一種吖啶巰基四唑類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種吖啶疏基四唑類化合物及其制備方法和用途，其具有結(jié)構(gòu)式:本發(fā)明巧妙地在吖啶環(huán)的9位上連接同樣具有抗癌活性的四唑活性結(jié)構(gòu)，得到具有雙重抗腫瘤活性的吖啶衍生物。本發(fā)明的吖啶巰基四唑類化合物對胃癌MGC-803細胞株具有良好的抑制活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】一種吖啶巰基四唑類化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種吖啶巰基 四唑類化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥已上升為僅次于心血管疾病的人類第二大"殺手"疾病。癌癥和心血管疾病 已經(jīng)成為死亡的首要原因。癌癥的防治與研究具有十分重要的意義。
[0003] 吖啶化合物是一類重要的有機合成中間體，其衍生物表現(xiàn)出重要的生物活性，對 癌細胞具有良好的抑制作用，人們已從天然產(chǎn)物中提取或采用化學(xué)合成的方法獲得了大量 的吖啶類化合物，研究了它們的藥理活性和作用機理。為了改進它對DNA的親和性能、多 種酶的抑制性能和細胞毒性等，對其結(jié)構(gòu)改造進行了不斷的探索與改進。四唑類化合物的 PKa與羧基近似，藥理學(xué)活性的化合物中，經(jīng)常作為COOH的生物等價替代物，表現(xiàn)出各種各 樣的生物活性，包括抗菌、抗病毒、抗癌、治療心臟疾病及神經(jīng)退化疾病等。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有吖啶和四唑類化合物的研究，提供一種吖啶巰基四唑 類化合物及其制備方法和用途。
[0005] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0006] -種吖啶巰基四唑類化合物，其具有結(jié)構(gòu)式（VI):
[0007]
【權(quán)利要求】
1. 一種吖啶巰基四唑類化合物，其特征在于，其具有結(jié)構(gòu)式（VI):
2. 權(quán)利要求1所述的吖啶巰基四唑類化合物，其特征在于，所述吖啶巰基四唑類化合 物的合成路線如下：
具體制備方法如下： 步驟一：將5-6重量份的鄰溴苯甲酸（I)、4-5重量份的甲氧基苯胺（II)、7-8重量 份的碳酸鉀和〇. 1-0. 5重量份的銅粉混合，再加入20-30重量份的異戊醇作為溶劑，在 130-150°C下回流攪拌I. 5-2. 5h ;反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加500-700重量 份水，75-85 °C下反應(yīng)15-25min，趁熱過濾，洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至PH = 2,析出大量淡綠色沉淀，抽濾，所得固體用氯仿重結(jié)晶，得到化合物N-(對甲氧基苯基）鄰 氨基苯甲酸（III); 步驟二：將4-5重量份的N-(對甲氧基苯基）鄰氨基苯甲酸（III)及20-25重量份三 氯氧磷混合，于10_20min內(nèi)油浴上將反應(yīng)物加熱至85-90°C。當發(fā)生劇烈反應(yīng)時，立即撤去 熱浴。若反應(yīng)過于猛烈，可用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135-140°C，反應(yīng) I. 5-2. 5h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除過量三氯氧磷，剩余物在冷卻后傾入充分攪拌的濃氨水、 碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗滌燒瓶，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃 取，合并氯仿提取液，無水氯化鈣干燥過夜，過濾，蒸除溶劑，得到化合物2-甲氧基-9-氯吖 啶（IV); 步驟三：將1-1. 5重量份的2-甲氧基-9-氯吖啶（IV)與35-45重量份的丙酮，回流溶 解后加入〇. 5-1重量份的硫氰化鈉和0. 1-0. 2重量份的四丁基溴化銨，反應(yīng)0. 8-1. 5h后， 有亮黃色針狀晶體析出，抽濾，水洗滌后得到化合物2-甲氧基-9-吖啶異硫氰酸酯（V); 步驟四：將0. 1-0. 15重量份的NaN3溶于15-25重量份的二甲基甲酰胺中，20-40分鐘 內(nèi)在60-80°C油浴下，分批加入0. 2-0. 8重量份的2-甲氧基-9-吖啶異硫氰酸酯（V)，繼續(xù) 反應(yīng)l-2h。反應(yīng)結(jié)束后以濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3,有大量橙黃色固體析出，抽濾，無水乙醇重結(jié) 晶得目標產(chǎn)物2-甲氧基-9-吖啶巰基四唑（VI)。
3. 權(quán)利要求2所述的吖啶巰基四唑類化合物的用途，其特征在于，用于制備抗腫瘤的 藥物。
【文檔編號】A61K31/473GK104327044SQ201410522194
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】霍麗妮, 陳睿, 李培源, 蘇煒 申請人:廣西中醫(yī)藥大學(xué)