地榆或其提取物的新用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了地榆或其提取物在制備治療或預(yù)防由放療和/或化療引起的胃腸道功能紊亂的藥物中的用途。本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，使用地榆或其提起物在治療化療引起的腹瀉患者過(guò)程中，表現(xiàn)出了明顯優(yōu)于陽(yáng)性止瀉藥物的藥效活性，其臨床有效率高達(dá)100％，治愈率高達(dá)65～70％，由此可見，將地榆或其提取物用于治療化療引起的腹瀉，其療效顯著優(yōu)于常規(guī)止瀉藥，更適宜于對(duì)化療患者使用。
【專利說(shuō)明】地榆或其提取物的新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及地榆或其提取物的新用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 胃腸道功能紊亂，又稱胃腸神經(jīng)官能癥，是一組胃腸綜合征的總稱。胃腸功能紊亂 是臨床常見的功能性腸道疾病，約占胃腸道疾病的40?60%。其中腸易激綜合癥（IBS)在 成人中的患病率為10%?22%，女性略多見。其主要臨床表現(xiàn)為無(wú)器質(zhì)性病變的腹痛、腹 瀉、便秘等消化系統(tǒng)癥狀。起病大多緩慢，病程可積年累月，發(fā)病呈持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作。
[0003] 有關(guān)本癥的發(fā)病機(jī)制，迄今還沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。但有研究表明，精神因素在本癥的 發(fā)生和發(fā)展中起重要的作用，如有過(guò)度勞累、情緒緊張、家庭糾紛、生活和工作上的困難等， 若長(zhǎng)期得不到合理解決，均可干擾高級(jí)神經(jīng)的正?；顒?dòng)，影響植物神經(jīng)功能，進(jìn)而引起胃腸 道功能障礙。
[0004] 臨床研究表明，在采用放、化療手段治療腫瘤后會(huì)引起胃腸道功能紊亂，特別是引 起嘔吐、腹瀉或其他相關(guān)癥狀。經(jīng)常腹瀉可降低身體的抵抗力，使人體對(duì)傳染病及各種感染 的抗病能力減弱；腹瀉還嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，有些患者甚至因腹痛腹瀉頻繁而不敢 或者是無(wú)法正常上班；反復(fù)腹瀉刺激腸粘膜可以引起腸粘膜的病變，如轉(zhuǎn)變?yōu)闈冃越Y(jié)腸 炎，甚至惡變。
[0005] 目前治療腹瀉可用化學(xué)藥物療法，例如口服復(fù)方苯乙哌啶或易蒙停，或者灌腸給 藥例如奴夫卡因?；瘜W(xué)藥物往往難以取得滿意療效，同時(shí)這些藥物存在抗腸易激綜合癥 (IBS)譜窄、副作用大、易復(fù)發(fā)等缺陷。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在抗IBS藥的研制與開發(fā)方面越來(lái)越 注重傳統(tǒng)藥物，使得傳統(tǒng)醫(yī)藥在本病的治療中占有很重要的地位。
[0006] 03112782. 7號(hào)中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種"治療腸功能紊亂疾病的中藥組合物 及其制劑"，該方案以"整體觀念"和"辨證施治"的原則提供了如下配方：柴胡6?15克， 白芍5?20克，川芎3?10克，白術(shù)6?20克，茯苓6?12克，甘草5?20克。
[0007] 200410014337. 4號(hào)中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種"治療腸功能紊亂的中藥組合物 及其制備方法"，該方案提供了由柴胡6?15克，白芍5?20克，太子參6?12克，甘草 5?20克組成的配方和制劑方法。
[0008] 201310050193. 7號(hào)中國(guó)發(fā)明專利公開了"一種治療胃腸功能紊亂的藥物及其制 備方法"，該方案提供了由馬齒莧、薏苡仁、白扁豆、芡實(shí)等藥物按一定重量配比制備而成的 藥物，該藥物具有調(diào)理腸胃、健脾和胃、消食調(diào)中、益胃生津的功效，可用于治療腸胃功能紊 舌L


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 當(dāng)前化療或放療過(guò)程中，特別是化療藥物容易導(dǎo)致常常損傷腸粘膜的完整性，導(dǎo) 致消化功能障礙。腹瀉在腫瘤化療中很常見，比例大約75%，每日超過(guò)5次或出現(xiàn)血性腹瀉 時(shí)應(yīng)立即停止化療并需要及時(shí)對(duì)癥治療，輕者停止化療或應(yīng)用止瀉藥即可停止。
[0010] 洛哌丁胺，適用于急性腹瀉以及各種病因引起的慢性腹瀉，對(duì)胃、腸部分切除術(shù)后 和甲亢引起的腹瀉也有較好療效，本品尤其適用于臨床上應(yīng)用其他止瀉藥效果不顯著的慢 性功能性腹瀉。然而，發(fā)明人在對(duì)化療患者治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，如洛哌丁胺這類止瀉效果明顯 的常規(guī)止瀉藥物，對(duì)化療引起的腹瀉有效率僅約50 %，治愈率僅約16%，其結(jié)果表明，常規(guī) 止瀉藥物對(duì)化療所致腹瀉治療效果不佳。因此，本發(fā)明的目的旨在提供一種能夠有效預(yù)防 或治療化療或放療引起的胃腸功能紊亂的藥物或方法。
[0011] 具體地，本發(fā)明提供了地榆或其提取物在制備治療或預(yù)防由放療和/或化療引起 的胃腸道功能紊亂的藥物中的用途。
[0012] 進(jìn)一步地，所述提取物為水或與水混溶溶劑的提取物。
[0013] 更進(jìn)一步地，所述與水混溶溶劑是指能與水以任意比例混合的溶劑。
[0014] 其中，所述與水混溶溶劑選自甲醇、乙醇、丙三醇、甲酸、乙酸、丙酮或四氫呋喃，優(yōu) 選為乙醇或丙酮。
[0015] 進(jìn)一步地，所述地榆提取物為地榆鞣質(zhì)。
[0016] 其中，所述地榆鞣質(zhì)的制備方法可以參見現(xiàn)有技術(shù)中常見的制備方法。本發(fā)明一 個(gè)【具體實(shí)施方式】中，采用如下方法制備：
[0017] (1)取地榆，粉碎，70 %丙酮提取，提取液回收丙酮，濃縮液加水，靜置，濾去沉淀， 收集濾液，用乙酸乙酯萃取，收集萃取液，回收乙酸乙酯，濃縮干燥，即得，粗品鞣質(zhì)；
[0018] (2)取粗品鞣質(zhì)，加水溶解，靜置，濾過(guò)沉淀，濾液加入明膠溶液，靜置，收集沉淀， 干燥后取出，用90 %丙酮提取，提取液減壓回收丙酮，濃縮，干燥，即得。
[0019] 其中，所述地榆為薔薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.和/或長(zhǎng)葉地榆 Sanguisorba officinalis L. var. Iongifolia(Bert. )Yu et Li 的根。
[0020] 進(jìn)一步地，所述藥物是治療或預(yù)防由放療和/或化療治療肺癌、胃癌、大腸癌、乳 癌或頸轉(zhuǎn)移癌患者時(shí)引起的胃腸道功能紊亂的藥物。
[0021] 進(jìn)一步地，所述胃腸道功能紊亂為腹瀉或/和潰瘍。
[0022] 進(jìn)一步地，所述胃腸道功能紊亂是腸易激綜合征、便秘型腸易激綜合征、腹瀉型腸 易激綜合征或便秘腹瀉交替型腸易激綜合征中的一種或多種。
[0023] 更進(jìn)一步地，所述藥物是治療或預(yù)防伴有腹瀉、潰瘍或/和其他相關(guān)癥狀的腸易 激綜合征的藥物。
[0024] 在一具體實(shí)例中，所述地榆提取物是由下述方法制備而成：
[0025] (1)提?。喝〉赜芊鬯槌纱址?，用水、乙醇、含水乙醇、丙酮或含水丙酮提取后，濾 過(guò)，濃縮，得濃縮液；
[0026] (2)純化：取濃縮液，再經(jīng)常規(guī)分離方法處理后，即得。
[0027] 其中，所述常規(guī)分離方法包括色譜法、蛋白質(zhì)沉淀法、溶劑法或上述方法的結(jié)合。
[0028] 進(jìn)一步地，所述色譜法為吸附色譜，優(yōu)選使用凝膠和/或大孔吸附樹脂。
[0029] 進(jìn)一步地，所述蛋白質(zhì)沉淀法，優(yōu)選采用明膠進(jìn)行沉淀。
[0030] 進(jìn)一步地，所述溶劑法例如是將含濃縮液的水溶液脫脂處理后，再用乙酸乙酯萃 ??；或者可以是將濃縮液溶于乙醇和乙酸乙酯中，加乙醚或石油醚析出沉淀，收集所得沉淀 即得地榆提取物。
[0031] 更進(jìn)一步地，該提取物是由下述方法制備而成：
[0032] (1)提?。喝〉赜芊鬯槌纱址郏盟⒁掖?、10% -90%的含水乙醇、丙酮或50-90% 的含水丙酮提取后，濾過(guò)，濃縮，得濃縮液；
[0033] (2)純化：取濃縮液，采用大孔吸附樹脂進(jìn)行吸附除雜，先用水洗脫至無(wú)色，再用 10%乙醇洗脫，最后用60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，干燥，即得地榆提取物；或 [0034] 取濃縮液，脫脂后，用乙酸乙酯萃取，即得地榆提取物。
[0035] 優(yōu)選地，所述的含水乙醇的濃度為70wt% ;含水丙酮的濃度為70wt%。
[0036] 其中，所述大孔吸附樹脂為非極性樹脂或低極性樹脂，優(yōu)選DA-201、D-IO1、 LSA-20、HP-10或AB-8型大孔吸附樹脂。
[0037] 以上所述的提取，可以采用現(xiàn)代技術(shù)中大生產(chǎn)上和藥物上可接受的各種提取方法 進(jìn)行提取，如浸漬提取、滲漉提取、回流提取、微波輔助提取、超聲提取、超臨界提取等；提取 液濃縮，可以采用常壓濃縮、也可以采用減壓濃縮等；濃縮液干燥，可以采用熱風(fēng)干燥、真空 減壓干燥、微波（真空）干燥、噴霧干燥等大生產(chǎn)上和藥物上可接受的各種干燥方式。
[0038] 本發(fā)明的又一目的在于提供一種用于預(yù)防和/或治療胃腸道功能紊亂的制劑，其 含有所述地榆或其提取物。地榆或地榆細(xì)粉或其各種提取物，直接制成散劑、顆粒劑、膠囊 齊U、片劑、軟膏劑或栓劑等臨床上可接受的制劑；或加入藥學(xué)上可接受的適宜的載體或輔助 性成分（輔料），制成丸劑、顆粒劑、口服液、膠囊劑、片劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑、栓劑或 凝膠劑等臨床上可接受的制劑。所述制劑優(yōu)選為口服制劑，例如顆粒劑、丸劑、片劑或膠囊 等。
[0039] 可以釆用常規(guī)制劑技術(shù)制備含有本發(fā)明所述地榆提取物和藥學(xué)上可接受的賦形 齊U的各種劑型。對(duì)于劑型及其所采用的相應(yīng)制劑手段和藥學(xué)上可接受的賦形劑本發(fā)明不作 限制。
[0040] 本發(fā)明可獲得的有益效果至少包括：
[0041] 1、本發(fā)明提供了地榆的一種新的臨床應(yīng)用價(jià)值，并且原生藥粉即可實(shí)現(xiàn)臨床療 效。
[0042] 2、本發(fā)明提供的地榆及其制劑用于預(yù)防或治療胃腸道功能紊亂，例如由放、化療 引起的腹瀉或其他相關(guān)癥狀等，效果較好且安全無(wú)毒副作用。
[0043] 3、本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，使用地榆或其提起物在治療化療引起的腹瀉患者過(guò)程中， 表現(xiàn)出了明顯優(yōu)于陽(yáng)性止瀉藥物的藥效活性，其臨床有效率高達(dá)100%，治愈率高達(dá)65? 70%，由此可見，將地榆或其提取物用于治療化療引起的腹瀉，其療效顯著優(yōu)于常規(guī)止瀉 藥，更適宜于對(duì)化療患者使用；當(dāng)然，由本發(fā)明實(shí)驗(yàn)也可以看出，臨床用于止瀉的藥物雖然 能夠治療化療引起的腹瀉，但是療效不佳，大部分患者可能會(huì)因腹瀉問(wèn)題停止化療，從而導(dǎo) 致其癌癥疾病的治療有被延誤的風(fēng)險(xiǎn)。如果使用地榆或其提取物，由于其較高的有效率和 治愈率，可以有效降低現(xiàn)有止瀉藥物帶來(lái)的延誤治療風(fēng)險(xiǎn)，為臨床用藥提供了新的選擇。 [0044] 當(dāng)然，地榆在化療過(guò)程中的使用也有研究，但主要是地榆有改善放化療引起的骨 髓抑制的作用，然而，骨髓抑制和放化療引起的胃腸道功能紊亂是截然不同的概念，二者之 間沒(méi)有聯(lián)系：骨髓抑制是放化療對(duì)骨髓造血干細(xì)胞造成的一種細(xì)胞毒性作用，表現(xiàn)為外周 血白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞數(shù)量下降，其損傷部位在骨髓造血系統(tǒng)。放化療引起的胃腸道功 能紊亂則是放化療對(duì)胃腸道粘膜造成的毒副作用，特別是化療藥物常常損傷腸粘膜的完整 性，導(dǎo)致消化功能障礙，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，其損傷部位在消化道。由此可見，化療所致骨髓 抑制和腹瀉是完全不同的病理機(jī)制，目前還無(wú)法解釋地榆如此良好的功效是否與治療骨髓 抑制的作用有關(guān)，兩者之間的關(guān)聯(lián)性還有待進(jìn)一步研究。
[0045] 本發(fā)明所提供的藥物僅由地榆單味中藥制備而成，相比配方組成復(fù)雜的中藥復(fù)方 制劑而言，具有制備方法簡(jiǎn)單，質(zhì)量可控，更適用于工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0046] 為使本發(fā)明更加容易理解，下面將結(jié)合實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅 起說(shuō)明性作用，并不局限于本發(fā)明的應(yīng)用范圍，下列實(shí)施例中未提及的具體實(shí)驗(yàn)方法，通常 按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。
[0047] 未特別說(shuō)明之處，" ％ "表示重量百分比。
[0048] 實(shí)施例1地榆原生藥粉及含有地榆原生藥粉的丸劑的制備
[0049] 取地榆1000g，凈制，按常規(guī)方法粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，混勻，即得地榆原生藥 粉。取地榆原生藥粉，每IOOg粉末用煉蜜大約40g，合坨、制丸，包裝，制成丸劑，規(guī)格為每丸 含原生藥粉0. 72g，即得地榆丸。
[0050] 【用法用量】口服。每天2?3次，每次1?2丸。
[0051] 實(shí)施例2地榆提取物及含有該地榆提取物的顆粒劑的制備
[0052] 取地榆粗粉1000g，粉碎為粗顆粒，10倍量70 %丙酮超聲提取2次，每次lh，藥液 濾過(guò)，濾液45°C減壓回收丙酮至完全，倒出濃縮液，加水至800ml，放置Ih,濾去沉淀，收集 濾液，用3倍量的水飽和乙酸乙酯萃取2次，收集萃取液，45°C減壓回收乙酸乙酯至完全，倒 出濃縮液，置45°C水浴干燥至干，45°C真空干燥12h，即得，粗品鞣質(zhì)。取上述粗品鞣質(zhì)，力口 水400ml溶解，放置lh，濾過(guò)沉淀，濾液置于蒸發(fā)皿中，緩慢噴入明膠溶液150ml (5g明膠溶 于150ml水中），放置lh，收集沉淀，冷凍干燥12h后取出，研磨成細(xì)分，用90%丙酮500ml 超聲提取2h，藥液于45°C減壓回收丙酮至完全，倒出濃縮液，45°C真空干燥12h，即得。
[0053] 將上述地榆提取物與200g淀粉、IOOg糊精混合，采用常規(guī)制劑手段制備成顆粒， 干燥，得顆粒約665g，每Ig顆粒含I. 5g生藥材。
[0054] 【用法用量】口服。每天2?3次，每次10g。
[0055] 以下通過(guò)試驗(yàn)例具體說(shuō)明本發(fā)明的有益效果。
[0056] 放、化療是目前治療腫瘤的主要手段之一，而放、化療會(huì)引起消化道毒副反應(yīng)如惡 心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，影響放、化療的正常進(jìn)行，并且常常使腫瘤患者不能耐受放、化療或 中斷放、化療，延誤病情。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，地榆或其提取物對(duì)于預(yù)防或治療放、化 療引起的腹瀉有良好的臨床效果。
[0057] 本發(fā)明所述腹瀉表現(xiàn)為排便次數(shù)明顯超過(guò)平日習(xí)慣的頻率，糞質(zhì)稀薄，水分增加， 每日排便量超過(guò)200g，或含未消化食物或膿血、粘液。常伴有排便急迫感、肛門不適、失禁等 癥狀。
[0058] 所述重度腹瀉表現(xiàn)為排便次數(shù)極具增加（3 7次），呈噴射性水樣便，排出物或未 消化食物重度增加，甚至大便失禁，患者已經(jīng)無(wú)法正常生活。
[0059] 試驗(yàn)例1地榆治療由化療引起的腹瀉或其他相關(guān)癥狀的臨床觀察
[0060] 1材料與方法
[0061] I. 1臨床資料共收治54例腫瘤化療患者，其中男性33例，女性21例；中位年齡 59歲（35?73)，K氏行為狀態(tài)評(píng)分70?100 ;肺癌18例，胃癌12例，大腸癌8例，乳癌14 例，頸轉(zhuǎn)移癌2例。
[0062] 1. 2用藥方法54例患者，采用隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)，即18例患者單純采用化療，18 例采用實(shí)施例1中地榆丸制劑治療（實(shí)驗(yàn)組1);另外18例患者采用實(shí)施例2中地榆顆粒 制劑治療（實(shí)驗(yàn)組2)，每例患者均用2個(gè)周期（21天一個(gè)周期）方案。
[0063] 1. 3腹瀉評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為I、II、III、IV級(jí)，其中III、IV級(jí)為重 度毒性反應(yīng)。I級(jí)：大便次數(shù)增加〈4次/日，排出物量輕度增加；II級(jí)：大便次數(shù)增加 4? 6次/日，排出物量中度增加，不影響日常生活；III級(jí)：大便次數(shù)增加（7次/日），失禁，需 24h靜脈補(bǔ)液，需住院治療，排出物量重度增加，影響日常生活；IV級(jí)：危及生命（如血液動(dòng) 力學(xué)衰竭）。
[0064] 1. 4結(jié)果統(tǒng)計(jì)54例隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)周期統(tǒng)計(jì)在一起作為實(shí)驗(yàn)組（η = 18)。
[0065] 2 結(jié)果
[0066] 地榆制劑治療化療引起的腹瀉效果比較見表1，其中對(duì)照組重度腹瀉率（III、IV 度）為33. 3%，實(shí)驗(yàn)組1和實(shí)驗(yàn)組2均為5. 56%，卡方檢驗(yàn)，P〈0. 01。
[0067] 表1各實(shí)驗(yàn)組腹瀉率比較

【權(quán)利要求】
1. 地榆或其提取物在制備治療或預(yù)防由放療和/或化療引起的胃腸道功能紊亂的藥 物中的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述提取物為水或與水混溶溶劑的提取 物；所述與水混溶溶劑是指能與水以任意比例混合的溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于：所述與水混溶溶劑選自甲醇、乙醇、丙三 醇、甲酸、乙酸、丙酮或四氫呋喃，優(yōu)選為乙醇或丙酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述地榆提取物為地榆鞣質(zhì)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于：所述地榆鞣質(zhì)的制備方法如下： (1) 取地榆，粉碎，70 %丙酮提取，提取液回收丙酮，濃縮液加水，靜置，濾去沉淀，收集 濾液，用乙酸乙酯萃取，收集萃取液，回收乙酸乙酯，濃縮干燥，即得，粗品鞣質(zhì)； (2) 取粗品鞣質(zhì)，加水溶解，靜置，濾過(guò)沉淀，濾液加入明膠溶液，靜置，收集沉淀，干燥 后取出，用90%丙酮提取，提取液減壓回收丙酮，濃縮，干燥，即得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述地榆為薔薇科植物地榆Sanguisorba officinalisL?和/或長(zhǎng)葉地偷SanguisorbaofficinalisL.var.longifolia(Bert.)Yuet Li的根。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述藥物是治療或預(yù)防由放療和/或化 療治療肺癌、胃癌、大腸癌、乳癌或頸轉(zhuǎn)移癌患者時(shí)引起的胃腸道功能紊亂的藥物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述胃腸道功能紊亂為腹瀉或/和潰瘍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述胃腸道功能紊亂是腸易激綜合征、 便秘型腸易激綜合征、腹瀉型腸易激綜合征或便秘腹瀉交替型腸易激綜合征中的一種或多 種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：所述藥物是治療或預(yù)防伴有腹瀉、潰瘍 或/和其他相關(guān)癥狀的腸易激綜合征的藥物。
【文檔編號(hào)】A61P1/00GK104510810SQ201410524372
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2014年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月8日
【發(fā)明者】蘇柘僮, 熊永愛(ài), 鄒俊波 申請(qǐng)人:成都百草和濟(jì)科技有限公司