空腸）開始大量釋放（大于5 %的劑量）并持續(xù)約 6至約24小時。對潰瘍性結(jié)腸炎而言，適當(dāng)?shù)姆植紴樗幬镌谛∧c底部（回腸末端）或盲腸 內(nèi)大量釋放并持續(xù)約6至24小時。對腎小球腎炎而言，適當(dāng)?shù)姆植紴樗幬镌诨啬c內(nèi)大量釋 放并持續(xù)約2至6小時或使藥物釋放首先發(fā)生在小腸下部三分之一處和大腸上部四分之一 處。
[0024] 適當(dāng)?shù)捏w外溶解測試是使用歐洲藥典漿式或籃式儀器，或美國藥典儀器1或2,以 及pH變化方法，例如在酸環(huán)境中2小時，隨后在37°C下，在例如pH6. 8的磷酸鹽緩沖液所模 擬的腸環(huán)境中。下表提供了能適當(dāng)治療不同疾病癥狀的體外溶解分布的例子：
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，其特征在于，所述組合物包 括持續(xù)釋放組分、膠囊和延時釋放組分，膠囊包覆在持續(xù)釋放組分外側(cè)，延時釋放組分涂覆 在膠囊表面； 持續(xù)釋放組分包括藥物核心、有機(jī)酸層和含堿的乙基纖維素層，有機(jī)酸包覆在藥物 核心外側(cè)，含堿的乙基纖維素包覆在有機(jī)酸外側(cè)，其中藥物核心包含柳氮磺胺吡啶和/或 5-氨基水楊酸； 膠囊由凝膠、羥丙基甲基纖維素或淀粉制得； 延時釋放組分包括具有腸溶性質(zhì)的聚合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，其特征在 于，含堿的乙基纖維素層包括含氨的乙基纖維素。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，其特征在 于，含氨的乙基纖維素是Sure lease。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，其特征 在于，含堿的乙基纖維素層還包括甘露醇的水溶性材料、葡萄糖的水溶性材料、蔗糖的水溶 性材料、聚乙二醇的水溶性材料、羥丙基甲基纖維素的水溶性材料、羥丙基纖維素的水溶性 材料、甲基纖維素的水溶性材料、三醋酸甘油酯的水溶性材料以及聚乙烯醇的水溶性材料。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，其特 征在于，具有腸溶性質(zhì)的聚合物為乙酸纖維素三辛酯CAT、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯HPMCP、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯PVAP、醋酸鄰苯二甲酸纖維素 CAP、紫膠、氧雜環(huán)丁烷聚合 物、二硫化物聚合物、異丁烯酸甲酯共聚物和/或甲基丙烯酸共聚物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物， 其特征在于，其用于在制備治療胃腸道炎性疾病的藥物中的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物，其特征在 于，其用于在制備治療克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的應(yīng)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述用于向腸道遞送水楊酸類藥物的口服給藥組合物， 其特征在于，其用于在制備治療腎小球腎炎的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P13/12GK104257669SQ201410499323
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月25日
【發(fā)明者】王康林, 馬婕, 武玉虹, 葛憲奎 申請人:合肥平光制藥有限公司