3,6-二取代的呫噸鎓鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明大體上涉及使用如本申請(qǐng)進(jìn)一步定義的具體呫噸鎓化合物式(II)化合物的工藝、用途、方法和物質(zhì)。這些化合物可例如在治療τ蛋白病例如阿爾茨海默病中用作藥物。
【專利說明】3, 6-二取代的咕噸鐺鹽
[0001] 本發(fā)明是中國發(fā)明申請(qǐng)（發(fā)明名稱為3, 6-二取代的咕噸鎗鹽；申請(qǐng)?zhí)枮?200980156193. 7 ;申請(qǐng)日為2009年12月10日）的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明大體上涉及使用具體的咕噸鐵（xanthylium)化合物的工藝、用途、方法和 物質(zhì)。這些化合物可例如在治療τ蛋白?。╰auopathies)例如阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease)中用作藥物。

【背景技術(shù)】
[0003] 為了更充分地描述和公開本發(fā)明及本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的狀態(tài)，本申請(qǐng)引用多篇專利 和出版物。將這些參考文獻(xiàn)中的每篇都全文引入本申請(qǐng)作為參考，就如同具體且單獨(dú)地指 明將每篇參考文獻(xiàn)引入本申請(qǐng)作為參考。
[0004] 在本說明書通篇（包括所附權(quán)利要求書）中，除非另有說明，術(shù)語"包含"或"包括" 應(yīng)該被理解為是指所描述的整數(shù)或步驟或整數(shù)組群或步驟組群，但不排除任何其它整數(shù)或 步驟或整數(shù)組群或步驟組群。
[0005] 必須指出的是，除非另有說明，說明書和所附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式包括 復(fù)數(shù)指代。因此，例如當(dāng)提及"藥物載體"時(shí)，其包括兩種或更多種上述載體的混合物。
[0006] 在本申請(qǐng)中通常將范圍表達(dá)成從"約"一個(gè)具體數(shù)值和/或至"約"另一個(gè)具體數(shù) 值。當(dāng)如此表達(dá)范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括從所述一個(gè)具體數(shù)值和/或至所述另一個(gè)具 體數(shù)值。類似地，當(dāng)數(shù)值通過前綴"約"而以近似的方式表示時(shí)，應(yīng)該理解的是，所述具體數(shù) 值形成另一個(gè)實(shí)施方案。
[0007] 癡呆（例如阿爾茨海默?。ˋD))癥狀的特征通常在于，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞內(nèi)和/ 或細(xì)胞外沉積物（例如β_淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)物（NFT))在受到影響的患者 腦中的進(jìn)行性積聚。這些損傷的出現(xiàn)大部分與病理性神經(jīng)原纖維變性和腦萎縮及認(rèn)知缺損 相關(guān)（參見例如 Mukaetova-Ladinska, Ε. Β.，et al.，2000, Am. J. Pathol.，Vol. 157, No. 2, ρ p. 623-636)〇
[0008] 在AD中，神經(jīng)斑和NFT都含有雙股螺旋形細(xì)絲（paired helical filaments, PHF)， 所述雙股螺旋形細(xì)絲的主要成分是與微管相關(guān)的τ蛋白（參見例如Wischik et al.，1988, PNAS USA, Vol. 85, PP. 4506-4510)。斑塊還含有細(xì)胞外 β -淀粉樣蛋 白原纖維，其源自對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白（APP)的異常加工（參見例如Kang et al.，1987, Nature, Vol. 325, ρ. 733)。由 Wischik 等人撰寫的文章（在' Neurobiology of Alzheimer's Disease'，2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S. J. , The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford 中） 詳細(xì)討論了 τ蛋白在神經(jīng)變性癡呆的發(fā)病機(jī)理中的可能作用。τ蛋白正常形成的缺失、病 理性PHF的積聚和額中部皮質(zhì)中的突觸缺失都與認(rèn)知缺損相關(guān)。另外，突觸缺失和錐體細(xì) 胞缺失都與τ蛋白反應(yīng)性神經(jīng)原纖維病理的形態(tài)學(xué)測量結(jié)果相關(guān)，其在分子水平平行于 τ蛋白池在阿爾茨海默病中由可溶性形式幾乎全部重新分配成聚合形式（即PHF)。
[0009] τ蛋白以可變剪接同工型（alternatively-spliced isoform)的形式存在，其含 有相應(yīng)于微管結(jié)合域的重復(fù)序列的3或4個(gè)拷貝（參見例如Goedert, M.，et al.，1989, EMBO J.，Vol. 8, ρρ· 393-399 ;Goedert，Μ·，et al.，1989, Neuron, Vol. 3, ρρ· 519-526)。PHF 中的 τ蛋白以蛋白水解的方式被加工成核心域（參見例如Wischik，C.M.，et al.，1988，PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888 ；ffischik et al. , 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510 ； Novak, M. , et al. , 1993, EMBO J. ,Vol. 12, pp. 365-370)，所述核心域由重復(fù)域的相移版本 (phase-shifted version)構(gòu)成；在穩(wěn)定的τ蛋白-τ蛋白相互作用中僅涉及三個(gè)重復(fù)域 (參見例如 Jakes, R.，et al·，1991，EMBO J·，Vol. 10, pp. 2725-2729)。PHF 樣 τ 蛋白聚集 物一旦形成就作為用于進(jìn)一步捕獲的種子且為全長τ蛋白的蛋白水解加工提供模板（參 見例如 Wischik et al·，1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218)。
[0010] 在進(jìn)到PHF中的τ蛋白的重復(fù)域中觀察到相移（phase shift)，這表明所述重 復(fù)域在進(jìn)到細(xì)絲的過程中經(jīng)歷被誘導(dǎo)的構(gòu)象變化。據(jù)信在AD發(fā)病中該構(gòu)象變化可通過 τ蛋白與病理性底物例如受損或突變的膜蛋白結(jié)合來引發(fā)（參見例如Wischik，C.M.，et al.，1997, in "Microtubule-associated proteins !modifications in disease，'，Eds. Avila, J. , Brandt, R. and Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp.185-241)。
[0011] 在PHF形成和積聚的過程中，PHF首先組裝以在細(xì)胞質(zhì)中形成無定形的聚集物， 其可能來自早期的τ蛋白低聚物，所述早期的τ蛋白低聚物在PHF組裝前或在PHF組 裝期間被截短（參見例如 Mena, R.，et al.，1995, Acta Neuropathol.，Vol. 89, pp. 50-56 ; Mena, R.，et al·，1996, Acta Neuropathol.，Vol. 91，pp. 633-641)。這些細(xì)絲然后繼續(xù)形 成典型的細(xì)胞內(nèi)NFT。在該狀態(tài)下，PHF包含由經(jīng)截短的τ蛋白構(gòu)成的核心和含有全長τ 蛋白的毛狀外殼（參見例如 Wischik et al.，1996，PNAS USA, Vol. 93，ρρ· 11213-11218)。 組裝過程是指數(shù)級(jí)的，其消耗功能正常的τ蛋白的細(xì)胞池且誘導(dǎo)新的τ蛋白 的合成以彌補(bǔ)這種缺乏（參見例如Lai, R. Υ. Κ.，et al.，1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, No. 3, pp. 433-445)。最終，神經(jīng)元的功能缺損發(fā)展為細(xì)胞死亡，其 留下細(xì)胞外NFT。細(xì)胞死亡與細(xì)胞外NFT的數(shù)量高度相關(guān)（參見例如Wischik et al. , in iNeurobiology of Alzheimer's Disease'，2nd Edition, 2001, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S. J. , The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)。當(dāng)纏結(jié)物被排出到細(xì)胞外空間中時(shí)，神經(jīng)元的毛狀外殼發(fā)生進(jìn)行性 缺失且伴有N末端τ蛋白免疫反應(yīng)性的相應(yīng)缺失，但保留了與PHF核心相關(guān)的τ蛋白免 疫反應(yīng)性（參見例如 Bondareff, W. et al.，1"4, J. Neuropath. Exper. Neurol.，Vol. 53, No ? 2, ρρ· 158-164)。
[0012] 先前已證實(shí)咕噸鎗化合物（也稱為焦寧化合物）可作為熒光染料。先前披露的咕 噸鎗化合物包括：
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 化合物在制備用于通過療法在人體或動(dòng)物體中進(jìn)行治療或預(yù)防的方法的藥物中的 用途，其中所述化合物為式（II)化合物： 其中
為抗衡離子； Y為O且Z為N或C-R5;或 Y為NH且Z為N ;或 Y為S且Z為C-R5 ; -R1和-R2各自獨(dú)立為飽和CV6烷基，或-R1和-R 2與它們所連接的氮原子一起形成飽 和C3_7雜環(huán)； -R3和-R4各自獨(dú)立為飽和CV6烷基，或-R3和-R 4與它們所連接的氮原子一起形成飽 和C3_7雜環(huán)； -R5獨(dú)立為-H ;或飽和Cp6烷基，所述飽和CV6烷基為未取代的或取代有一個(gè)或多個(gè)取 代基-R5a ;或苯基，所述苯基為未取代的或取代有一個(gè)或多個(gè)取代基-R5a ; 每個(gè)-R5a 獨(dú)立選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OR6、-SH、-SR6、-CN、-NO 2、-NH2、-NHR6、-NR62、-N HC( = 0)R6、-NR6C( = 0)R6、-C( = 0)0R6、-0C( = 0)R6、-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHR6、-C(= 0. NR62、-C ( = 0) R6、-C ( = 0) OH、-S ( = 0) R6、-S ( = 0) 2R6 和-S ( = 0) 20H ; 每個(gè)-R6獨(dú)立為飽和脂肪族Q_4烷基、苯基或芐基； -R7和-R8各自獨(dú)立選自-H、飽和Cp4烷基、C2_ 4烯基和鹵代Cp4烷基；和 另外，當(dāng)Z為C-R5且R5為苯基時(shí)，-R7和-R8可各自獨(dú)立為橋接基團(tuán)W，所述橋接基團(tuán)W 與所述R5相連； W為0、NR17、S或C(R17)2，其中每個(gè)R17獨(dú)立選自H、飽和脂肪族Cp 4烷基和R5A。
2. 權(quán)利要求 1 的用途，其中 Γ 選自 NO3' ClO4' F' Cl' Br' Γ、ZnCl3' FeCl4-和 PF6'
3. 權(quán)利要求1或2的用途，其中所述化合物為式（IIa)化合物： 其中
為抗衡離子； -R9和-Rltl各自獨(dú)立為飽和CV6烷基，或-R9和-R ltl與它們所連接的氮原子一起形成飽 和C3_7雜環(huán)； -R11和-R12各自獨(dú)立為飽和CV6烷基，或-R11和-R 12與它們所連接的氮原子一起形成 飽和C3_7雜環(huán)；和 -R5如就式（II)化合物所定義。
4. 權(quán)利要求1或2的用途，其中所述化合物為式（IIb)化合物：
其中 Y為〇或NH且Z為N ;或 Y為S且Z為C-R5 ;和 X' -R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-R 7 和-R8 如就式（II)化合物所定義。
5. 權(quán)利要求1或2的用途，其中所述化合物為式（VI)化合物：
其中X' Y、W、-R1、-R2、-R3、-R4和-R 5a如就式（II)化合物所定義。
6. 權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物為式（Via)化合物：
其中X' -R1、-R2、-R3、-R4、-R5和-R 5a如就式（VI)化合物所定義。
7. 權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自：
氯化3, 6-二（二乙基氨基）咕噸鎗
溴化3, 6_二（二乙基氨基）咕噸鎗
四氯鐵酸3, 6-二（二乙基氨基）咕噸鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）咕噸鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）咕噸鎗· HNO3
氣化9_乙基_3, 6_二（二乙基氛基）咕噸鐵
硝酸3, 6-二（二甲基氨基）咕噸鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）-9-(4-二乙基氨基苯基）咕噸鎗
硝酸3, 6-二（二乙基氨基）-9-(4-硝基苯基）咕噸鐵
硝酸3, 6-二嗎啉代咕噸鎗
硝酸3, 6-二哌啶子基咕噸鎗
硝酸3, 6-二吡咯烷子基咕噸鎗
碘化3, 6-二（二乙基氨基）噻噸鎗
三氯鋅酸3, 6-二（二甲基氨基）噻噸鎗
三氯鋅酸3, 6-二（二甲基氨基）-1，9-二甲基噻噸鎗
氯化3, 7-二（二甲基氨基）吩嗪鎗
高氯酸3, 7-二（二甲基氨基）吩噁嗪鎗
氯化3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩嗪鐵
高氯酸3-二乙基氨基-7-二甲基氨基吩噁嗪鎗
六氣憐酸2, 6, 10-二（二乙基氛基）-2H-4, 8, 12-二氧雜-二苯并[cd, mn]花鐵。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物 用于在患者中治療或預(yù)防τ蛋白病的方法中；或 用于在患者中治療或預(yù)防τ蛋白聚集疾病的方法中；或 用于在患者中治療或預(yù)防以下疾病的方法中，所述疾病為阿爾茨海默?。ˋD)、匹克病、 進(jìn)行性核上性麻痹（PSP)、額顳癡呆（FTD)、與染色體17相關(guān)的額顳癡呆伴隨帕金森綜合征 (FTDP-17)、去抑制-癡呆-帕金森-萎縮綜合征（DDPAC)、蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性（PPND)、 關(guān)島-ALS綜合征、蒼白球-黑質(zhì)-盧伊體變性（PNLD)、皮質(zhì)-基底變性（CBD)、具有嗜銀性 顆粒的癡呆（AgD)、拳擊員癡呆（DP)、唐氏綜合征（DS)、盧伊體癡呆（DLB)、亞急性硬化性全 腦炎（SSPE)、MCI、C型尼-皮?。∟PC)、Β型圣菲利波綜合征、粘多糖貯積病III B(MPS III B)、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（DM)、DMl或DM2或慢性創(chuàng)傷性腦?。–TE)。
9. 化合物在制備用于在患者中診斷或預(yù)測τ蛋白病的方法中的診斷劑或預(yù)測劑中的 用途，其中所述化合物為如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所定義的化合物，且其中所述化合物與 一個(gè)或多個(gè)可檢測的標(biāo)記整合、綴合、螯合或結(jié)合。
10. 式（II)化合物：
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R 7和R8如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所定義， 條件是所述化合物不是： 三氯鋅酸3, 6-二（二甲基氨基）噻噸鎗（"化合物L(fēng)Z"）； 高氯酸3, 6-二（二甲基氨基）噻噸鎗（"化合物L(fēng)P"）； 氯化3, 7-二（二甲基氨基）吩嗪鎗（"化合物MC"）； 高氯酸3,7-二（二甲基氨基）吩嗪鎗（"化合物1^"）； 氯化3, 7-二（二甲基氨基）吩噁嗪鎗（"化合物0"）； 氯化3, 6-二（二乙基氨基）咕噸鎗（"化合物Ε"）； 四氯鐵酸3, 6-二（二乙基氨基）咕噸鎗（"化合物G"）； 三氯鋅酸3, 6-二（二乙基氨基）咕噸鎗（"化合物Υ"）； 氯化9-(2-羧基乙基）-3, 6-二（二甲基氨基）咕噸鎗（"化合物AA"）； 氯化3, 6-二（二甲基氨基）咕噸鎗（DMXC);或 六氣憐酸2, 6, 10-二（二乙基氛基）-2H-4, 8, 12-二氧雜-二苯并[cd, mn]花鐵（"化 合物AL"）。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK104367571SQ201410524765
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2008年12月10日
【發(fā)明者】S.克魯納斯, J.M.D.斯特羅里, J.E.里卡德, D.霍斯利, C.R.哈林頓, C.M.維斯奇克 申請(qǐng)人:維斯塔實(shí)驗(yàn)室有限公司